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Syndromes de Cushing : physiopathologie, étiologie et principes thérapeutiques

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Page 1: Syndromes de Cushing : physiopathologie, étiologie et principes thérapeutiques

Pathologie des surrenales

en ligne sur / on line onwww.em-consulte.com/revue/lpmwww.sciencedirect.com

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Presse Med. 2014; 43: 376–392� 2014 Elsevier Masson SAS.

Tous droits réservés.

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ossier thématique

Key points

Cushing syndrome: Physiopathples of therapy

The most frequent cause of Cushas Cushing’s syndrome is the

long-term glucocorticoid treatmprednisone per day.The most frequent cause of endis Cushing’s disease (CD), whichcortisolism linked to a pituitaryadenoma is often very small, itteral inferior petrosal sinus samment of CD is transsphenoineurosurgeon. The second line tcan act either on the pituitary adogenesis, pituitary radiotherapEctopic ACTH dependent Cushinto poorly differentiated endocrprognosis, such as small cell luntiated endocrine tumors, such awhich have a good prognosis wmay be very difficult to localizeAdrenal Cushing’s syndromespituitary ACTH secretion, includ

Syndromes de Cushing : physiopathologie,étiologie et principes thérapeutiques

Olivier Chabre1,2

1. CHU de Grenoble, Hôpital Nord, Service d’Endocrinologie-Diabétologie-Nutrition,BP 217, 38043 Grenoble cedex 9, France

2. Faculté de Médecine, Université Joseph Fourier, Grenoble-1, 38042 Grenoble cedex9, France

Correspondance :Olivier Chabre, CHU de Grenoble, Hôpital Nord, Service d’Endocrinologie-Diabétologie-Nutrition, BP 217 38043 Grenoble cedex 9, [email protected]

Disponible sur internet le :20 mars 2014

ology, etiology and princi-

ing’s syndrome is iatrogenic,unavoidable consequence ofent using more than 7.5 mg

ogenous Cushing’s syndrome is an ACTH dependent hyper-

corticotroph adenoma. Thiss diagnosis may require bila-pling and the first line treat-dal surgery by an expertreatments include drugs thatdenoma or on adrenal steroi-y or bilateral adrenalectomy.g’s syndrome is linked eitherine tumors with a very poorg cancer, or to well differen-s bronchial carcinoid tumors,hen treated by surgery, but

., which are independent ofe adrenal cortex carcinoma,

Points essentiels

La cause la plus fréquente du syndrome de Cushingest iatrogène : complication inévitable des traitements corti-coïdes au long cours à une dose > 7,5 mg de prednisonepar jour.La cause la plus fréquente des syndromes de Cushing endo-gènes est la maladie de Cushing, hypercorticisme dépendantde l’ACTH lié à un adénome corticotrope souvent de petite taille.Son traitement en 1re intention est neurochirurgical : exérèsetranssphénoïdale par un neurochirurgien expert. En 2e inten-tion, il fait appel à des médicaments dont les cibles sonthypophysaire ou surrénalienne, ainsi qu’à la radiothérapiehypophysaire ou la surrénalectomie bilatérale.Les hypercorticismes dépendants de l’ACTH d’origine ecto-pique sont liés soit à un carcinome endocrine peu différencié demauvais pronostic (ex : cancer à petites cellules du poumon),soit à une tumeur endocrine bien différenciée (ex : tumeurscarcinoïdes bronchiques) dont le traitement est chirurgical et lepronostic très bon mais de localisation parfois difficile, voireimpossible.Les syndromes de Cushing surrénaliens, indépendantsd’une sécrétion hypophysaire ou tumorale d’ACTH, compren-nent le cancer corticosurrénalien dont le mauvais pronosticimpose une surrénalectomie élargie par un chirurgien expert,l’adénome cortisolique traité par surrénalectomie unilatérale

tome 43 > n84 > avril 2014http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.02.001

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which requires abdominal surgery with extended adrenalec-tomy by an expert surgeon, adrenal adenoma which is treatedby laparoscopic unilateral adrenalectomy and bilateral macro-nodular hyperplasia, whose surgical treatment may requireunilateral or bilateral adrenalectomy.Treatment of Cushing’s syndrome generally leads to specta-cular clinical results, which must not hide the fact that thereversibility of some signs is actually incomplete. This under-lines the need for a timely multidisciplinary management ofthe patients by an expert team.

laparoscopique, et les hyperplasies macro- et micronodulairebilatérales traitées par surrénalectomies uni- ou bilatérales.Le traitement des syndromes de Cushing donne des résultatscliniques souvent spectaculaires mais la réversibilité de certainssignes est incomplète, ce qui souligne l’urgence de leur prise encharge diagnostique et thérapeutique par une équipe multi-disciplinaire avertie.

Syndromes de Cushing : physiopathologie, étiologie et principes thérapeutiquesPathologie des surrenales

Le diagnostic positif du syndrome de Cushing doit le plussouvent être évoqué par un médecin qui n’est pas spécialiste decette pathologie. Par contre, la confirmation diagnostique,traitée dans un autre article de ce dossier, ainsi que le diag-nostic étiologique et la stratégie thérapeutique, présentés ici,vont nécessairement impliquer des spécialistes de l’hypo-physe, des glandes surrénales ou d’autres tumeurs endocrines,thoraciques ou abdominales. Les endocrinologues sont le plussouvent les coordinateurs de cette prise en charge et nous nousinspirerons ci-dessous largement d’un document de référence,le protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) [1],réalisé à la demande de la HAS, sous la direction du centre deréférence national des maladies rares de la surrénale del’hôpital Cochin, par une équipe multidisciplinaire où les endo-crinologues sont largement représentés.

Syndrome de Cushing iatrogèneLa cause de loin la plus fréquente des syndromes de Cushing estiatrogène : traitement corticoïde au long cours, où l’on utilisel’effet anti-inflammatoire puissant des glucocorticoïdes. Celui-cis’accompagne inévitablement d’un syndrome de Cushing plusou moins intense ; en effet, les corticoïdes ne sont que desagonistes du récepteur du cortisol (récepteur glucocorticoïde)et leur effet anti-inflammatoire, lié à l’activation des récepteursglucocorticoïdes des lymphocytes, nécessite des doses deglucocorticoïdes qui sont l’équivalent d’une très forte hyper-sécrétion de cortisol. À titre d’exemple, un traitement parprednisone à la posologie de 1 mg/kg/j chez un patient de80 kg équivaut à 80 � 4 = 320 mg d’hydrocortisone, soit16 fois la dose substitutive en hydrocortisone (on rappelleque « hydrocortisone » n’est qu’un autre nom du cortisol).Bien évidemment, ces glucocorticoïdes prescrits à titre anti-inflammatoire n’activent pas seulement les récepteurs gluco-corticoïdes des lymphocytes, mais aussi ceux des cellules de lapeau, des muscles, des os, du foie, pour constituer un syndromede Cushing iatrogène, que l’on appelle « effets indésirables desglucocorticoïdes ».Chez les femmes, la particularité clinique du syndromede Cushing iatrogène est de ne pas comprendre de signes

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d’hyperandrogénie, car les corticoïdes de synthèse n’ont pasd’activité androgénique et la sécrétion d’androgènes surréna-liens est freinée.Le syndrome de Cushing iatrogène ne pose pas de problèmediagnostique, à l’exception d’une de ses rares variantes, la priseinavouée de corticoïdes (syndrome de Münchausen) qui, elle,pose de réelles difficultés : si le patient prend des corticoïdes desynthèse au moment des explorations, le cortisol et l’ACTHseront bas ; s’il prend de l’hydrocortisone, le cortisol sera hautet l’ACTH bas, et s’il est exploré à distance de toute priseprolongée de glucocorticoïde l’ACTH et le cortisol seront bas.

