Syndromes de reconstitution immunologique au cours des mycoses systémiques chez les patients infectés par le VIH

REVUE GÉNÉRALE

Syndromes de reconstitution immunologiqueau cours des mycoses systémiqueschez les patients infectés par le VIH

Immune reconstitution syndrome in systemicmycoses in HIV infected patientsG. Breton a,*, B. Dupont ba Service des maladies infectieuses et tropicales, hôpital Bichat–Claude-Bernard, Franceb Service des maladies infectieuses, hôpital Necker, Paris, France

Reçu le 18 décembre 2004 ; accepté le 10 mars 2005

Disponible sur internet le 17 mai 2005

MOTS CLÉSSyndrome dereconstitutionimmune ;Aggravationparadoxale ;VIH ;Histoplasmacapsulatum ;Cryptococcusneoformans ;Traitementantirétroviral

Résumé Le traitement par antirétroviraux de l’infection par le virus de l’immunodéfi-cience humaine (VIH) entraîne une reconstitution des réponses immunitaires et a permisune diminution de la mortalité et de la fréquence des infections opportunistes. Cepen-dant, cette reconstitution peut parfois être pathologique et être à l’origine de la survenuede syndrome de reconstitution immunologique (SRI). Ce syndrome regroupe l’ensembledes manifestations pathologiques lié à la présence d’une réponse immunitaire excessivedirigée contre des antigènes d’un agent infectieux ou non infectieux. Les manifestationsdu SRI sont polymorphes, le diagnostic est complexe puisqu’il n’existe aucun critère decertitude et que ce diagnostic doit faire éliminer d’autres étiologies, comme parexemple, une intolérance à un traitement, une autre infection, une inobservance auxtraitements. La physiopathologie est partiellement élucidée et associe une reconstitutiondes réponses immunitaires acquises, mais aussi innées, et des phénomènes inflammatoi-res sous le contrôle du polymorphisme génétique de l’hôte. Deux formes distinctes de SRIpeuvent s’observer, elles ont en commun la présentation inflammatoire des manifesta-tions cliniques. La première est caractérisée par une aggravation paradoxale des mani-festations liées à un agent infectieux malgré un traitement spécifique efficace. Elletémoigne de la reconstitution de la réponse immunitaire excessive vis-à-vis d’un agentpathogène inactif microbiologiquement. La seconde est caractérisée par l’apparition demanifestations inhabituelles démasquant une infection latente. Elle témoigne d’uneréponse immunitaire excessive vis-à-vis d’un agent infectieux quiescent. La survenued’un SRI est un événement relativement fréquent après l’introduction du traitementantirétroviral. Même si les principales étiologies sont représentées par la tuberculose, lesmycobactéries atypiques et le cytomégalovirus, la place des infections fungiques et enparticulier celles liées à Cryptococcus neoformans est importante. La survenue d’un SRIau cours d’infections à Histoplasma capsulatum est plus rare. Au cours des infectionsfongiques, la forme clinique de SRI la plus fréquente est l’aggravation paradoxale des

* Auteur correspondant. Service de médecine interne du Pr Herson, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 101, boulevard del’hôpital, 75013 Paris, France.Adresse e-mail : [email protected] (G. Breton).

Journal de Mycologie Médicale 15 (2005) 77–92

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1156-5233/$ - see front matter © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.doi: 10.1016/j.mycmed.2005.03.002

KEYWORDSImmune reconstitutionsyndrome;Paradoxicalworsening;HIV;Histoplasmacapsulatum;Cryptococcusneoformans;Antiretroviral therapy

