Breve communication

Syndrome d’hypersensibilite aux antiepileptiques.Cas particulier de la lamotrigine

Anticonvulsant hypersensitivity syndrome and lamotrigine-associatedanticonvulsant hypersensitivity syndrome

H. Taillia a,*, P. Alla b, B. Fournier c, P. Bounolleau a, M. Ouologem a, D. Ricard a,M. Sallansonnet-Froment a, T. de Greslan a, J.-L. Renard a

a Service de neurologie, hopital d’instruction des armees du Val-de-Grace, 74, boulevard de Port-Royal, 75005 Paris, Franceb Service de neurologie, hopital d’instruction des armees Sainte-Anne, Toulon, FrancecService de dermatologie, hopital d’instruction des armees Sainte-Anne, Toulon, France

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i n f o a r t i c l e

Historique de l’article :

Recu le 27 mai 2008

Recu sous la forme revisee le

10 octobre 2008

Accepte le 18 fevrier 2009

Disponible sur Internet le

11 avril 2009

Mots cles :

Syndrome d’hypersensibilite aux

antiepileptiques

Lamotrigine

DRESS

Keywords:

Anticonvulsant hypersensitivity

syndrome

Lamotrigine

DRESS

r e s u m e

Le rare syndrome d’hypersensibilite aux antiepileptiques, defini par la triade fievre elevee,

rash cutane et defaillance multiviscerale, peut etre mortel dans 10 % des cas et se doit donc

d’etre connu. Il survient une a 12 semaines apres le debut de la prise de l’antiepileptique

responsable, le plus souvent un antiepileptique aromatique. Le syndrome d’hypersensibilite

aux antiepileptiques est de diagnostic parfois difficile, en particulier vis-a-vis du drug rashwith

eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) ou l’hypereosinophilie est par definition constante.

Les mecanismes physiopathologiques du syndrome d’hypersensibilite aux antiepileptiques

sont discutes. Il s’agirait vraisemblablement d’une accumulation de metabolites aromatiques

devenant toxiques, piste etiopathogenique prouvee in vitro par lymphocyte toxicity assay et in

vivo par biopsie cutanee (erytheme multiforme ou d’angeite leucocytoclastique typique).

D’autres hypotheses plus fragiles ont ete egalement emises (immunoallergique, infection

virale). Le syndrome d’hypersensibilite a la lamotrigine (SHAL), de mecanisme encore hypo-

thetique (antiepileptique non aromatique), a ete decrit pour la premiere fois en 1998. Nous en

decrivons deux nouveaux cas survenus en add-on therapie avec du phenobarbital et discutons

les limites entre SHAL et DRESS a propos d’un troisieme cas exemplaire. Apres revue de la

litterature, 14 cas exploitables de SHAL ont ete retrouves. Le SHAL ne surviendrait que dans

deux configurations : soit lamotrigine seule maisdans des circonstances atypiques (croissance

trop rapide, surdosage, terrain immunodeprime, ages limites), soit lamotrigine en association

systematique avec valproate de sodium ou plus rarement phenobarbital.

# 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

a b s t r a c t

Anticonvulsant hypersensitivity syndrome (AHS) is defined by the association of high fever,

cutaneous rash and multiorgan-system abnormalities (incidence, one in 1000 to one in

* Auteur correspondant.

Adresse e-mail : herve.taillia@santarm.fr (H. Taillia).

0035-3787/$ – see front matter # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.doi:10.1016/j.neurol.2009.02.009

10,000 exposures). Fatal complications are described in 10%. This reaction usually develops 1

to 12 weeks after initiation of an aromatic anticonvulsant. Drug rash with eosinophilia and

systemic symptoms (DRESS) can be discussed as differential diagnosis. Several hypotheses

have been put forward to explain the pathogenesis of AHS. These include accumulation of

toxic metabolites, antibody production and viral infection. The one based on toxic meta-

bolites has found the greatest acceptance due to the fact that it can be proven by an in vitro

test, the lymphocyte toxicity assay. In vivo, skin biopsies show characteristic findings of

erythema multiform or typical leucocytoclastic angitis. The patch-test is positive in 80% of

the cases. Lamotrigine-associated anticonvulsant hypersensitivity syndrome (LASH) is rare

and was described in 1998. We report two new cases demonstrating the two particular

configurations of apparition of LASH found in the 14 cases from the review of literature

(Pubmed: anticonvulsant hypersensitivity syndrome – lamotrigine): high doses of lamotri-

gine (or lamotrigine in very young or old patients), and lamotrigine associated with another

anti-epileptic (phenobarbital or sodium valproate). We discuss the links between DRESS after

lamotrigine and LASH as illustrated in a new case.