Syndromes de Cushing endogènes :étiologieEn dehors d’un contexte néoplasique connu, la cause la plusfréquente des syndromes de Cushing endogènes esthypophysaire : maladie de Cushing (MC), qui représente envi-ron 75 % des diagnostics (figure 1). La MC est un hypercorti-cisme « dépendant de l’ACTH », où l’ACTH est sécrétée par unadénome hypophysaire corticotrope, le plus souvent de petitetaille (microadénome). Par opposition, la deuxième cause deshypercorticismes, par ordre de fréquence, est appelée « indé-pendante de l’ACTH », car elle est d’origine primitivementsurrénalienne (15 %) et la sécrétion d’ACTH hypophysaireest alors freinée par rétrocontrôle. On sait maintenant quecertaines causes d’hypercorticisme surrénalien ne sont pas réel-lement indépendantes de l’ACTH, puisqu’elles sont en fait sous ladépendance d’une sécrétion d’ACTH. . . d’origine surrénalienne[2] ! La troisième cause des syndromes de Cushing est la sécrétionectopique d’ACTH par une tumeur extra-hypophysaire, respon-sable d’un syndrome de Cushing dit paranéoplasique ou ecto-pique (CE), et pour être complet, il faut citer les exceptionnelshypercorticismes liés à une sécrétion tumorale de CRH(corticotropin releasing hormone), responsable d’une hyper-sécrétion d’ACTH par les cellules hypophysaires normales [3].Il faut cependant souligner que la fréquence des différentescauses dépend des modes de recrutement (figure 1). Par exem-ple, dans le CHU d’une ville moyenne comme Grenoble, 194 syn-dromes de Cushing ont été pris en charge entre 1990 et 2013 ([4]et données non publiées) dont 157 MC (81 %), 10 CE (5 %),27 Cushing surrénaliens (14 % incluant 13 corticosurrénalomes

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Figure 1

Étiologies des syndromes deCushing endogènesLes chiffres sont ceux cités dans le

PNDS [1], et correspondent à un

recrutement endocrinologique. Ils ne

tiennent pas compte des Cushing

ectopiques liés à des cancers peu

différenciés comme le cancer du

poumon à petites cellules, qui peut

représenter à lui seul plus de 10 %

des syndromes de Cushing [5].

*Certaines pathologies

surrénaliennes ne sont pas

réellement indépendantes de l’ACTH

car elles sont dépendantes d’une

sécrétion surrénalienne d’ACTH [2].

O Chabre

[7 %], 8 adénomes [4 %] et 6 hyperplasies surrénaliennesmacronodulaires bilatérales [3 %]) Cependant, ces chiffresne prennent pas en compte les CE liés à des cancers indifférenciéscomme le cancer à petites cellules du poumon (CPCP) : entre1998 et 2012, 23 cas de CPCP avec CE ont été pris en charge dansle même centre [5], représentant plus de 10 % du total dessyndromes de Cushing, ce qui en fait la deuxième cause, après laMC et avant le corticosurrénalome.

Syndromes de Cushing dépendants del’ACTH

Maladie de Cushing

Épidémiologie et présentation cliniqueLa cause la plus fréquente des syndromes de Cushing (si lerecrutement est endocrinologique) reste une maladie rare :l’incidence serait de l’ordre de 2,5/millions/an [6,7], et elletouche de façon prédominante les femmes (4 femmes pour unhomme).L’adénome hypophysaire corticotrope est le plus souvent depetite taille. Dans 90 % des cas, il s’agit d’un microadénome,qui peut ne pas dépasser 2 mm et échappe souvent aux IRM lesplus performantes : dans les séries récentes, une IRM normale

ou douteuse est observée chez 40 à 50 % des patients porteursd’un hypercorticisme dépendant de l’ACTH (figure 2) [8–11].L’origine hypophysaire de l’ACTH doit alors être démontrée parla réalisation d’un cathétérisme des sinus pétreux inférieurs[12]. Ce problème de sensibilité insuffisante de l’IRM n’est passeulement lié à la petite taille de l’adénome corticotrope, car laplupart des adénomes invisibles à l’IRM ont une taille suffisantepour être retrouvés et enlevés par un neurochirurgien expert.Les patients porteurs d’un microadénome corticotrope n’ontaucun retentissement tumoral de leur adénome hypophysairealors que les patients porteurs de macroadénomes corticotro-pes (10 % des adénomes corticotropes) peuvent avoir unsyndrome tumoral, le plus souvent chiasmatique. En plus dessignes liés à l’hypercortisolisme, les patientes souffrant d’uneMC peuvent présenter des signes liés à l’hypersécrétiond’androgènes surrénaliens (hirsutisme, acné) qui est égale-ment dépendante de l’ACTH. Contrairement à une idée reçue,les patients porteurs d’une maladie de Cushing n’ont pas demélanodermie car leurs taux d’ACTH ne sont que modérémentélevés.La MC est le plus souvent d’apparition progressive et insidieusesur quelques années, ce qui ajoute de la difficulté à un diag-nostic qui souffre déjà du manque de spécificité des signes

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Figure 2

Maladie de Cushing : adénome hypophysaire corticotropeACTH : adrenocorticotropic hormone ; CSPI : cathétérisme des sinus pétreux

inférieurs ; IRM : imagerie par résonnance magnétique.

Syndromes de Cushing : physiopathologie, étiologie et principes thérapeutiquesPathologie des surrenales

cliniques. L’intensité du syndrome de Cushing est générale-ment moindre que dans les syndromes paranéoplasiques, etl’hypokaliémie, liée à l’effet minéralocorticoïde d’une fortehypersécrétion de cortisol, est plus rare. Il existe cependantdes MC sévères d’apparition récente. Chez l’enfant, la MC a unretentissement particulier [13] (rencontré aussi dans les autrescauses de syndrome de Cushing de l’enfant [14]) : il s’agit d’unedes rares causes d’obésité associée à une diminution de lavitesse de croissance, ce qui fait que la comparaison de courbesde poids et de taille est très évocatrice.

Caractéristiques biologiques

Les cellules des adénomes hypophysaires corticotropes de laMC sont plus proches des cellules corticotropes normales queles cellules des tumeurs responsables de syndrome de Cushingparanéoplasique. Ainsi, elles gardent le plus souvent unecertaine sensibilité au freinage par les glucocorticoïdes (moin-dre que celle des cellules corticotropes normales, mais meil-leures que celles des cellules de tumeurs ectopiques sécrétantde l’ACTH) et une sensibilité à la stimulation par la CRH ou par ladesmopressine (ddAVP, agoniste du récepteur AVPR1B de lavasopressine). Ces réponses sont la base de tests diag-nostiques : freinage « fort » par la dexaméthasone, stimulationpar le CRH ou par le ddAVP, qui permettent une certainedistinction entre maladie de Cushing et syndrome de Cushing

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paranéoplasique [12]. Les MC vont montrer plus souvent queles CE ont un freinage de la sécrétion d’ACTH et de cortisol parde fortes doses de dexaméthasone, et une stimulation par leCRH ou par le ddAVP.

Prédisposition génétique

Elle est rare, seuls les patients porteurs d’une mutation du gèneMEN1 responsable de la néoplasie endocrinienne multiple detype 1 (NEM1) ont un risque de 20 % de révéler un adénomehypophysaire, qui est alors le plus souvent prolactinique, etbeaucoup plus rarement (2 %) corticotrope. À noter que contreun déterminisme génétique de la MC, il a été rapporté un cas deMC chez une patiente (non NEM1) qui avait une jumellehomozygote, qui elle n’a pas révélé la maladie [15].

Anomalies moléculaires rapportées dans les adénomescorticotropes

Les mécanismes moléculaires du développement d’un adé-nome corticotrope restent pour l’essentiel méconnus. Le défautde sensibilité aux glucocorticoïdes (par rapport à des cellulesnormales) des adénomes corticotropes a pu être rattaché auxanomalies suivantes : perte d’un allèle du gène du récepteurglucocorticoïde [16] ; élévation du taux de l’enzyme11bHSD2 qui inactive le cortisol [17] ; défaut d’expressionde deux protéines, BrG1 et HDAC2, impliquées dans la signa-lisation du récepteur glucocorticoïde [18].