lésions, après l’introduction des antirétroviraux, malgré un traitement antifongiqueefficace. La fréquence de la survenue d’un SRI au cours des cryptococcoses a été évaluéeà 28 % dans une étude. Les principales manifestations du SRI au cours des cryptococcosessont dominées par la survenue de méningites aseptiques ou d’adénopathies inflammatoi-res ou nécrotiques souvent médiastinales, dans un contexte fébrile dans la moitié des cas.Plus rarement, des lésions abcédées pulmonaires, intracérébrales, intramédullaires, souscutanées et rétropharyngées ont été identifiées. Ces manifestations surviennent enmédiane trois mois après le début du traitement antirétroviral. Les principales manifes-tations observées au cours des histoplasmoses sont dominées par la survenue d’adénopa-thies inflammatoires, mais d’autres manifestations ont été observées : abcès hépatiques,uvéite, arthrite. Le diagnostic de SRI est confirmé par la négativité des prélèvementsmycologiques, l’augmentation importante des lymphocytes CD4 (proches de 200/mm3), lacharge virale VIH souvent indétectable et l’absence d’autre étiologie. L’aspect histologi-que est très évocateur, montrant des granulomes épithélioïdes et gigantocellulaires bienformés contenant de rares éléments fongiques. Ces aspects, habituellement observéschez les patients non immunodéprimés, confirment la reconstitution fonctionnelle de laréponse immunitaire. La prise en charge thérapeutique des SRI n’est pas codifiée. Lareconstitution immunitaire étant l’objectif du traitement antirétroviral, ce traitement nedoit pas, dans la mesure du possible, être arrêté. L’évolution est spontanément favorabledans environ la moitié des cas. Il est parfois nécessaire d’utiliser des anti-inflammatoires,en particulier stéroïdiens, qui entraînent une amélioration rapide des symptômes. Lerapport bénéfice/risque d’une corticothérapie doit être réfléchi compte tenu des risquesd’infections opportunistes et en particulier à cytomégalovirus chez ces patients immuno-déprimés. La survenue de lésions abcédées rend parfois nécessaire le recours à untraitement chirurgical. Les principaux facteurs de risques de la survenue d’un SRI au coursdes cryptococcoses sont représentés par la dissémination de l’infection initiale et le délaid’introduction du traitement antirétroviral par rapport au traitement antifongique infé-rieur à un mois. Retarder l’introduction du traitement antirétroviral pourrait fairediminuer l’incidence du SRI mais cette stratégie risque d’occasionner la survenue d’infec-tions opportunistes et elle paraît dangereuse pour les patients les plus immunodéprimés.La survenue de SRI complique la prise en charge des patients infectés par le VIH. Unemeilleure connaissance du SRI est nécessaire afin d’améliorer le diagnostic et de déve-lopper des stratégies préventives.© 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Abstract Antiretroviral treatment of immunodeficiency virus (HIV) infection induces therestoration of immune responses and has led to a decrease in mortality and in thefrequency of opportunistic infections. However, restoration is sometimes deleterious andthe cause of the immune reconstitution syndrome (IRS). This syndrome includes allunusual manifestations related to excessive immune response against antigens of aninfectious or non infectious agent. Signs and symptoms of IRS are polymorphous. Theirdiagnosis is difficult as there is no absolute criterion and all other possible etiologies haveto be ruled out, such as a relapse of infection, intolerance to drugs, other infections andpoor compliance to treatment. Pathogenesis was partially elucidated; it combines areconstitution of both acquired and innate immune responses and inflammatory pheno-mena which are under the control the of host’s genetic polymorphism. Two differentforms of IRS can be seen, they share the clinical manifestations of inflammation. One isthe excessive immune response against a micro-organism diagnosed and controlled by ananti-infectious treatment, with a paradoxical recurrence or aggravation of signs andsymptoms of the disease being treated. The other form is an excessive immune responseagainst an infectious agent, which is viable but quiescent, revealing a latent infection,which was not previously diagnosed. The occurrence of an IRS after introduction ofantiretroviral treatment is well known particularly with tuberculosis, atypical mycobac-terial infections and cytomegalovirus infections. It is not uncommon in fungal infectionsparticularly in cryptococcosis; its occurrence in histoplasmosis is less frequent. In fungalinfections the most common presentation of IRS is the paradoxical aggravation of lesionsafter introduction of antiretroviral treatment despite an efficacious antifungal treat-ment. In one study the incidence of IRS in cryptococcosis was 28%. Among the mainmanifestations of IRS in cryptococcosis the most frequent are aseptic meningitis, inflam-matory or necrotic adenopathies, often mediastinal — with fever in half the cases—;pulmonary, cerebral intramedullary and subcutaneous abscesses have been reported.

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Manifestations of IRS occur with a median time of 3 months after starting antiretroviraltreatment. In histoplasmosis the main manifestations are inflammatory adenopathies,occasionally liver abscesses; uveitis and arthritis have been reported. The diagnosis of IRSrelies on negative culture of clinical samples for fungi, a marked increase in theCD4 lymphocyte cell count (close to 200/mm3), a HIV viral load which is often undetec-table and lack of other etiology. Pathologic aspects in favor of IRS are epithelioidgranulomas with giant cells and rare intracellular fungal elements. These features areusually observed in immunocompetent hosts and thus confirm the functional reconstitu-tion of immune response. There is no consensus regarding the management of IRS.Immune reconstitution being the goal of therapy, if possible antiretroviral treatmentshould not be stopped. Spontaneous outcome is favorable in about half the cases. The useof anti-inflammatory drugs may be necessary, particularly corticosteroids, which allowrapid clearance of symptoms. The benefit of corticosteroids must be weighted against therisk of opportunistic infections in immuno-suppressed patients. Surgical treatment ofabscesses may be needed. The main risk factors for IRS in cryptococcosis are dissemina-tion of the infection at diagnosis and the introduction of antiretroviral treatment less thanone month after initiation of antifungal treatment. A delay in initiation of antiretroviraltreatment may decrease the incidence of IRS; however this strategy may facilitate theemergence of opportunistic infections and be hazardous, particularly for the mostseverely immuno-suppressed patients. IRS makes the management of HIV infection moredifficult. A better knowledge of this syndrome should improve the prognosis and allow astrategy for its prevention.© 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Introduction