# 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

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1. Introduction

Le syndrome d’hypersensibilite aux antiepileptiques (SHA) se

definit par la triade symptomatique associant fievre elevee,

rash cutane et defaillance multiviscerale et survient chez 1/

1000 a 1/10 000 des patients traites par antiepileptiques (AE)

(Vittorio et Muglia, 1995 ; Knowles et al., 1999 ; Gogtay et al.,

2005). Il pourrait etre mortel jusque dans 10 % des cas et se doit

donc d’etre connu (Papp et Torok, 2004).

Classiquement, il survient une a 12 semaines apres le debut

de la prise d’AE aromatiques (diphenylhydantoıne, pheno-

barbital et carbamazepine). D’autres AE, non aromatiques,

peuvent plus rarement provoquer un SHA : felbamate,

valproate de sodium et lamotrigine (Galindo et al., 2002). Le

SHA a la lamotrigine (SHAL), de mecanisme encore hypo-

thetique, a ete decrit pour la premiere fois en 1998 (Schlienger

et al., 1998). Nous rapportons deux nouveaux cas survenus en

add-on therapie avec du phenobarbital et illustrons par la

description d’une troisieme observation l’un des principaux

diagnostics differentiels du SHAL, le drug rash with eosinophilia

and systemic symptoms ou drug reaction with eosinophilia and

systemic symptoms (DRESS) a la lamotrigine.

2. Observations

Ces trois cas ont ete declares au Centre de pharmacovigilance

regional de reference.

2.1. Cas no 1

Une femme, agee de 70 ans, atteinte depuis l’enfance

d’epilepsie generalisee idiopathique avec absence et crise

generalisee tonicoclonique (IRM cerebrale normale, EEG

normaux sous traitement et histoire clinique imprecise en

raison de l’anciennete du diagnostic etabli il y a plus de 50 ans)

et parfaitement equilibree depuis 20 ans par diphenylhydan-

toıne (300 mg/j), phenobarbital (200 mg/j) et ethosuximide

(75 mg/j), se presenta a la consultation pour recidive

d’absences en mai 2005, a l’occasion de la suspension

temporaire de la distribution en officine de Zarontin1

(ethosuximide) et donc de l’arret contraint de la prise de ce

dernier medicament. Un traitement par lamotrigine (LTG) lui

fut prescrit a doses progressives et prudentes (25 mg/j pendant

sept jours, puis 50 mg/j pendant sept jours. . .).

A j15 de l’introduction du nouveau traitement, alors

qu’elle etait toujours a la posologie de 50 mg/j, elle presenta

une hyperthermie a 40 8C, une desorientation temporospa-

tiale, avec syndrome biologique inflammatoire marque par

une augmentation de la proteine C reactive (CRP) a 100 mg/j,

motivant son hospitalisation. A j16, la fievre etait encore a

39 8C malgre la prescription de paracetamol (3 g/j) tandis que

la confusion persistait et que l’on notait l’apparition d’une

lymphopenie (700/ml) et d’une thrombopenie (123 000/ml). Le

liquide cerebrospinal etait normal, l’EEG ralenti (theta 4–5 c/

s), regulier sans signe de focalisation ni figure epileptique.

Devant ce tableau clinicobiologique, l’ensemble du traite-

ment AE fut suspendu et remplace par du levetiracetam

(1000 mg/j) et du clonazepam (4 mg/j) au pousse-seringue

electrique.

A j17, la fievre culminait a 41 8C, la desorientation se

confirmait tandis qu’apparaissaient un rash cutane et un

enantheme des piliers amygdaliens. Les examens biologiques

montraient une augmentation de la CRP a 180 mg/l, une

aggravation de la thrombopenie a 70 000/ml, une pancreatite

biologique (amylasemie a 10N) et une cytolyse hepatique

moderee (ALAT a 2N). Le transfert de la patiente pour

surveillance en reanimation fut decide dans ce contexte.