Syndrome de Cushing par sécrétion ectopiqued’ACTH

Épidémiologie et présentation cliniqueLa liste des tumeurs non hypophysaires capables de secréter del’ACTH est longue mais comprend essentiellement deux gran-des catégories de tumeurs qui se développent à partir descellules endocrines présentes dans de nombreux tissus, notam-ment broncho-pulmonaires et digestifs (figure 3).Le premier groupe comprend des tumeurs endocrines malignespeu différenciées ou indifférenciées à taux de proliférationélevé, en premier lieu le cancer à petites cellules du poumon.Ces patients ne sont souvent pas comptabilisés dans les sériesde syndromes de Cushing « endocrinologiques » car ils sont prisen charge dans des services d’oncologie médicale ou depneumologie, où la priorité est de mettre rapidement enroute le traitement chimiothérapique de leur cancer de trèsmauvais pronostic. Cependant, leur fréquence est loin d’êtrenégligeable : dans une ville moyenne comme Grenoble, entre1990 et 2013, 200 cas de syndrome de Cushing endocrinolo-gique ont été enregistrés dans le registre national, alors quedans la même ville, entre 1998 et 2012, 25 cas de CPCPavec hypercorticisme ACTH dépendant sévère ont été pris encharge [5]. La sévérité et la rapidité du développement duCPCP fait que l’expression du syndrome de Cushing chez cespatients est particulière : pas d’obésité, mais au contraire unamaigrissement avec amyotrophie marquée, mélanodermie,

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Figure 3

Syndrome de CushingparanéoplasiqueSécrétion tumorale ectopique d’ACTH

par une tumeur endocrine

différenciée (A), peu différenciée (B)

ou occulte (C). ACTH :

adrenocorticotropic hormone ; CSPI :

cathétérisme des sinus pétreux

inférieurs.

O Chabre

hypokaliémie souvent sévère et qui fait évoquer le diagnostic.Les taux de cortisol plasmatique et urinaire sont très élevés, demême que les taux d’ACTH : dans ce contexte, aucune autreexploration n’est nécessaire pour affirmer le diagnostic. Il estadmis que la présence d’un syndrome de Cushing paranéo-plasique est un facteur de plus mauvais pronostic du CPCP,notamment en augmentant le risque d’infection opportuniste.En dehors du CPCP, de nombreux cancers agressifs peuvent êtreresponsables d’un syndrome de Cushing paranéoplasique, enparticulier, les carcinomes neuro-endocrines digestifs peu dif-férenciés, à petites ou grandes cellules (grade G3 de l’OMS).Le deuxième groupe de tumeurs responsables de syndrome deCushing ectopique comprend des tumeurs bien différenciées, àfaible taux de prolifération, et de malignité moins sévère, enpremier lieu les tumeurs neuro-endocrines issues de l’intestinantérieur : carcinoïdes bronchiques, tumeurs neuro-endocrinesdigestives de grade G1 (carcinoïde digestif) ou G2, carcinoïdesthymiques. Il faut mentionner également le cancer médullairede la thyroïde, et le phéochromocytome, qui lui peut être bénin.La présentation clinique du patient est un syndrome de Cushingsimilaire à celui d’une MC même s’il est en moyenne plussévère, avec hypokaliémie plus fréquente, d’évolution plusrapide et qu’il n’y a pas de prédominance féminine. La questiondiagnostique essentielle est de les différencier d’une MC, ce quipeut être difficile car les tumeurs peuvent être de très petite

taille, en particulier les carcinoïdes bronchiques. Cependant, lesprogrès de l’imagerie, en particulier de la tomodensitométrie(TDM), font que la plupart des tumeurs endocrines responsa-bles d’un Cushing ectopique montre maintenant une imagedétectable sur une TDM thoraco-abdomino-pelvienne (TAP)moderne. Celle-ci doit rechercher avec beaucoup d’attentionune tumeur carcinoïde bronchique, thymique, pancréatique,des métastases hépatiques (nécessité de clichés artériels àun temps précoce) ou une tumeur endocrine médullo-surrénalienne (phéochromocytome), qu’il faudra différencierdes discrètes hyperplasies corticosurrénaliennes, parfois nodu-laires, secondaires à l’hypersécrétion d’ACTH.

Caractéristiques biologiques

Par opposition aux adénomes corticotropes, les tumeurs endo-crines responsables d’une sécrétion d’ACTH montrent généra-lement une moindre sensibilité au freinage par la dexamé-thasone, à la stimulation par le CRH et le ddAVP. Cependant, cesdifférences, qui sont caricaturales pour les tumeurs endocrinespeu différenciées (pour lesquelles les tests sont cependantsuperflus), peuvent être très modérées ou inexistantes pourles tumeurs bien différenciées, en particulier, pour les tumeurscarcinoïdes bronchiques de très petite taille, qui peuvent alorségalement échapper à l’imagerie, posant un véritable défidiagnostique.

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Sur le plan sécrétoire, les tumeurs endocrines responsablesd’une sécrétion d’ACTH se distinguent également par une moinsbonne capacité à cliver l’ACTH de son précurseur, la propiomé-lanocortine ou POMC. De ce fait, ces tumeurs sécrètent nonseulement de l’ACTH mais également de la POMC, dont lamesure a un intérêt dans le diagnostic différentiel des hyper-cortisolismes dépendants de l’ACTH [19]. En pratique, cepen-dant, ce dosage est actuellement difficilement accessible, etpar ailleurs, il se heurte aux mêmes limites que les testsdynamiques : les tumeurs qui sécrètent le plus de POMC nonclivée sont aussi les moins différenciées et les plus accessibles àun diagnostic en imagerie, et les tumeurs de très petite tailleavec réponses équivoques aux tests dynamiques peuvent cliverla POMC aussi bien que les adénomes corticotropes.Enfin, certaines tumeurs responsables de CE sécrètent desmarqueurs spécifiques qu’il est intéressant de mesurer : calci-tonine (cancer médullaire de la thyroïde), dérivés methoxylés(phéochromocytome), gastrine (gastrinomes duodéno-pancréatiques), 5 HIAA urinaires (carcinoïdes digestifs).

Physiopathologie moléculaire

Les mécanismes moléculaires qui rendent compte de lasécrétion d’ACTH par un tissu tumoral non hypophysaire sontmal connus mais il a été établi que, dans ces tissus tumoraux, latranscription du gène de la POMC aboutit à un ARNm identiqueà celui exprimé dans les cellules corticotropes hypophysaires,suggérant l’utilisation d’un promoteur identique [20].Cependant, l’analyse des facteurs de transcription de tumeurs

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carcinoïdes responsables de CE, comparés à des tumeurs carci-noïdes non responsables de CE n’a pas permis de reconnaître unprofil spécifique de facteurs de transcription dans les premières[21].

Syndromes de Cushing « indépendants del’ACTH » ou surrénaliensLa distinction classique entre syndromes de Cushing dépen-dants de l’ACTH (MC et CE) et syndromes de Cushing « indé-pendants de l’ACTH » c’est-à-dire surrénaliens, vient de prendredu plomb dans l’aile avec la très belle démonstration, parl’équipe du Pr Hervé Lefebvre, que certaines causes de syn-drome de Cushing surrénalien (comme les hyperplasies sur-rénalienne macronodulaires bilatérales [HSMB]) sont en faitdépendantes d’une sécrétion locale d’ACTH, par des îlots decellules surrénaliennes au sein de l’hyperplasie macronodulaire[2]. Cette classification garde cependant un intérêt clinique,dans la mesure où l’ACTH circulante est essentiellement d’ori-gine hypophysaire : dans les HSMB, l’ACTH circulante restebasse, même si elle n’est pas toujours indétectable, car unepetite partie de l’ACTH surrénalienne peut se retrouver dans lacirculation.Les syndromes de Cushing surrénaliens regroupent plusieurspathologies : tumeur corticosurrénalienne unilatérale qui peutêtre bénigne (adénome), ou maligne (corticosurrénalome, quel’on appelle maintenant plutôt cancer corticosurrénalien) ;hyperplasie bilatérale qui est soit macro- soit micronodulaire

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Figure 4

Syndromes de Cushingsurrénaliens

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(figure 4). Nous présentons essentiellement ici les causesbénignes, qui partagent certains mécanismes moléculaires,et ne ferons qu’évoquer le cancer corticosurrénalien (traitédans un autre article de ce dossier).