L’introduction, à partir de 1996, des traitementsantirétroviraux en multithérapie associant des inhi-biteurs de protéases et des inhibiteurs de la reversetranscriptase a changé le pronostic de l’infectionpar le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).Les traitements antirétroviraux permettent decontrôler la réplication virale et entraînent uneaugmentation du nombre et de la fonctionnalitédes lymphocytes CD4 à l’origine de la reconstitutionau moins partielle de la réponse immunitaire [3]. Lareconstitution de la réponse immunitaire se traduitau plan individuel et collectif par une diminution dela mortalité et une diminution de la fréquence desinfections opportunistes [43]. L’incidence des in-fections à Cryptococcus neoformans a été ainsidivisée par dix entre 1992 et 2000 aux États-Unis[37] et elle a diminué de 50 % en France depuisl’introduction des antirétroviraux [17].Cependant, cette reconstitution immunitaire

peut être aussi à l’origine de manifestations clini-ques pathologiques dans les semaines ou les moisqui suivent l’introduction du traitement antirétro-viral. Ces manifestations sont associées à la capa-cité retrouvée, du système immunitaire, de déve-lopper une réponse immunitaire inflammatoire vis-à-vis d’antigènes d’agents infectieux ou noninfectieux. Ces manifestations sont regroupées sousl’appellation de syndromes de reconstitution im-munologique (SRI) et sont observées avec la plupartdes agents infectieux responsables d’infections op-portunistes mais ce syndrome regroupe aussi des

manifestations auto-immunes ou inflammatoires[16,20,52,53]. Nous effectuons une revue des SRIau cours des mycoses systémiques chez les patientsinfectés par le VIH que nous illustrons par deuxobservations cliniques qui ont déjà été précédem-ment rapportées [8,10].

Reconstitution immunologiquesous traitement antirétroviral

L’infection par le VIH est à l’origine d’une destruc-tion progressive des mécanismes de défense etparticulièrement ceux dépendant de l’immunitécellulaire. Le VIH infecte les lymphocytes CD4 et lescellules présentatrices d’antigènes entraînant leurdiminution progressive qui est multifactorielle :destruction par un effet cytopathogène direct duVIH et par l’intermédiaire d’une réponse CD8 cyto-toxique ou encore par des phénomènes d’apoptoseet diminution de la régénération. À cette diminu-tion quantitative des effecteurs du système immu-nitaire, s’ajoute une diminution qualitative : laréplication intense et chronique du VIH est à l’ori-gine d’une hyperactivation du système immunitairequi en diminue la fonctionnalité. Ces anomaliessont à l’origine d’un profond déficit en particulierde l’immunité cellulaire spécifique (CD4 Th1) etnon spécifique (monocyte–macrophage) qui sontdes éléments clefs de la défense contre les patho-gènes intracellulaires comme par exemple le ba-cille tuberculeux ou les agents fongiques. Les trai-

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tements antirétroviraux permettent une réductionmajeure de la réplication virale, et une reconstitu-tion au moins partielle des réponses immunitairestant sur le plan quantitatif que qualitatif [3]. Cettereconstitution évolue en deux phases : une phaseprécoce, dans les trois premiers mois, avec uneaugmentation souvent rapide du nombre de lym-phocytes CD4 reflétant la redistribution des lym-phocytes CD4 mémoires préalablement séquestrésdans les organes lymphoïdes, suivie d’une phaseplus lente avec la régénération de lymphocytesCD4 naïfs [3,42]. Cette régénération lymphocytairepermet une augmentation de la diversité du réper-toire antigénique des récepteurs des lymphocytes Tet est associée à une production de cytokines detype Th1 telles que l’IL-2 et l’IFNc qui possèdentd’importantes propriétés pro-inflammatoires[23,26]. Parallèlement, la suppression de la répli-cation virale permet une diminution de l’activationdu système immunitaire et la diminution des phé-nomènes d’apoptose [3]. Ces effets permettent laréapparition rapide d’une immunité spécifique diri-gée contre les antigènes de l’environnement(toxine staphylococcique, candidine) [44,58] maisaussi contre les antigènes d’agents infectieux res-ponsables d’infections opportunistes (cytomégalo-virus, Mycobacterium avium complex) [18,28]. Lareconstitution de cette réponse immunitaire se tra-duit par la diminution majeure de la mortalité liée

au VIH et de la fréquence des infections opportu-nistes [43].

Syndrome de reconstitutionimmunologique

La reconstitution immunitaire qui est obtenueaprès l’introduction des traitements antirétrovi-raux chez les patients infectés par le VIH peutparfois être à l’origine de la reconstitution d’uneréponse immunitaire pathologique. Le syndrome dereconstitution immunologique regroupe l’ensembledes manifestations pathologiques qui sont attri-buées à la reconstitution de la réponse immunitairevis-à-vis d’agents infectieux ou non infectieuxaprès introduction d’un traitement antirétroviral[16,20,52,53]. Ce syndrome peut être observé avecla plupart des agents infectieux responsables d’in-fections opportunistes mais il regroupe aussi desmanifestations auto-immunes ou inflammatoires(Tableau 1). De façon schématique on peut distin-guer deux formes différentes de SRI. Première-ment, une aggravation paradoxale liée à la réponseimmunitaire vis-à-vis d’un agent pathogène, inactifmicrobiologiquement, peut survenir malgré un trai-tement anti-infectieux efficace. Deuxièmement, laréponse immunitaire dirigée contre un agent infec-tieux quiescent, viable mais non encore décelé,

Tableau 1 Agents infectieux et non infectieux à l’origine de syndrome de reconstitution immunologique (SRI).Table 1 Infectious and non infectious agents associated with immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS).