Aucune modification therapeutique ne fut apportee tandis que

la recherche de foyer infectieux (ECBU, radiographie pulmo-

naire, echographie abdominopelvienne, tomodensitometrie

cerebrale et des sinus) s’avera negative.

En deux jours (j19), la patiente devint apyretique et a

nouveau orientee dans le temps et l’espace ; en quatre jours

(j21), le syndrome biologique inflammatoire biologique

s’amenda ; en dix jours (j27), les perturbations biochimiques

et biologiques se normaliserent permettant la sortie sous

diphenylhydantoıne, phenobarbital (reintroduits a j21) et

levetiracetam.

Aucun fait clinique ne fut note dans les deux ans suivants.

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2.2. Cas no 2

Une femme, agee de 40 ans, aux antecedents de psychose

maniacodepressive et d’epilepsie tonicoclonique generalisee

diagnostiquee en 1996, etait traitee initialement par carbama-

zepine. A l’occasion d’un rash cutane isole, le relais fut pris par

phenobarbital (100 mg/j) parfaitement efficace durant dix ans.

En juin 2006, elle se plaignit d’une somnolence qu’elle

attribuait au phenobarbital ; dans un contexte de reactivation

de sa psychose maniacodepresive, un relais progressif entre

phenobarbital et lamotrigine fut prone sous couvert de

clonazepam. En fait, elle n’arreta pas le phenobarbital, qu’elle

maintint a 50 mg/j, et prit a doses progressives et rapides la

lamotrigine (50 mg/j pendant 15 jours, puis 100 mg/j).

A la dixieme semaine apres l’introduction de la lamo-

trigine, elle presenta un etat de mal epileptique tonicoclonique

generalise qui la conduisit en reanimation. Il fut alors constate

une hyperthermie a 42 8C, un rash cutane generalise, une

cytolyse hepatique (ALAT a 10N) tandis que le liquide

cerebrospinal et la CRP etaient normaux. Sous arret des AE

habituels et introduction de thiopental sodique, suxametho-

nium associes a levetiracetam (1000 mg/j) et clobazam (10 mg/

j), son etat clinique se normalisa en 24 heures (disparition de

l’hyperthermie et du rash cutane). La sedation put etre levee

au bout de 48 heures (etat de conscience et de vigilance

parfaits). La cytolyse s’amenda en dix jours. Elle sortit de

l’hopital sous levetiracetam (1000 mg/j).

Aucun evenement clinique ne fut note apres un suivi de 18

mois.

2.3. Cas no 3

Un homme, age de 67 ans, aux antecedents d’epilepsie

partielle motrice gauche suite a un accident vasculaire

cerebral diagnostiquee en 2001, etait traite par phenobarbital.

Le 14 avril 2004, un relais par lamotrigine fut mis en place, avec

accroissement rapide des posologies jusqu’a 200 mg/j en cinq

semaines.

Le 21 mai 2004, il presenta une eruption diffuse conduisant

a l’arret de la lamotrigine, son remplacement par phenobar-

bital et la prescription d’antihistaminiques et de corticoıdes a

faibles doses.

Le 29 mai, il fut hospitalise en urgence pour une

erythrodermie febrile associes a une baisse de l’etat general.

L’examen dermatologique notait alors un exantheme macu-

lopapuleux confluent sur le thorax, purpurique aux membres

inferieurs, un œdeme et un erytheme du visage. L’examen du

cuir chevelu etait normal. Sur le plan muqueux, etaient notes

une cheilite de la levre superieure et un enantheme du palais.