Adénomes sécrétant du cortisol

Présentation cliniqueCes tumeurs corticosurrénaliennes bénignes cortisolo-secrétantes représentent un peu plus de 50 % des causes desyndromes de Cushing surrénalien, avec une prédominanceféminine. Le plus souvent, elles ne secrètent peu ou pas d’andro-gènes. La sécrétion hypophysaire d’ACTH est freinée par rétro-contrôle, ce qui induit un arrêt de la sécrétion de cortisol etd’androgènes de la partie non tumorale de la surrénale adjacenteà la tumeur, et de la surrénale controlatérale. Cliniquement, ils’agit d’un syndrome de Cushing classique, d’évolution assezlente mais qui peut conduire progressivement à des tableauxsévères s’il n’est pas diagnostiqué. Les patientes n’ont le plussouvent pas de signes d’hyperandrogénie.

Caractéristiques biologiques et radiologiques

Comme dans toutes les causes de syndromes de Cushingendogènes, le cortisol libre urinaire (CLU) est élevé, le cortisolplasmatique à 8 h est souvent dans les valeurs normales maispar contre, le cortisol plasmatique ou salivaire à minuit estélevé. L’ACTH est très basse ou indétectable à tout moment dela journée et il n’y a pas de freinage de la sécrétion de cortisolpar la dexaméthasone.Sur le plan radiologique, l’adénome corticosurrénalien est unetumeur unilatérale de plus de 1 cm qui a des caractéristiques detumeur corticosurrénalienne bénigne, avec deux critères radio-logiques : soit une densité radiologique basse (< 10 unitésHounsfeld avant injection), critère souvent pris en défautdans les adénomes sécrétants, soit un taux de lavage du produitde contraste > 50 % en taux relatif ou > 60 % en taux absolu.La surrénale controlatérale ne montre pas d’hyperplasie ni denodule, son atrophie fonctionnelle n’a par contre pas de reten-tissement radiologique évident.

Hyperplasie surrénalienne macronodulairebilatérale

Présentation clinique et radiologiqueLa pathologie surrénalienne est bilatérale, avec en TDM dessurrénales souvent de très grosse taille, un aspect macrono-dulaire et des caractéristiques radiologiques de tissu cortico-surrénalien bénin (voir ci-dessus). À niveau de sécrétionéquivalent, ces hyperplasies macronodulaires bilatérales« primitives » sont généralement de taille nettement plusgrande que les hyperplasies secondaires à une hypersécrétiond’ACTH, ce qui témoigne du taux de sécrétion faible du tissuHSMB [22], compensé par sa masse très élevée. Cliniquement,les patients développent un syndrome de Cushing classique quise révèle le plus souvent entre 40 et 60 ans. Après confirmation

de l’hypercortisolisme et mise en évidence d’une ACTH indé-tectable ou basse, le diagnostic est alors posé par la TDM.Cependant, il est souvent fait à l’occasion d’une TDM réaliséepour une autre raison, révélant des grosses surrénales bila-térales (incidentalome surrénalien bilatéral), chez un patientdont le syndrome de Cushing n’avait pas encore été reconnu ouqui n’est qu’au stade d’hypercortisolisme modéré, voire infra-clinique. L’HSMB se rencontre souvent de façon sporadiquemais il a été décrit des familles comprenant plusieurs membresaffectés, suggérant une cause génétique qui vient d’êtredémontrée [23] (voir ci-dessous).

Caractéristiques biologiques

Les hyperplasies macronodulaires bilatérales présentent plu-sieurs particularités sur le plan sécrétoire :� la sécrétion de cortisol n’est souvent pas constante au cours de

la journée, elle peut décrire des variations traduisant lastimulation de récepteurs hormonaux anormalement exprimés,comme celle du récepteur au GIP, responsable d’une hyper-sécrétion de cortisol stimulée par la prise alimentaire, durécepteur béta-adrénergique responsable d’une stimulationpar l’orthostatisme, du récepteur LH responsable d’unestimulation lors de l’ovulation, la grossesse ou la ménopause[24] ;

� le taux d’ACTH circulant est bas mais pas toujours indétec-table, un détail qui dans le passé a conduit à l’hypothèsed’une « transition » entre MC, dont l’hypersécrétion d’ACTHinduirait dans un premier temps une hyperplasie surréna-lienne, qui deviendrait ensuite autonome, hypothèsecomplexe maintenant abandonnée et remplacée par uneexplication bien plus élégante (voir ci-dessous) [2].

Hyperplasie micronodulaire bilatérale« pigmentée » (PPNAD)

Cette pathologie se rencontre également sous forme sporadiqueou familiale, où elle peut alors être associée à un syndrome deCarney, maladie autosomique dominante qui peut comprendredes signes cutanés : lentiginose et nævus bleus de la face ycompris lèvres, conjonctive et sclérotique et qui peut s’étendreaussi sur le cou et tronc ; des tumeurs ou hyperplasie endocrines(surrénalienne, testiculaire, hypophysaire, thyroïdienne) et enfindes tumeurs non endocrines (myxome de l’oreillette, tumeurscutanées, mammaires, schwannome) [25,26].Le syndrome de Cushing lié à cette hyperplasie micronodulairebilatérale peut se révéler dès l’enfance et il a souvent uncaractère intermittent. De façon remarquable, les PPNAD mon-trent une stimulation paradoxale de la sécrétion de cortisol parde fortes doses de dexaméthasone.

Physiopathologie moléculaire des adénomes ethyperplasies corticosurrénaliennes primitives

Plusieurs anomalies ont été décrites au niveau de la voie del’AMP cyclique, qui est la voie activée physiologiquement par

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Figure 5

Algorithme diagnostique des hypercorticismesPremière étape : détermination du caractère dépendant ou « indépendant » de

l’ACTH.

Syndromes de Cushing : physiopathologie, étiologie et principes thérapeutiquesPathologie des surrenales

l’ACTH, pour stimuler la prolifération et la sécrétion de la cellulecorticosurrénalienne. Des activations de cette voie ont étéretrouvées au niveau des récepteurs : mutation activatricedu récepteur de l’ACTH (exceptionnelle) ; surexpression ouexpression ectopique d’autres récepteurs couplés aux protéinesG, dans les HSMB ainsi que dans certains adénomes ; activationde la sous-unité a de Gs : mutation activatrice dans l’excep-tionnel syndrome de McCune–Albright ; activation de la pro-téine kinase A par mutation inactivatrice de sa sous-unitérégulatrice (PPNAD) et indirectement par mutation inactivatricedes phosphodiéstérase 11A et 8B (PPNAD, dans certaines HSMBet adénomes). Il faut saluer ici l’apport considérable de l’équipede l’hôpital Cochin à ces découvertes [27].Enfin, très récemment, deux découvertes majeures ont faitprogresser la compréhension des HSMB : tout d’abord, ladémonstration très élégante que la sécrétion de cortisol parles HSMB était liée à la sécrétion d’ACTH par des « clusters » decellules de ces hyperplasies, et que cette sécrétion d’ACTHstimulait ensuite l’expression d’autres récepteurs [2], etenfin, la mise en évidence de mutation inactivatrices germi-nales d’un gène ARMC5, et de perte d’hétérozygotie de ce gènedans les surrénales de patient opérés pour HSMB. La fonction deARMC5 n’est pas connue mais il se comporte comme un gènesuppresseur de tumeur dont les mutations offrent une basegénétique à l’HSMB [23].