Agent infectieux, noninfectieux

Manifestations cliniques lors du SRI

Mycobactéries, Bactérie M. tuberculosis Fièvre, lymphadéniteM. avium complex Fièvre, lymphadéniteM. leprae Réaction réversionbartonellose encéphalite

Mycose C. neoformans Méningite aseptique, lymphadéniteH. capsulatum Lymphadénite

Virus VZV Récurrence de zona, myélite transverseHSV Récurrence herpès cutanéomuqueuxCMV Uvéite, inflammation vitréEBV Lymphomehépatite virale C et B Élévation des transaminases, séroconversion HbeHHV8 Poussée évolutive Kaposi, maladie de CastelmanJC virus Aggravation de LEMP, prise de contraste IRMParvovirus B19 EncéphaliteHPV Récurrence condylome

Parasites Pneumocystose Aggravation d’infiltrat pulmonaireLeishmaniose Uvéite, dermatite post kala azarParasite cutané folliculite

Maladies auto-immunes, inflammatoire Sarcoïdose Apparition ou poussée évolutiveBasedowGuillain BarréLupuspolymyosite


venant ainsi démasquer cette infection latentejusqu’alors. Les manifestations de ce syndromesont diverses et dépendent du pathogène impliquémais elles sont toutes marquées par leur caractèreinflammatoire ce qui a fait proposer à Shelburne etal. de considérer que ces différentes manifesta-tions sont en fait des formes cliniques d’un seulsyndrome qu’il a proposé de regrouper sous l’appel-lation Immune Reconstitution Inflammatory Syn-drome (syndrome de reconstitution immunitaireinflammatoire) [53]. Ce diagnostic doit être évoquédevant l’association des critères suivants :

• apparition de manifestations cliniques aprèsl’introduction du traitement antirétroviral chezun patient infecté par le VIH ;

• manifestations cliniques non expliquées par uneinfection nouvellement acquise, par l’évolutiond’une infection préalablement identifiée, oupar un effet secondaire attribuable aux traite-ments.

Ce diagnostic est difficile et repose sur uneassociation de critères hétérogènes. Il s’agit d’undiagnostic d’élimination qui nécessite derechercher un échec du traitement, une résistance,une inobservance, une rechute, la survenue d’uneautre infection opportuniste ou communautaire, etune allergie aux traitements (Tableaux 2 et 3)[16,20,52,53].Historiquement et bien avant la survenue de

l’épidémie du sida, le syndrome de reconstitutionimmunitaire était initialement décrit avec la tuber-culose après l’instauration des traitements antitu-berculeux [13]. Ces traitements, en restaurantl’immunodépression induite par la tuberculose,elle-même [49], peuvent être à l’origine de mani-festations inattendues comme l’aggravation de lataille d’adénopathie ou de tuberculomes intracéré-braux [2,13]. Ces manifestations ont été qualifiées

de « paradoxales » car elles survenaient en dépitd’un traitement antituberculeux bien conduit, dé-fini par une observance satisfaisante des traite-ments, une absence de résistance, et une absencede rechute microbiologique. D’autres manifesta-tions comme les réactions de réversion au cours dela lèpre sont vraisemblablement apparentées.L’infection par le VIH et les traitements antiré-

troviraux sont responsables d’une forte augmenta-tion de la fréquence des SRI qui a été réellementredécouverte à cette occasion. Narita et al. ontainsi montré que la fréquence des SRI au cours de laco-infection par le VIH et la tuberculose était de 7 %chez les patients qui ne recevaient pas de traite-ments antirétroviraux et atteignait 36 % chez ceuxqui recevaient des antirétroviraux [39]. L’identifi-cation du SRI a pourtant été initialement le sujet decontroverses, la survenue de manifestations clini-ques après l’introduction des traitements antiré-troviraux étant au contraire considérée comme unretard de la reconstitution immunitaire. La diffi-culté du diagnostic de SRI, liée en grande partie à

Tableau 2 Critères diagnostiques du syndrome de reconsti-tution immunologique proposés par Selburne et al. adaptéd’après [53].Table 2 Criteria for the diagnosis of immune reconstitutioninflammatory syndrome proposed by Shelburne et al. Adap-ted from [53].

1 Patient au stade sida.2 Traitement antirétroviral (contenant mais pas for-

cément un inhibiteur de protéase) ayant entraînéune augmentation des lymphocytes CD4 et unebaisse de la charge virale.

3 Symptômes compatibles avec une pathologieinfectieuse, inflammatoire ou auto-immune appa-rue pendant le traitement antirétroviral

4 Symptômes non expliqués pour une infection nou-vellement acquise, par l’évolution attendue d’uneinfection préalablement identifiée ou par un effetsecondaire des traitements

Tableau 3 Critères diagnostiques et classification du syn-drome de reconstitution immunologique proposés parFrench et al. adapté d’après [20].Table 3 Classification and criteria for the diagnosis of im-mune reconstitution inflammatory syndrome proposed byFrench et al. Adapted from [20].