En revanche, il n’existait ni erosion genitale, ni bulle, ni signe

de Nikolsky. L’examen general permettait de retrouver par

ailleurs une polyadenopathie (axillaire, cervicale et inguinale),

une hepatomegalie indolore a trois travers de doigts sans

splenomegalie. Les examens biologiques mirent en evidence

une hyperleucocytose (31 860 leucocytes/mm3) avec hyper-

eosinophilie a 10 832/mm3 et une hyperlymphocytose a 7965/

mm3. Le reste de la formule sanguine etait normal. Par ailleurs,

une discrete insuffisance renale etait observee (clairance de la

creatinine a 30 ml/min) ainsi qu’une cytolyse hepatique

(transaminases a 3N, gammaGT a 12N). Les nombreuses

hemocultures et l’ECBU etaient negatifs, ainsi que la recherche

serologique (herpes virus simplex 1 et 2, MNI test, hepatites B

et C, VIH, TPHA–VDRL, parvovirus B 19, toxoplasmose,

cytomegalovirus, anguillulose, ascaridiose, distomatose).

L’echographie abdominale et le scanner X thoracoabdomino-

pelvien montraient une hepatomegalie homogene, une poly-

adenopathie mediastinale, axillaire et inguinale bilaterale, et

un syndrome interstitiel des deux bases pulmonaires. L’ECG et

l’echographie cardiaque etaient sans anomalie.

L’arret du phenobarbital n’ayant pas permis d’ameliorer le

tableau clinique, la fievre persistant a 40 8C, une cortico-

therapie fut prescrite le 31 mai, apres deparasitage (ivermec-

tine 12 mg en une prise).

L’evolution fut favorable, avec une amelioration lente des

signes clinicobiologiques en 15 jours permettant la sortie du

patient le 15 juin (apyrexie, amelioration de l’etat general,

persistance d’elements papuleux dorsaux, discrete ameliora-

tion de la cytolyse hepatique mais stabilite de l’hypereosino-

philie et de l’hyperlymphocytose). L’hypereosinophilie

regressa en un mois, la cytolyse hepatique en deux mois et

l’hyperlymphocytose en six mois. Le traitement corticoıde fut

lentement diminue sur trois mois, mais l’axe corticotrope

etant teste areactif a plusieurs reprises un relais par hydro-

cortisone 20 mg/j fut institue au long cours. Le seul traitement

AE instaure fut du clozapam (40 mg/j).

Aucun evenement clinique et/ou critique n’a ete note avec

un recul de 44 mois.

3. Discussion

Les deux premieres observations que nous presentons

evoquent un SHA, repondant a la definition de la triade

symptomatique : fievre elevee, rash cutane et defaillance

multiviscerale (Haruda, 1979) advenant de une a 12 semaines

apres le debut de la prise d’un AE. De nombreuses variantes

cliniques ont ete decrites : formes hyperthermiques isolees,

formes persistantes pendant pres d’un an (Harman et al.,

2003), manifestations cutanees inhabituelles (œdeme localise,

alopecie), hepatites, myosites, insuffisance renale, pneumo-

pathies interstitielles (Schlienger et al., 1998), nephrites

(Fervenza et al., 2000), colites (Eland et al., 1999 ; Fervenza

et al., 2000) ou hypothyroıdie retardee de deux mois apres les

premiers symptomes (Knowles et al., 1999). Les formes a

predominance hepatique sont les plus severes et peuvent etre

mortelles (Vittorio et Muglia, 1995). Les reactions hematolo-

giques sont nombreuses : pancytopenie, thrombopenie,

agranulocytose, lympocytose et parfois hypereosinophilie.

Les mecanismes physiopathologiques du SHA sont dis-

cutes. Ils ne sont bien decrits que pour la survenue d’un SHA

apres introduction d’AE aromatique. Plus qu’une simple

reaction immunoallergique, une maladie auto-immune (Gog-

tay et al., 2005) ou une reaction a la co-infection avec le virus

HHV6 (Veyrac et al., 2002), il s’agirait plus surement d’une

accumulation de metabolites aromatiques devenant toxique

(surcharge en metabolites aromatiques arene-oxydes due a un

deficit en detoxification epoxide hydroxylase-dependante) et

demontree par la titration de la toxicite lymphocytaire en

presence d’AE provoquant la mort cellulaire in vitro (Schaub et

Bircher, 2000 ; Gogtay et al., 2005).

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In vivo, la biopsie cutanee pratiquee au niveau de la

reaction erythemateuse montre des lesions soit d’erytheme

multiforme (exocytose lymphocytique, cellules dyskeratosi-

ques, vacuolisation des cellules basales), soit d’angeite

leucocytoclastique (Galindo et al., 2002). Le patch-test serait

positif dans 80 % des cas et permettrait d’identifier l’AE

responsable (Galindo et al., 2002).