Cancer corticosurrénalien ou corticosurrénalome

Ce sujet est traité dans un autre article de ce dossier (voir articlede Libé et al.). Nous rappellerons juste qu’il s’agit d’un cancerde très mauvais pronostic (survie < 40 % à 5 ans), qui doit êtrela hantise du diagnostic étiologique d’un syndrome de Cushing,car la seule chance de guérison est son traitement chirurgical àun stade précoce, par un chirurgien expert.

Diagnostic étiologique des syndromes deCushingÀ ce stade, le diagnostic positif du syndrome de Cushing a étéfait : il y a bien un hypercortisolisme organique et un « pseudo-syndrome de Cushing » a été éliminé.

Distinction entre hypercorticisme surrénalien ethypercorticisme dépendant de l’ACTH d’originehypophysaire ou tumorale

Malgré la découverte récente d’une sécrétion corticosurréna-lienne d’ACTH dans les hyperplasies surrénaliennes macrono-dulaires bilatérales, la distinction entre d’un côté leshypercorticismes dépendants de l’ACTH d’origine hypophysaireou ectopique, et de l’autre, les hypercorticismes « indépendants »

de l’ACTH, d’origine surrénalienne, reste cliniquement pertinente.En effet, la mesure du taux sérique d’ACTH permet le plus souventde distinguer sans difficulté le premier groupe, où l’ACTH estélevée ou « normale », du deuxième groupe, où l’ACTH est

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généralement indétectable ou très basse (figure 5). Il est vraique dans certains cas d’hypercorticismes liés à un HSMB, l’ACTHsecrétée au niveau de la surrénale peut être détectée dans lacirculation, mais les taux restent généralement très bas.Dans les rares cas où le taux d’ACTH est équivoque, c’est-à-direà la fois trop bas pour être certain d’une origine hypophysaireou tumorale, mais également trop haut pour être certain d’uneorigine surrénalienne, le test au CRH, qui n’est pas utilisé icidans son indication la plus commune a un intérêt. En effet, unhypercorticisme dépendant de l’ACTH avec un taux d’ACTHrelativement bas sera le plus souvent une maladie de Cushingavec une bonne réponse au CRH, en revanche, les rares Cushingsurrénaliens avec discrète sécrétion surrénalienne d’ACTH,comme certaines HSMB, ne sont pas sensibles au CRH [2]. LaTDM surrénalienne peut également avoir un intérêt pour résou-dre ce problème (rare), si elle est analysée avec un oeil critique :les HSMB ont une taille généralement bien plus importante queles discrètes hyperplasies surrénaliennes secondaires à unesécrétion hypophysaire ou tumorale d’ACTH.

Hypercorticismes ACTH dépendant : distinction entreorigine hypophysaire ou ectopique

Une fois la première étape passée, la question est de distinguerune MC et un CE. Trois types d’exploration sont envisageables :les tests dynamiques, les imageries et enfin la recherche d’ungradient hypophysaire de sécrétion d’ACTH, réservée aux casdifficiles (figure 6).

Tests dynamiques

Classiquement, les adénomes corticotropes ont une sécrétiond’ACTH stimulable par le CRH et le ddAVP et gardent une certainesensibilité à la dexaméthasone, ce qui n’est pas le cas destumeurs extra-hypophysaires. La sensibilité à la dexaméthasoneétait classiquement explorée par le test « fort » à 8 mg sur deuxjours, ce qui est long, elle est maintenant plus facilement

383

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Figure 6

Algorithme diagnostique des hypercorticismes dépendants del’ACTHDétermination du caractère hypophysaire ou ectopique. CBSPI : cathétérisme

bilatéral des sinus pétreux inférieurs ; IRM : imagerie par résonnance magnétique ;

TDM TAP : tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne.

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explorée soit par le pourcentage de freination sous 2 mg, soit parle test à 4 mg en intraveineux [12]. Ces tests ont des bonnesvaleurs discriminantes, mais ils peuvent être mis en défaut parles petites tumeurs carcinoïdes, qui posent également desdifficultés à l’imagerie. Le test au CRH est sans doute le plusdiscriminant : une stimulation de la sécrétion de cortisol de plusde 14 % a une sensibilité de 85 % et une spécificité de 100 % pourdifférencier une MC d’un CE, pour une stimulation de l’ACTH deplus de 105 % les sensibilité et spécificité sont de 70 % et 100 %[28].

Imagerie hypophysaire

L’IRM hypophysaire doit être réalisée en coupes coronales,sagittales et éventuellement axiales, en séquence T1, T2,sans injection puis clichés dynamiques après injection avecacquisitions à un temps précoce pour mettre en évidence undéfaut de prise de contraste de l’adénome et à un temps tardifpour révéler une prise de contraste retardée. La mise enévidence d’une image typique d’adénome a alors de trèsbonnes chances d’être un adénome corticotrope. Cependant,même avec les IRM les plus modernes, la sensibilité n’atteintque 60 à 70 % : la très petite taille de certains microadénomesn’est pas la seule explication de ce défaut de sensibilité carcertains microadénomes indétectables à l’IRM sont découvertssans trop de difficultés par un neurochirurgien expert(ceci explique d’ailleurs que les résultats de l’IRM n’influentquasiment pas sur les performances de la chirurgie hypophy-saire de chirurgiens experts). Il existe aussi un défaut de

spécificité de l’IRM : il n’est pas toujours possible d’affirmerqu’une image de très petite taille est un microadénome, plutôtqu’un microkyste de la poche de Rathke ou un artéfact.

Imagerie des tumeurs extra-hypophysaires

La TDM TAP (thoraco-abdomino-pelvienne) reste l’examen deréférence. La TDM thoracique sera toujours pathologique dansles CPCP et reste l’examen le plus performant pour détecter lestumeurs carcinoïdes bronchiques et thymiques. La TDM abdo-minale est également performante pour le diagnostic desphéochromocytomes, et des métastases hépatiques detumeurs endocrines digestives ou bronchiques. Dans uneétude, la TDM était globalement nettement plus performanteque tous les autres types d’imagerie (IRM, PET scan FDG,Octréoscan, PET scan F Dopa) pour le diagnostic étiologiquedes CE, même si quelques rares tumeurs échappaient à cetexamen en restant détectable par les autres techniques d’ima-gerie [29]. Malgré tout, la TDM et toutes les imageries actuel-lement disponibles gardent une sensibilité insuffisante :certains hypercorticismes dépendants de l’ACTH ne montrentaucune image pathologique malgré une origine extra-hypo-physaire démontrée par l’absence de gradient hypophysaired’ACTH au cathétérisme des sinus pétreux inférieurs. Ces hyper-corticismes ectopiques sont alors appelés « occultes ». Dans uneétude récente, la moitié de ces tumeurs occultes se révélaient,au cours du suivi, être des petites tumeurs carcinoïdes bron-chiques [30].