Critères majeurs–Présentation atypique d’une pathologie opportuniste outumorale chez des patients répondant au traitement antiré-troviral.–Maladie localisée–Réaction inflammatoire exagérée–Réponse inflammatoire atypique dans les tissus–Progression de l’atteinte d’un organe ou augmentation

de taille de lésions préexistante après une amélioration ini-tiale sous traitement spécifique avant le début du traite-ment antirétroviral et après exclusion d’une toxicité médi-camenteuse ou d’un autre diagnostic–Diminution de la charge virale VIH > 1 log10 copies/mlCritères mineurs–Augmentation des lymphocytes CD4 après traitement anti-rétroviral–Augmentation de la réponse immunitaire spécifique–Résolution spontanée sans traitement spécifique anti-infectieux ou anti-tumoral avec poursuite du traitementantirétroviralClassification1–Pathologie de reconstitution immunitaire infectieuse–précoce (< 3 mois après l’introduction du traitement

antirétroviral) liée à une réponse immune vis-à-vis d’unagent infectieux opportuniste actif mais quiescent–tardif (> 3 mois après l’introduction du traitement anti-

rétroviral) liée à une réponse immunitaire vis-à-vis d’unantigène d’un agent infectieux non viable2–Sarcoïdose de reconstitution immunitaire3–Pathologie auto-immune de reconstitution immunitaire


l’absence de critères diagnostiques de certitude,est à l’origine de nombreuses définitions, de plu-sieurs classifications et de multiples appellationssynonymes qui ne favorisent pas son identification :aggravation paradoxale, réactions inflammatoires,désordre de restauration immune, syndrome in-flammatoire de reconstitution immune, maladie derestauration immune.

Physiopathologie du syndromede reconstitution immunologique

La physiopathologie du SRI est actuellement malconnue. La situation intracellulaire de la majoritédes agents infectieux à l’origine de SRI fait suppo-ser que les mécanismes de régulation de la réponseimmunitaire cellulaire sont particulièrement impli-qués. Cependant, la diversité des agents infectieuxou non infectieux pouvant être à l’origine de SRI esttelle qu’il est probable qu’il existe plusieurs méca-nismes. Le principal élément commun de l’immu-nopathologie des SRI est la restauration d’une im-munité cellulaire spécifique après l’instaurationdes traitements antirétroviraux comme cela a étémis en évidence dans le cas d’infection par M.avium complex ou par le cytomégalovirus [18,28]. Àce jour ce mécanisme n’a pas été documenté aucours des infections à C. neoformans ou à Histo-plasma capsulatum.Les SRI associés aux infections mycobactériennes

et fongiques semblent plutôt liés à la réapparitiond’une hypersensibilité retardée [20]. La repositiva-tion de l’intradermoréaction à la tuberculine obser-vée dans les SRI impliquant la tuberculose est enfaveur de cette hypothèse [39]. L’existence degranulomes épithélioïdes et gigantocellulaires avecparfois une nécrose, observé au cours du SRI associéaux infections fongiques, est évocatrice d’une acti-vation macrophagique dépendante d’une réponsede type Th1 qui est peut-être excessive et dysrégu-lée. La reconstitution de la réponse cellulaire in-née, dirigée contre C. neoformans (capacité oxyda-tive et la production d’IL-12) montré, in vitro,après le traitement antirétroviral [38] pourraitaussi jouer un rôle.Dans le cas des infections virales en particulier

avec les herpès virus, le mécanisme semble plutôtlié à une réponse CD8 cytotoxique, indépendam-ment de la réponse CD4 comme il a été montré lorsdes récurrences de zona après introduction d’untraitement antirétroviral [34]. La survenue de SRIau cours des infections à cytomégalovirus a étéassociée à une augmentation plasmatique d’IL-6,des IgG anti-CMV ainsi que du CD30 soluble [55–57].Ces marqueurs qui témoignent d’une réponse cel-

lulaire de type Th2 sont en faveur de la reconstitu-tion d’une immunité anti-CMV pathologique avecune orientation Th2 et une réponse CD8 cytotoxi-que excessive [56,57].Ces mécanismes immunologiques sont sous le

contrôle du polymorphisme génétique du complexemajeur d’histocompatibilité et plus particulière-ment de certains allèles des gènes codants pour lescytokines du TNFa, de l’IL-6 et de l’IL-12 qui ont étéassociés à la survenue de SRI au cours d’infectionsliées à des herpès virus [45,46].Par ailleurs, indépendamment de l’infection par