Plus recemment, la piste d’un terrain genetique specifique

(systeme HLA-B*1502) a ete exploree a propos des reactions

d’epidermolyse ou de syndrome de Stevens-Johnson secon-

daires a la prise de carbamazepine (Chung et al., 2007).

Cependant cette hypothese n’est pas verifiee en cas de SHA

apres exposition a la carbamazepine dans la population

caucasienne (Alfirevic et al., 2006).

L’identification d’un SHA a deux consequences principales :

therapeutique et preventive.

Au niveau therapeutique d’abord, son identification sup-

pose la mise en place d’une strategie reposant sur l’eviction

immediate et definitive de l’AE en cause. L’utilisation de

benzodiazepines parenterales d’action rapide semble logique.

L’usage des nouveaux AE, apparemment moins pourvoyeurs

de SHA (par exemple, aucun cas decrit dans la litterature avec

le levetiracetam, d’action rapide et disponible sous forme

injectable), doit etre prone pour controler les crises (Knowles

et al., 1999). Meme si le valpraote de sodium n’est pas en soi un

pourvoyeur de SHA, son usage n’est pas recommande en cas

d’antecedents de SHA a la diphenylhydantoıne ou la carba-

mazepine (Galindo et al., 2002). Les antihistaminiques,

l’hydratation, les corticoıdes sont frequemment proposes en

traitement symptomatique et immunoallergique. Parfois les

immunoglobulines intraveineuses sont utilisees dans les cas

severes associes a une maladie de Kawasaki ou un purpura

thrombopenique idiopathique (Bessmertny et Pham, 2002).

Harman et al. (2003) ont ete amenes a introduire de la

ciclosporine dans un cas prolonge et resistant aux traitements

habituels.

A un niveau preventif, ensuite, la notion de risque de

reaction croisee avec d’autres AE aromatiques interdit l’usage

de ces AE en cas d’antecedents de SHA. La reexposition a

Tableau 1 – Revue de la litterature des cas exploitables de synLamotrigine-associated anticonvulsant hypersensitivity syndrome

Auteurs Nombre d

Schlienger et al. (1998) ; Schlienger et Shear (1998) 26 (9 pub

Lamotrigine seule, prescrite dans des conditions atypiques (7 cas)

Mylonakis et al. (1999) 1

Veyrac et al. (2002) 1

Jeandel et al. (2005) 2

Brown et al. (1999) 1

Karande et al. (2006) 1

Beller et Boyce (2002) 1

Lamotrigine prescrite en conditions classiques, mais associee a un(d’) autre(s) A

Schaub et Bircher (2000) 1

Bin-Nakhi et al. (2003) 2

Chang et al. (2006) 1

Fervenza et al. (2000) 1

Bavdekar et al. (2004) 1

Chapman et al. (1998) 1

LTG : lamotrigine ; VPA : valproate de sodium ; PB : phenobarbital ; CEC

l’agent causal, reputee grevee d’un important risque letal ne

doit en aucun cas s’envisager (Vittorio et Muglia, 1995).

D’autres molecules telles l’allopurinol, l’azathioprine, les

sulfamides, la minocycline, la dapsone ou la terbinafine

(Schlienger et al., 1998), egalement pourvoyeuses de syndrome

d’hypersensibilite medicamenteuse, doivent a priori etre

formellement rayees de la pharmacopee des patients ayant

presente un SHA. Enfin, une susceptibilite familiale au

syndrome d’hypersensibilite (hypothese sous-tendue par la

notion de groupes HLA a risque) est signalee par certains

auteurs, impliquant un conseil familial (Knowles et al., 1999).

Le SHAL, de mecanisme encore hypothetique (car la

lamotrigine etant un AE non aromatique, l’hypothese de

l’accumulation de metabolites aromatiques n’y est pas

applicable), a ete decrit pour la premiere fois en 1998

(Schlienger et al., 1998 ; Schlienger et Shear, 1998). La

lamotrigine est utilisee dans deux indications distinctes

principales, l’epilepsie et la psychose maniacodepressive.