Cathétérisme bilatéral des sinus pétreux inférieurs(CBSPI)

Cette exploration repose sur le principe que, si la sécrétion d’ACTHest d’origine hypophysaire, alors on doit observer une concen-tration d’ACTH plus élevée dans du sang veineux proche del’hypophyse que dans une veine périphérique éloignée del’hypophyse. Le sang veineux hypophysaire circule d’aborddans les sinus caverneux, puis les sinus pétreux qui se jettentdans les veines jugulaires internes. Au cours du cathétérisme dessinus pétreux inférieurs, on introduit successivement deux cathé-ters en abordant la veine fémorale dans le creux inguinal pour lesremonter dans la veine cave inférieure, sinus auriculaire, veinecave supérieure, puis dans chacune de veines jugulaires internes,pour qu’ils soient positionnés de façon symétrique dans les sinuspétreux. Des prélèvements sont ensuite réalisés de façon simul-tanée dans chacun des deux cathéters et dans une veine péri-phérique, ceci avant, puis au cours d’une stimulation par le CRH.Le gradient d’ACTH est dit significatif d’une origine hypophysairesi le rapport des concentrations ACTH sinus pétreux/ACTH péri-phérique est > 2 à l’état basal et/ou > 3 sous CRH. Il s’agit d’uneexploration techniquement difficile, coûteuse en matériel et enpersonnel médical (neuroradiologue expert) et paramédical,relativement longue (de 1 à 3 h) et qui reste invasive. Le risquede complications est très faible et peu sévère dans les sériesrécentes [31], même si des complications dramatiques ont été

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rapportées antérieurement (référencé dans [31]). Le taux desuccès de cette technique est très opérateur dépendant :clairement, elle est à réserver à des équipes neuroradiologiquesexpertes. Le CBSPI a une sensibilité et spécificité supérieures à95 % pour le diagnostic de l’origine hypophysaire de la sécrétiond’ACTH. Ses performances sont moindres pour prédire la latéra-lisation (86 % lorsque la vascularisation est symétrique et lescathéters en position identique [4]), qui reste une donnée utileau neurochirurgien.

Stratégie diagnostique

Il faut se rappeler que hors contexte néoplasique évident, 90 %des patients porteurs d’un hypercorticisme dépendant del’ACTH ont une maladie de Cushing. Dans un premier temps,on réalisera donc des tests dynamiques, par exemple, le test auCRH et un test de freinage dexaméthasone et une IRM hypo-physaire (figure 6). S’il existe des réponses aux tests dynami-ques typiques de maladie de Cushing et une image typiqued’adénome à l’IRM hypophysaire, le diagnostic d’adénomecorticotrope est considéré comme démontré et le patientpeut être confié au neurochirurgien.Si, par contre, la réponse aux tests n’est pas en faveur d’unemaladie de Cushing et surtout si l’IRM hypophysaire ne montrepas d’image typique d’adénome (certains placent la barre à6 mm pour la taille minimale de la lésion, ce qui est trèsspécifique mais peu sensible), on réalisera une TDM TAP : sicelle-ci met en évidence une image indiscutable de tumeurendocrine thoracique ou abdominale, qui à elle seule justifiel’intervention, on confiera le patient à un chirurgien thoraciqueou abdominal. Dans le cas contraire, on considère qu’il estprobable que le patient a « une maladie de Cushing à IRMnormale ou douteuse » et on doit confier le patient à uneéquipe neuroradiologique experte pour la réalisation d’uncathétérisme des sinus pétreux.Si le CBSPI montre un gradient centre/périphérie d’ACTH > 2 auxmesures basales et/ou > 3 sous stimulation par CRH, on consi-dère l’origine hypophysaire démontrée et on confiera le patient àune équipe neurochirurgicale experte, pour laquelle la valeur dugradient latéral peut être une aide à la localisation de l’adénomecorticotrope.Si, par contre, il n’y a pas de gradient d’ACTH mis en évidence auCBSPI, on se trouve face à un CE occulte, qui amène à tenterd’autres types d’imagerie que la TDM TAP (en particulieroctréoscan), généralement sans succès, nécessitant alors d’uti-liser un traitement de type « deuxième intention », pharma-cologique (voir ci-dessous), et de répéter régulièrement la TDM,en espérant voir apparaître une tumeur endocrine qui pourraêtre traitée chirurgicalement.

Hypercorticisme « indépendant de l’ACTH » ousurrénalien : diagnostic étiologique

La TDM surrénalienne est l’outil essentiel du diagnostic étiolo-gique des différentes pathologies surrénaliennes responsables

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d’hypercorticisme « indépendant de l’ACTH ». Le plus souvent,elle montre une tumeur unilatérale et les caractéristiquesradiologiques, notamment, la densité avant injection et letaux de lavage du produit de contraste sont des élémentsessentiels à la distinction entre adénome et corticosurréna-lome. S’il existe des anomalies bilatérales, l’aspect des HSMBest le plus souvent typique avec une volumineuse hyperplasiemacronodulaire, alors que dans le PPNAD, les surrénales ont unaspect micronodulaire. Sur le plan sécrétoire, les HSMB et lePPNAD ont des particularités qui peuvent aussi aider au diag-nostic (cf. ci-dessus). Dans de rares cas, il peut être difficile defaire la part entre HSMB et adénomes bilatéraux dont un seulpeut être responsable de l’hypercorticisme, une scintigraphieau noriodocholestérol sans freinage est alors utile pour orienterla surrénalectomie unilatérale.

Traitements de première intention

Maladie de Cushing : chirurgie hypophysairetranssphénoïdaleL’exérèse chirurgicale par voie transsphénoïdale est le traite-ment de choix de l’adénome hypophysaire corticotrope et ildoit être envisagé chez virtuellement tous les patients porteursd’une maladie de Cushing démontrée (figure 7). Réalisée parun neurochirurgien expert, ce qui doit être la règle, cettechirurgie permet un taux de rémission de 75 % [11]. Il estimportant de comprendre que ce traitement doit être proposénon seulement aux patients porteurs d’un microadénome bienvisible à l’IRM, mais également à ceux qui ont une IRM hypo-physaire normale ou douteuse, avec un CBSPI démontrantl’origine hypophysaire de la sécrétion d’ACTH. En effet, lorsquele patient est opéré par un neurochirurgien expert, les taux derémission post-chirurgicale sont très voisins dans les deuxsituations (tableau I) [8–10,32].La chirurgie transsphénoïdale, qui est maintenant réalisée sousendoscopie, garde cependant ses limites : il n’est pas possiblede réaliser l’exérèse complète d’un adénome envahissantlargement le sinus caverneux, en particulier, s’il entoure lacarotide. Ce problème est plus fréquent dans les macroadéno-mes corticotropes, dont le taux de rémission est plus faible(50 %), mais qui restent minoritaires.Les patients porteurs d’un hypercorticisme très sévère ontvraisemblablement un risque de complications chirurgicalesplus élevé, notamment infectieux et thromboembolique.Dans ces situations graves, un traitement médical préopéra-toire est justifié, en sachant que pour les cas les plus sévèresune trithérapie par kétoconazole, métopirone et mitotane(op’ddd) peut normaliser le taux de cortisol en moins de48 h chez virtuellement tous les patients [33].

Complications

Elles sont essentiellement celles de la chirurgie hypophysairetranssphénoïdale. Les complications graves restent très rares :

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Figure 7

Traitement en premièreintention des adénomeshypophysaires corticotropes(maladie de Cushing)CBSPI : cathétérisme bilatéral des

sinus pétreux inférieurs.

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hémorragie carotidienne, fuite de LCR, méningite [11]. Lescomplications moins sévères sont plus fréquentes, essentiel-lement des sinusites. En postopératoire immédiat, l’exérèsecomplète d’un adénome corticotrope s’accompagne générale-ment d’une insuffisance corticotrope profonde, liée au fait queles cellules hypophysaires corticotropes normales, freinées parl’hypercortisolisme, sont en inertie et incapables de reprendreleur sécrétion d’ACTH avant plusieurs mois. Ceci n’est pas unecomplication mais plutôt la conséquence attendue du traite-ment chirurgical, témoin d’une bonne exérèse et qui estassociée à un risque moindre de récidive. Si la chirurgie réaliseune lésion de la post-hypophyse, il existe un risque de diabète

Tableau I

Comparaison du taux de rémission de la maladie de Cushing en fo

Shimon et al.,2002 [9]

Salenave et al., 2004[8]

IRM normale ou douteuse 8/10 (80 %) 22/28 (78 %)

Image d’adénome 56/72 (78 %) 23/26 (88 %)

IRM : imagerie par résonnance magnétique.

insipide puis, dans les 5 à 8 jours qui suivent la chirurgie, desyndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique(SIADH) transitoire avec risque d’hyponatrémie symptoma-tique. Ces complications hormonales nécessitent que le suivipost-opératoire immédiat se fasse en coordination étroite avecune équipe endocrinologique. Enfin, il existe un risque decomplications thromboemboliques postopératoires.