le VIH, la physiopathologie de la lèpre pourraitpartager des éléments de similitude. Les réactionsde réversions de type II (fièvre, augmentation de lataille des lésions cutanées et nerveuses, adénopa-thies, uvéites, orchite, néphropathie glomérulaire)s’observent chez les patients présentant une lèprelépromateuse (caractérisée par un déficit de l’im-munité cellulaire) après l’instauration du traite-ment. Le mécanisme physiopathologique associe undépôt de complexes immuns et une intense produc-tion de cytokines pro-inflammatoires (TNFa, IL-6,IL-10) mais aussi d’IL-12 et d’IFNc établissant unprofil mixte (Th 0) ou à prédominance Th 1. De plus,le traitement par IFNc recombinant des lèpres lé-promateuses augmente la survenue de réaction detype II ce qui suggère un rôle important de cemédiateur.La physiopathologie du SRI paraît donc complexe

avec des interactions entre les agents infectieux, laréponse immunitaire cellulaire spécifique et nonspécifique et le polymorphisme génétique del’hôte. Le mécanisme est sans doute multifactorielassociant une hypersensibilité retardée et des mé-canismes inflammatoires dans un contexte de déré-gulation de l’homéostasie du système immunitairebouleversé par le virus VIH.

Syndrome de reconstitutionimmunologique au cours des infectionsà C. neoformans

Observation clinique

Un homme de 28 ans, infecté par le VIH avec deslymphocytes CD4 à 3/mm3, a été hospitalisé pourl’exploration de céphalées fébriles. Le diagnosticde méningite à cryptocoque a été porté avecl’isolement de C. neoformans dans le liquide céré-brospinal. L’antigène cryptococcique était à1/1000 dans le sérum et dans le liquide cérébrospi-nal. L’IRM cérébrale était normale. L’évolution aété rapidement favorable après un traitement par


amphotéricine B relayé par fluconazole.L’introduction du traitement antirétroviral a per-mis une bonne réponse immunovirologique(CD4 = 277/mm3 et charge virale VIH indétecta-ble). Le patient a interrompu tout traitement pen-dant quelques mois. Lorsque le traitement antiré-troviral et la prophylaxie secondaire parfluconazole ont été réinstaurés, l’examen cliniqueétait normal, les lymphocytes CD4 étaient à120/mm3 et la charge virale à 35 000 copies/ml.Trois mois plus tard, le patient s’est plaint decéphalées frontales puis a présenté des crisesconvulsives partielles. L’examen clinique était nor-mal. Le scanner cérébral montrait une lésion fron-totemporale avec une prise de contraste gyriformeet un œdème périlésionnel (Fig. 1). L’étude deliquide cérébrospinal ne montrait aucune anoma-lie, les cultures étaient stériles, les recherches demycobactéries et de virus par amplification géno-mique étaient négatives. L’antigène cryptococci-que était à 1/10 dans le sérum et le liquide cére-brospinal. Les lymphocytes CD4 étaient à 500/mm3

la charge virale VIH était indétectable. Une biopsieleptoméningée a été réalisée et a montré un granu-lome inflammatoire centré sur de rares levuresencapsulées (Fig. 2). Les cultures des prélèvementsméningés sont restées négatives. L’évolution a étéspontanément favorable en deux mois sans modifi-cation des traitements, l’IRM cérébrale de contrôleréalisée un an plus tard était normale. Ce casclinique a déjà été rapporté en détails [10].

Revue de la littérature

La fréquence de la survenue d’un SRI au cours desinfections à C. neoformans chez les patients infec-

tés par le VIH a été évaluée à 28 % après introduc-tion du traitement antirétroviral dans une étuderétrospective de 66 patients réalisé entre 1998 et2001 [51]. Nous avons retrouvé dans la littérature24 cas de SRI se traduisant par l’aggravation para-doxale de manifestations liées à une infection à C.neoformans après l’introduction du traitement an-tirétroviral (Tableau 4). Les deux tableaux clini-ques les plus fréquents étaient caractérisés parl’apparition de méningites aseptiques avec une hy-percellularité et hypertension parfois importantedu liquide cérébrospinal (n = 12) ou d’adénopa-thies nécrotiques médiastinales (n = 5) ou superfi-

Figure 1 Scanner cérébral avec injection de produit de contraste lors du SRI chez un patient présentant des céphalées et des crisescomitiales au décours d’une cryptococcose. Lésion frontotemporale avec prise de contraste et œdème périlésionnel.Figure 1 Cerebral CT scan during IRIS in a patient presenting with headache and seizure following cryptococcosis. Fronto-temporallesion with contrast enhancement and edema.

Figure 2 Biopsie leptoméningée lors du SRI chez un patientprésentant des céphalées et des crises comitiales au décoursd’une cryptococcose (bleu alcian ×1000). Granulome inflamma-toire constitué de lymphocytes et de polynucléaires, présenced’une levure encapsulée (flèche) évoquant C. neoformans.Figure 2 Leptomeningeal biopsy during IRIS in a patient presen-ting with headache and seizure following cryptococcosis (Alcianblue ×1000). Inflammatory granuloma containing in lymphocytesand polynuclear cells, encapsulated yeast suggesting C. neofor-mans are observed (arrow).