Les deux nouveaux cas que nous decrivons ont la particularite

d’etre survenus en add-on therapie avec du phenobarbital. La

revue de la litterature (Pubmed) ne retrouve que 14 cas

exploitables et bien decrits de SHAL (Tableau 1) (Schlienger

et al., 1998 ; Schlienger et Shear, 1998 ; Brown et al., 1999 ;

Mylonakis et al., 1999 ; Fervenza et al., 2000 ; Schaub et Bircher,

2000 ; Beller et Boyce, 2002 ; Veyrac et al., 2002 ; Bin-Nakhi et al.,

2003 ; Bavdekar et al., 2004 ; Jeandel et al., 2005 ; Chang et al.,

2006 ; Karande et al., 2006).

Deux cas sont strictement comparables aux notres (Chap-

man et al., 1998 ; Bavdekar et al., 2004). Au terme de cette revue

de la litterature, le SHAL ne surviendrait essentiellement que

dans deux configurations bien particulieres : soit la lamo-

trigine est prescrite seule mais dans des circonstances

atypiques (croissance trop rapide des posologies, surdosage,

terrain immunodeprime, ages limites), soit elle est donnee en

association avec un autre AE, generalement le valproate de

sodium. Aucun facteur predictif d’autre nature n’est indivi-

dualisable, ce d’autant qu’aucune etude, jusqu’en 2004, n’a pu

mettre en evidence de reaction croisee entre hypersensibilite

a la lamotrigine et les anticonvulsivants aromatiques

drome d’hypersensibilite a la lamotrigine.: cases report including 14 patients from literature.

e cas Remarques

lies) Observations non detaillees

LTG seule (2700 mg/j)

LTG seule (73 ans – 50 mg/j par 2 S, puis 100 mg/j)

LTG seule (85 et 91 ans)

1er cas pediatrique : LTG + VP

2 ans : LGT + VPA

LTG seule chez VIH +

E (7 cas)

LTG + VPA

LTG + VPA + CEC

LTG + VPA + venlafaxine

LTG + autre AE ?

LTG + PB (11 ans)

LTG + PB

: circulation extracorporelle ; VIH + : seropositivite au VIH.

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(Knowles et al., 1999). En fait, ce « dogme » de non reactivite

croisee a ete recemment dementi par l’equipe du Medical

College et de l’hopital general de Mumbaı en Inde (Bavdekar

et al., 2004 ; Karande et al., 2006) : la toxicite lymphocytaire in

vitro a ete reproduite en presence de lamotrigine, cause du

SHAL, mais aussi des trois AE aromatiques classiques jamais

administres au prealable aux patients, un garcon de deux ans

et une fille de 11 ans. Ces deux cas doivent eveiller la prudence

et conduiraient a interdire l’usage des AE aromatiques en cas

d’antecedents de SHAL, ce que nous n’avons cependant pas

fait pour la patiente no 1, eu egard a l’equilibre et a la tolerance

de longue date du phenobarbital et de la diphenylhydantoıne

dont elle avait fait preuve avant l’introduction malencon-

treuse de la lamotrigine.

Les reactions cutanees sous lamotrigine (eruptions banales

ou maculopapuleuses, rash, erytheme multiforme, syndrome

de Stevens-Johnson ou de Lyell) figurent comme suffisamment

notables pour qu’elles soient l’objet de recommandations

specifiques de surveillance dans le Vidal.

Plusieurs larges etudes rendent compte de ces manifesta-

tions cutanees dont la plupart sont decrites sous le terme

generique et tres imprecis de rash. Nous rendrons compte de

deux d’entre elles. D’une part, Arzimanoglou et al. (2001),

etudiant 510 patients sous lamotrigine en association avec un

autre AE, rapportent 8 % (41/510) d’effets secondaires cutanes

(deux fois plus quand l’AE associe est la carbamazepine que le

valproate). Sur ces 41 patients, seuls trois ont du etre

hospitalises, tous traites par l’association lamotrigine–val-

proate occasionnant un rash reversible au simple arret du

traitement. L’augmentation trop rapide des doses de lamo-

trigine est frequemment la cause de ces complications

cutanees. D’autre part, Arif et al. (2007) ont rapporte 2,8 %

de rash dans une population de 1890 patients sous AE. Certains

AE sont plus particulierement pourvoyeurs de rash : la

diphenylhydantoıne en occasionne 5,9 % quand elle est

donnee seule et 25 % en association ; la lamotrigine, 4,8 %

et 14,4 % respectivement et la carbamazepine, 3,7 % et 16,5 %

respectivement. Les autres AE sont en revanche tres rarement

en cause. En moyenne, le taux de rash apres exposition aux AE

est de 8,8 % quand ils sont associes et 1,7 % quand ils sont

donnes isolement. Le taux de rash est cinq fois plus important

quand il y a deja eu un rash a un autre AE dans les antecedents

personnels du patient.