Récidive

Le taux élevé de rémission post-chirurgicale ne doit pas faireoublier qu’il existe un risque significatif de récidive, d’environ20 % à 5 ans [34]. Ceci est sans doute lié au fait que les

nction des résultats de l’IRM préopératoire

mission postopératoire n = (%)

Jehle et al., 2008[32]

Hofmann et al., 2008[10]

Total

77/98 (79 %) 86/133 (65 %) 194/269 (72 %)

78/95 (82 %) 99/137 (72 %) 257/330 (78 %)

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Figure 8

Traitement des syndromes de Cushing paranéoplasiques

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adénomes hypophysaires sont des tumeurs bénignes mais nonencapsulées, dont les limites avec le tissu normal sont difficilesà apprécier macroscopiquement. Les récidives sont probable-ment liées à des prolongements de l’adénome ayant échappé àl’exérèse, même si celle-ci est large.

Cushing ectopique avec tumeur identifiée

Tumeurs endocrines bien différenciées à faible taux deproliférationLe traitement du syndrome de Cushing ectopique reposed’abord sur celui de la tumeur responsable (figure 8). Pourles tumeurs endocrines différenciées et de bas grade, il s’agitde la chirurgie d’exérèse de la tumeur. Les tumeurs carcinoïdesbronchiques peuvent nécessiter des lobectomies pulmonairesou des gestes de résection plus limités. Un curage ganglionnaireest souvent nécessaire [35]. Les tumeurs endocrines pancréa-tiques nécessitent une pancréatectomie partielle adaptée à lalocalisation de la tumeur. Les éventuelles métastases hépati-ques peuvent bénéficier d’un traitement locorégional : radio-fréquence, cryothérapie, chimio-embolisation. Le traitementchirurgical par surrénalectomie des phéochromocytomes secré-tant de l’ACTH peut nécessiter de contrôler au préalable l’HTA etl’hypokaliémie en combinant à la fois des alpha-bloquants,

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associés secondairement à des bêta-bloquants, ainsi que desanticortisoliques et de la spironolactone.

Carcinomes endocrines indifférenciés à haut taux deprolifération

Pour les tumeurs endocrines peu différenciées et de haut gradecomme le cancer à petites cellules du poumon, le traitementrepose sur la chimiothérapie [5]. Pendant la phase initiale derémission, l’hypercorticisme peut disparaître, pour réapparaîtrelors de la récidive, qui est inéluctable. Le traitement pharma-cologique de ces hypercorticismes est difficile, il peut faireappel à la métopirone, kétoconazole et spironolactone pourcontrôler l’hypokaliémie sévère, voire au mitotane (op’ddd) sil’espérance de vie semble supérieure à 3 mois. Il est possible,mais non démontré, qu’un traitement efficace de l’hypercorti-solisme puisse réduire la surmortalité de ces patients, qui estliée en partie à un sur-risque d’infections opportunistes pro-bablement favorisé par l’hypercortisolisme massif.

Cushing ectopique occulte

La stratégie thérapeutique repose sur le contrôle de la produc-tion surrénalienne de cortisol. L’approche pharmacologiqueutilise des inhibiteurs de la stéroïdogénèse, ou op’ddd possé-dant à la fois des effets inhibiteurs et cytotoxiques. L’approchechirurgicale utilise la surrénalectomie bilatérale, qui a l’avan-tage de son efficacité et l’inconvénient d’imposer une insuffi-sance surrénale totale et définitive. Ces traitements surréna-liens doivent être couplés à un suivi de l’imagerie, pour sur-veiller l’apparition éventuelle de la tumeur responsable de lasécrétion ectopique d’ACTH, qui est le plus souvent bronchique.

Cushing surrénaliensAdénome cortisoliqueLe traitement est la surrénalectomie unilatérale, sous coelios-copie (figure 9). Du fait de l’hypercortisolisme et du freinage del’ACTH, la surrénale controlatérale est atrophique et il fautprévoir dès l’exérèse un traitement substitutif par hydrocorti-sone de cette insuffisance corticotrope (avec déficit en cortisolmais pas en aldostérone) qui peut perdurer pendant des mois,voire plus d’un an. Le patient doit recevoir une éducation àl’insuffisance surrénalienne.

Cancer corticosurrénalien

Il est essentiel que le traitement chirurgical, qui est le seultraitement curatif de ce cancer de très mauvais pronostic (voirarticle de R. Libé dans ce dossier), soit réalisé par un chirurgienexpert. L’exérèse chirurgicale, effectuée par laparotomie, doitpermettre une exérèse « en monobloc » de la lésion, sansaucune rupture capsulaire de celle-ci, ce qui impose souventune néphrectomie homolatérale et des résections partielles desautres organes de voisinage (figure 9). L’exérèse totales’accompagne également d’une insuffisance corticotropenécessitant un traitement substitutif par hydrocortisone. Untraitement postopératoire adjuvant par mitotane doit être est

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Figure 9

Traitement des syndromes de Cushing surrénaliens

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proposé à la majorité des patients, qui resteront donc insuffi-sants surrénaliens.

Hyperplasie surrénalienne macronodulairebilatérale

Traitement pharmacologiqueLa découverte de l’expression anormale et fréquente de récep-teurs, dont les récepteurs béta-adrénergiques ou à la LH, apermis de développer des traitements pharmacologiquesde l’hypercortisolisme en bloquant ces récepteurs (bêta-bloquants) [36] ou en inhibant la sécrétion de leur ligand(agonistes LH–RH) [24]. Cette approche très séduisante n’acependant été rapportée que dans un très petit nombre de cas,et avec parfois des efficacités ou tolérance imparfaite qui ontnécessité par la suite une surrénalectomie unilatérale.

Surrénalectomie unilatérale

Ce traitement est attractif dans la mesure où plusieurs étudesde petite taille ont documenté son efficacité y compris dans leshypercortisolismes francs, avec même insuffisance surrénalecorticotrope, uniquement glucocorticoïde, malgré la surrénalehyperplasique controlatérale toujours en place [37,38]. Il peutsembler étonnant que l’on arrive à contrôler un hypercortiso-lisme parfois franc en laissant en place une surrénale hyper-plasique, mais il faut se rappeler que le taux de sécrétion dutissu HSMB est faible [22] et réaliser que cette surrénalectomieunilatérale équivaut à faire remonter le temps au patient, pourune durée équivalente à un doublement tumoral. Du fait del’évolutivité faible des HSMB, cette durée est sans doute longue

et ramène le patient à un temps où malgré des surrénaleshyperplasiques il n’était pas encore en hypercorticisme.

Surrénalectomie bilatérale

Elle est bien sûr toujours efficace mais condamne le patient àune insuffisance surrénale glucocorticoïde et minéralocorti-coïde totale et définitive. L’avis personnel de l’auteur estque ce traitement devrait être réservé aux éventuels échecsde la surrénalectomie unilatérale (jusqu’ici non rapportés dansla littérature), ou aux éventuelles récidives d’hypercortisolismeà distance d’une surrénalectomie unilatérale.

Traitements en deuxième intentionNous abordons ici les traitements proposés lorsque le traite-ment en première intention n’est pas possible, ou qu’il n’estpas suffisamment efficace, ou encore en cas de récidive aprèsrémission initiale.