cielles (n = 3). Plus rarement ont été rapportéesdes lésions inflammatoires intracérébrales (n = 3)ou intramédullaire (n = 1), des pneumopathies né-crosantes (n = 2), des abcès sous cutanés (n = 1) ourétropharyngés (n = 1) et enfin une hypercalcémieassociée à des adénopathies médiastinales (n = 1).Ces manifestations étaient fréquemment associéesà une fièvre (n = 11). Elles sont survenues, en mé-diane trois mois (1 semaine à 3 ans), après l’intro-duction du traitement antirétroviral chez des pa-tients qui avaient été traités efficacement pour unecryptococcose disséminée et qui recevaient pour laplupart une prophylaxie secondaire antifongique[4,5,10,11,14,24,27,29,33,35,36,47,53,57,61].Ces manifestations cliniques étaient inhabituel-

les chez des patients immunodéprimés au stade du

sida : présence d’une abcédation, atteinte gan-glionnaire, méningite avec à l’examen clinique unsyndrome méningé franc et une cellularité parfoisimportante à l’examen du liquide cérébrospinal,deux éléments rarement retrouvés chez les pa-tients immunodéprimés [50]. Au plan diagnostic,les cultures des différents prélèvements étaientstériles. L’antigène cryptococcique dans le sérumou le liquide cérébrospinal était positif avec untitre habituellement inférieur à celui retrouvé lorsde l’épisode initial d’infection cryptococcique. Laprésence de levures encapsulées a été souventobservée dans les tissus, mais, même dans ces cas,la culture est restée négative [4,10,14,24,29,57].L’examen histologique a montré une réaction gra-nulomateuse épithélioïde et gigantocellulaire sou-

Tableau 4 Caractéristiques des patients infectés par le VIH qui ont présenté une infection à C. neoformans compliquée parl’apparition d’un syndrome de reconstitution immunologique (SRI) après l’introduction du traitement antirétroviral (ARV).Table 4 Characteristics of HIV-infected patients treated for C. neoformans infection who developed immune reconstitutioninflammatory syndrome following antiretroviral therapy initiation. Ampho B, amphotericin B; Fluco, fluconazole; CT, corticos-teroid therapy; nd, no data.

No (réf) Manifestations cliniques lors SRI Délai aprèsARV

CD4 (/mm3) et charge virale VIH(copies/ml) au moment de :

Traitement

Début ARV SRICD4 CV CD4 CV

1 [61] Méningite aseptique, fièvre 10 jours 40 4 800 000 nd nd aucun2 [36] Méningite aseptique 120 jours nd nd nd nd aucun3 [36] Méningite aseptique 150 jours 20 126 000 180 1584 aucun4 [14] Méningite aseptique 3 mois 67 650 000 370 537 aucun5 [27] Méningite aseptique, fièvre 1 mois 41 > 750 000 44 < 400 Ampho B, CT6 [33] Méningite aseptique nd 98 nd 78 nd nd7 [52] Méningite aseptique, fièvre 11 jours 76 238 000 138 11

000CT

8 [24] Méningite aseptique 4 mois 10 45 496 223 < 50 Ampho B, PL évacuatrice9 [24] Méningite aseptique 10 mois 47 224 000 306 < 50 Ampho B, PL évacuatrice10 [5] Méningite, vascularite inflamma-

toire8 jours 16 110 000 38 166 CT, hydroxychloroquine

11 [11] Cryptococcome, méningite, fièvre 7 mois 17 375 000 220 < 40 Ampho B12 [11] Cryptococcomes, méningite, fièvre 6 mois 27 108 000 205 < 40 Ampho B13 [10] Cryptococcome 3 mois 120 35 000 485 < 400 aucun14 [47] Abcès intramédullaire 3 ans 3 nd 640 < 50 Laminectomie, évacuation

abcès, Ampho B, 5FC, fluco15 [24] Adénopathie médiastinales, hyper-

calcémie2 mois 25 556 000 66 < 50 aucun

16 [29] Adénopathie médiastinale, fièvre 6 mois 137 < 500 aucun17 [57] Adénopathies médiastinale, fièvre 5 mois 120 936 000 200 < 40 Fluconazole, drainage adéno-

pathie18 [57] Adénopathies médiastinale et

supra-claviculaire, fièvre3 mois 17 1 000 000 48 < 40 Ampho B, 5 FC, drainage adé-

nopathie19 [57] Adénopathies médiastinale, fièvre 2 mois 64 1000000 329 < 40 Ampho b, drainage adénopa-

thie20 [4] Adénopathie superficielle 8 mois 6 398 000 63 5010 Naproxen21 [52] Pneumopathie nécrosante 8 j 26 571 240 55 1035 CT22 [24] Pneumopathie abcédée, fièvre 2 mois 39 534 000 57 500 aucun23 [4] Abcès rétropharyngé, adénopathie

cervicale nécrotique, fièvre15 mois 28 398 000 251 6760 Ampho B, CT, exérèse chirur-

gicale24 [24] Granulome sous cutanée 11 mois 102 > 750 000 231 < 50 Ampho B, Exérèse chirurgicale

Ampho B, amphotéricine B ; Fluco, fluconazole ; CT, corticothérapie ; nd, non disponible.