Les diagnostics differentiels du SHAL ne se discutent pas

devant un simple rash sans signes generaux ou biologiques. La

prudence est cependant de mise et n’empeche pas de

recommander l’arret de la lamotrigine en cas de rash isole.

Le risque d’epidermolyse secondaire a la lamotrigine est

rare, evalue a 1/10 000, mais constitue une urgence vitale. Il

doit etre systematiquement evoque devant une eruption

cutanee chez un patient recemment traite par lamotrigine,

ce d’autant qu’il existe des signes generaux, une atteinte des

muqueuses, un prurit et des lesions bulleuses.

L’erytheme polymorphe se caracterise par des lesions

cutanees (en general une dizaine) en cocarde d’un a plusieurs

centimetres centrees sur un disque necroticobulleux ou

simplement œdemateux evoluant en vagues successives sur

deux a quatre semaines. L’erytheme polymorphe, classique-

ment secondaire a une atteinte virale ou postvaccinale (HSV-1

ou -2 dans 50 % des cas), correspond a une reponse

immunitaire cellulaire marquee par un infiltrat lymphocytaire

dermique superficiel a la jonction dermoepidermique.

Le syndrome de Stevens-Johnson associe une fievre elevee,

des lesions maculaires foncees et purpuriques irregulieres

parfois confluant en nappe predominant sur la partie

superieure du corps. Si la surface cutanee totale atteinte est

de moins de 10 %, on parle de syndrome de Stevens-Johnson.

Si les lesions sont plus extensives, on evoque un syndrome de

Lyell. Une necrolyse de l’epiderme se traduit par l’apparition

de vesicules ou de detachement de lambeaux (signe de

Nikolsky) sur les lesions de grande taille. Des erosions

muqueuses pluri-orificielles sont de regle. L’histologie cuta-

nee, identique pour le syndrome de Stevens-Johnson et le

syndrome de Lyell, se rapproche de celle de l’erytheme

polymorphe : plus de necrose de l’epiderme et un moindre

infiltrat lymphocytaire a l’interface dermoepidermique. On

estime, sans absolue certitude, que le syndrome de Stevens-

Johnson et le syndrome de Lyell sont generalement secondai-

res a une cause medicamenteuse conduisant a la production

de metabolites reactifs en exces, puis d’une reaction immune

contre ces metabolites couples a des proteines de l’epiderme

(Roujeau, 1996).

Les caracteristiques cliniques et histologiques de ces trois

entites sont en fait tres differentes du SHAL.