Maladie de Cushing

Les situations où le traitement chirurgical par voie transsphé-noïdale n’est pas possible ou insuffisant ont déjà été exposéesci-dessus : patient inopérable ; adénome corticotrope dontl’exérèse complète n’est pas ou n’a pas été possible(il s’agit le plus souvent de macroadénome envahissant lesinus caverneux) ; microadénome non retrouvé lors du gesteopératoire et patient non guéri ; récidive de l’hypercorticismeaprès une période de rémission post-chirurgicale (taux derécidive d’environ 20 % à 5 ans, [34]).Les moyens thérapeutiques sont alors les suivants (figure 10) :� ré-intervention chirurgicale transsphénoïdale : en cas d’échec

primaire, une deuxième chirurgie n’a d’intérêt que si la causede l’échec est identifiée. En cas de récidive à distance d’unerémission initiale, le taux de rémission apporté par une ré-intervention chirurgicale peut atteindre 60 % [39] ;

� traitement pharmacologique : les médicaments utilisablespeuvent être classés selon leur cible. Les seuls bénéficiantd’une AMM pour le traitement des syndromes de Cushing sontle mitotane, la métopirone et le pasiréotide et ce dernier estle seul à avoir l’AMM pour la maladie de Cushing. L’utilisationdes autres médicaments s’appuie sur le PNDS Cushing [1].

Traitement pharmacologiqueCible hypophysaireLe pasiréotide est un nouvel agoniste de plusieurs sous-type derécepteurs de la somatostatine, en particulier du sous-type 5,présents sur une partie des adénomes corticotropes. L’activa-tion de ces récepteurs inhibe la sécrétion d’ACTH parl’adénome, malheureusement les récepteurs à la somatosta-tine sont également présents sur les cellules endocrines diges-tives et les cellules béta des ilots de Langerhans, où leuractivation inhibe la sécrétion des incrétines et de l’insuline.Dans une vaste étude multicentrique qui a permis l’obtentionde l’AMM, le pasiréotide, en deux injections sous cutanées par

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Traitements en deuxième intention de la maladie de Cushing

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jour, a permis la normalisation du cortisol libre urinaire chez26 % des patients traité par 900 mg 2 � par jour, avec des effetsindésirables digestifs mais également hyperglycémiques : untraitement antidiabétique a dû être introduit chez 41 % despatients initialement non diabétiques et renforcé chez 64 % despatients diabétiques [40]. Une forme à libération prolongée,mensuelle, est en cours d’essai clinique.La cabergoline est un agoniste dopaminergique très efficacedans traitement des hyperprolactinémies. Dans la maladie deCushing, il a permis la normalisation du CLU chez 40 % despatients d’une petite série, avec des doses souvent élevées, de1 à 7 mg/semaine [41].

Cible surrénalienneTrois inhibiteurs de la stéroïdogénèse sont utilisables. La méto-pirone à des doses allant de 500 à 6 000 mg/j peut normaliserle CLU chez 75 % des patients. Le kétoconazole, médicamentantifungique qui inhibe plusieurs enzymes de la stéroï-dogénèse, a montré dans de petites séries une normalisationdu CLU dans 50 % des cas [42]. En France, la prescription de cemédicament nécessite de passer par une autorisation tempo-raire d’utilisation. Le mitotane, qui a un effet non seulementinhibiteur de la steroïdogénèse mais également cytotoxiquepour les cellules surrénaliennes, a permis de contrôler 72 % despatients d’une grande série [43]. L’étomidate est également un

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inhibiteur de la stéroïdogénèse utilisable pour le contrôle deshypercortisolismes sévères, à une posologie moindre que sonaction anesthésique, qui implique une utilisation dans unservice de soins continus [44].

Action périphériqueLa mifépristone est un antagoniste du récepteur de la proges-térone (RU 486) utilisé essentiellement pour son action anti-gestationnelle, mais il s’agit également d’un antagoniste durécepteur glucocorticoïde. Son utilisation dans le traitement dusyndrome de Cushing rapporte une efficacité rapide chez 73 à80 % des patients, avec des effets indésirables d’hypokaliémie,d’hypertension artérielle et d’hyperplasie endométriale liés àson mécanisme d’action [45]. Il s’agit d’un médicament demaniement difficile, car les mesures de cortisol ne sont pasutilisables.

Radiothérapie hypophysaire

Par des techniques conventionnelles, la radiothérapie hypo-physaire (50 Gy) a montré un taux de rémission de 55 % à 2 anset 83 % à 5 ans [46] et de 75 % à 2 ans et demi [47]. Par latechnique plus ciblée du gamma knife, le taux de rémissionétait de 42 % à 2 ans [48].

Surrénalectomie bilatérale

Elle a le grand intérêt d’une efficacité proche de 100 %, les rareséchecs étant liés à des patients qui ont des foyers corticosurré-

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naliens accessoires. Elle est maintenant réalisée par coeliosco-pie, ce qui en limite la morbidité. Elle a évidemment commeconséquence une insuffisance surrénale définitive, glucocorti-coïde et minéralocorticoïde. Enfin, elle expose au risqued’environ 30 % de progression de l’adénome hypophysairecortico-trope « syndrome de Nelson » [49], qui peut alorsnécessiter un traitement chirurgical ou radiothérapique.

Indications

Il n’y a actuellement pas de consensus sur les indications destraitements en deuxième intention. Il faut cependant noter quedans une situation particulière, le syndrome de Cushing trèssévère à haut risque chirurgical, la mise en route d’une tri-thérapie kétoconazole–métopirone–mitotane a montré dansune petite étude une efficacité remarquable (100 %) dans undélai très court (48 h) [33]. Enfin, chez une patiente désirantune grossesse à court ou moyen terme, la seule alternative estla surrénalectomie bilatérale, qui devra parfois être complétéeultérieurement d’une radiothérapie hypophysaire. Dans lesautres situations, la stratégie thérapeutique doit être choisieen concertation pluridisciplinaire et avec le patient, en pesantl’efficacité et les effets indésirables de tous les moyens dis-ponibles.

Corticosurrénalome

Les récidives métastatiques s’accompagnent souvent d’unerécidive de l’hypercortisolisme malgré le traitement adjuvantpar mitotane. Il est alors parfois possible de rajouter d’autresinhibiteurs de la stéroïdogénèse, comme le kétoconazole, maisle pronostic, lié à la progression tumorale, est alors rapidementtrès sombre.

Résultats à moyen et long terme dutraitement des syndromes de CushingLorsque la rémission de l’hypercorticisme est obtenue, lepatient va souvent avoir pendant quelques mois à un an, etmalgré la substitution de l’insuffisance corticotrope, une asthé-

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ConclusionLes syndromes de Cushing endogènes sont des pathologiesrares mais qui doivent absolument être connues par les méde-cins non spécialisés dans ce domaine, car ce sont eux quidevront soupçonner le diagnostic. Le diagnostic positif, puisétiologique et le traitement nécessitent tous la collaborationavec des équipes multidisciplinaires spécialisées. Le diagnosticétiologique peut nécessiter des outils complexes comme leCBSPI, qui doivent être réservés à des équipes neuroradiolo-giques expertes. La chirurgie occupe une place centrale dans letraitement de toutes les étiologies sauf pour les syndromes deCushing liés à ces cancers indifférenciés comme le CPCP. Ceschirurgies doivent être confiées à des équipes de référence, enparticulier, la chirurgie transsphénoïdale des maladies de Cush-ing (y compris à IRM hypophysaire normale ou douteuse), et lachirurgie surrénalienne élargie des corticosurrénalomes. Mêmesi les effets du traitement sont spectaculaires, les séquellesexistent, et tout délai thérapeutique peut représenter une pertede chance pour les patients.

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Déclaration d’intérêts : Olivier Chabre a reçu des honoraires pour desconférences, et/ou une prise en charge des frais d’inscription, logement ettransport à des congrès, par les laboratoires Novartis, Ipsen, NovoNordisk,Lilly.

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