Le DRESS est, en revanche, une entite clinique relativement

proche du syndrome d’hypersensibilite. Il a ete aussi bien

decrit apres exposition a des medicaments qu’a du materiel

biomedical, par exemple des bioprotheses comprenant du

titanium (Nawaz et Wall, 2007). Le DRESS ne survient pas

specifiquement apres introduction recente de medicaments et

les anticonvulsivants sont pas les seules molecules suscepti-

bles de le provoquer : ibuprofene, sulfasalazine (Descamps

et al., 2001) ou salazopirine (Maoz et Brenner, 2007). Des cas de

DRESS ont ete decrits pour la plupart des AE : carbamazepine

(Descamps et al., 2001 ; Maoz et Brenner, 2007 ; Allam et al.,

2004), oxcarbazepine (Bosdure et al., 2004), phenytoıne (Allam

et al., 2004), valproate de sodium (Yun et al., 2006), pheno-

barbital (Lachgar et Touil, 2001). Aucun article (recherche

Pubmed) ne fait reference specifiquement a un DRESS a la

lamotrigine. Si certains auteurs s’interrogent sur le bien-fonde

d’une difference reelle entre DRESS et SHA et entretiennent

parfois la confusion (Yun et al., 2006 ; Haruda, 1979), les points

de discordance entre ces deux entites sont cependant

relativement clairs : l’hypereosinophilie citee dans l’acronyme

du DRESS est systematiquement presente a un taux fixe, par

definition, comme superieur ou egal a 1500 polynucleaires

eosinophiles/ml (Maoz et Brenner, 2007), la lymphadenopathie

clinique y est constante, les reactions cutanees proteiformes

et profondes. Enfin, la primo-infection ou la reactivation du

virus HHV6 est particulierement frequente dans le DRESS

(Descamps et al., 2001), et anecdotique au cours d’un SHA. Le

simple arret du medicament en cause ameliore certes la

symptomatologie, mais de maniere beaucoup plus lente et

moins spectaculaire que dans le SHA. Tous ces points

cliniques, biologiques et evolutifs nous semblent particulie-

rement bien illustres dans le cas no 3 et le distinguent du SHA.

Les mecanismes du DRESS sont encore hypothetiques ;

toutefois, on retient de maniere plus prononcee la piste de

la co-infection souvent recente par le virus HHV6 (Descamps

et al., 2001). Tous les AE peuvent etre a l’origine d’un DRESS et

r e v u e n e u r o l o g i q u e 1 6 5 ( 2 0 0 9 ) 8 2 1 – 8 2 7826

non pas de maniere preponderante les AE aromatiques

comme dans le SHA. La recherche de reactions immunoal-

lergiques apres DRESS secondaires a la prise d’AE montre

parfois une hypersensibilite a des agents non soupconnes, tels

des antibiotiques, des antidepresseurs tricycliques ou du

paracetamol. La possibilite d’une « neo-sensibilisation » contre

l’AE par l’une de ces molecules est evoquee (Gaig et al., 2006),

ce qui eloigne a nouveau, et cette fois d’un point de vue

physiopathologique, le DRESS du SHA.

Pour clore cette discussion, il nous faut souligner que deux

des trois patients, malgre les recommandations d’usage, n’ont

pas respecte la prescription a des doses croissantes prudentes

de lamotrigine. Nous avons vu que la plupart des complications

cutanees graves surviennent cependant volontiers dans un tel

contexte. Il convient de rappeler que les regles de prescription

de la lamotrigine sont pourtant tres strictes quant a la

croissance des posologies. En monotherapie, la lamotrigine

doit etre prescrite a raison de 25 mg par jour pendant deux

semaines en une prise, puis 50 mg quotidiens en une prise

pendant les deux semaines suivantes, puis 100 mg en deux

prises sur le nycthemere. En association avec diphenylhydan-

toıne, carbamazepine, phenobarbital ou primidone, elle est

prescrite a raison de 50 mg par jour en une prise pendant deux

semaines, puis 100 mg quotidiens en deux prises pendant les

deux semaines suivantes, puis 200 mg en deux prises sur le

nycthemere. Enfin, la lamotrigine doit etre introduite tres

lentement en cas d’association avec un autre AE et, en

particulier le valproate de sodium, a raison de 25 mg un jour

sur deux pendant deux semaines en une prise, puis 25 mg

quotidiens en une prise pendant les deux semaines suivantes,

puis 50 mg en deux prises sur le nycthemere pendant encore

deux semaines pour arriver a la posologie de 100 mg par jour en

deux prises en dose d’entretien (Vidal, 2008).

4. Conclusion

Le SHA et le DRESS, entites mal connues des neurologues et

plus familieres des dermatologues et allergologues, sont de

survenue rare, mais representent un danger immediat et a

distance suffisant pour en justifier ici son rappel. La lamo-

trigine, reputee etre a l’origine de manifestations cutanees

gravissimes (syndrome de Lyell et de Stevens-Johnson),

veritable hantise du neurologue lors de l’introduction de ce

traitement, est egalement pourvoyeuse de ces reactions

multisystemiques et cutanees qui impliquent une conduite

a tenir rigoureuse et rapide, immediate (eviction, prise en

charge reanimatoire) et a long terme (preventive en privile-

giant l’introduction de nouveaux AE).

r e f e r e n c e s

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