vent associée à une nécrose [4,24,47,57] ou parfoisun infiltrat riche en polynucléaires et en lymphocy-tes [4,10,14,29,57]. Ces aspects histologiques té-moignent d’une fonctionnalité retrouvée de la ré-ponse immunitaire. En effet, chez les patientsimmunodéprimés, la cryptococcose est à l’origined’un granulome immature, constitué d’histiocytes,et de très nombreuses levures [54]. L’existence decellules géantes, d’une nécrose, et la présence dequelques levures sont très inhabituelles chez lespatients immunodéprimés et ressemblent aux lé-sions observées chez les patients peu ou pas immu-nodéprimés [30]. La restauration de l’immunité estdocumentée, sur le plan quantitatif, par l’augmen-tation du nombre de lymphocytes CD4 qui étaientpassés en médiane de 28/mm3 (3 à 120/mm3) lorsde l’épisode initial d’infection cryptococciqueavant le traitement antirétroviral, à 202/mm3 (38 à640/mm3) au moment du SRI. La charge virale VIHétait le plus souvent indétectable. L’évolution aété le plus souvent favorable sans modificationthérapeutique [10,11,14,24,29,36,61] ou après untraitement anti-inflammatoire [4,5,27,53], mais untraitement chirurgical a parfois été nécessaire[4,24,47,57].Le diagnostic de SRI a été suspecté devant l’asso-

ciation de manifestations cliniques inhabituelles aucours du sida, de la présence de C. neoformans(antigène cryptococcique, présence de levures àl’examen histologique) non viable (négativité descultures), de la présence d’un granulome bienformé avec parfois de la nécrose, d’une baisse de lacharge virale, d’une augmentation des lymphocytesCD4 coïncidant chronologiquement avec l’introduc-tion du traitement antirétroviral. L’absenced’autres étiologies et l’évolution clinique favorablesans modification thérapeutique ou avec des traite-ments anti-inflammatoires ont confirmé le diagnos-tic.L’existence d’infections asymptomatiques à C.

neoformans a été observée chez des patients im-

munodéprimés [21]. L’initiation du traitementantirétroviral peut démasquer une infection la-tente à C. neoformans comme cela a été rapportédans cinq cas (Tableau 5). Le SRI se traduisait pardes méningites inflammatoires avec hypercellula-rité (n = 2), des pneumopathies nodulaires (n = 2),des lésions cutanées abcédées ou granulomateuses(n = 2), parfois associé à de la fièvre (n = 1) enmédiane 30 jours (7 jours à 3 mois), aprèsl’introduction du traitement antirétroviral chezdes patients initialement asymptomatiques[31,33,36,61]. Le diagnostic différentiel était lasurvenue d’une infection opportuniste malgré ledébut du traitement antirétroviral qui aurait alorsau contraire témoigné de la persistance de l’immu-nodépression et de la lenteur de la reconstitutionimmunitaire. Cependant la présentation cliniqueétait inhabituelle en comparaison des formes clas-siquement décrites chez les patients immunodépri-més : absence de dissémination, lésion granuloma-teuse, aspect inflammatoire du liquide céré-brospinal dans le cas de méningites. De plus lasurvenue d’une infection opportuniste paraît illogi-que devant une baisse importante de la chargevirale et une augmentation importante des lympho-cytes CD4 — passés en médiane de 19/mm3 (5 à38/mm3) avant le début du traitement antirétrovi-ral à 90/mm3 (54 à 186 m3) lors du SRI — enfin le lienchronologique avec l’introduction du traitementantirétroviral était en faveur du diagnostic de SRI[31,33,36,61]. L’évolution a été favorable après untraitement antifongique spécifique.

Syndrome de reconstitutionimmunologique au cours des infectionsà H. capsulatum

Observation clinique

Un homme âgé de 34 ans vivant au Surinam a étéhospitalisé pour l’exploration d’une hémiparésie

Tableau 5 Caractéristiques des patients infectés par le VIH qui ont développé un syndrome de reconstitution immunologique (SRI)révélant une infection à C. neoformans après introduction du traitement antirétroviral (ARV).Table 5 Characteristics of HIV-infected patients with immune reconstitution inflammatory syndrome revealing C. neoformansinfection after antiretroviral therapy initiation. Ampho B, amphotericin B; Fluco, fluconazole; CT, corticosteroid therapy; nd, nodata.

No°(réf) Manifestations cliniques Délai aprèsARV

CD4 (/mm3) et Charge virale VIH (copies/ml) aumoment de :

Traitement

Introduction ARV SRICD4 CV CD4 CV

1 [33] Abcès sous cutané multiple 3 mois 7 78 000 186 < 400 nd2 [31] Nodule pulmonaire 1 mois 38 75 600 54 344 Ampho B, Fluco3 [36] Pneumopathie, lésion cutanée 2 mois nd nd nd nd nd4 [61] Méningite 7 jours 5 2,300000 70 < 200 nd5 [61] Méningite 15 jours 30 nd 110 nd nd

Ampho B : amphotéricine B : Fluco, fluconazole ; CT : corticothérapie ; nd : non disponible.


associée à une diarrhée et à une fièvre évoluantdepuis plusieurs semaines. La sérologie VIH étaitpositive avec des lymphocytes CD4 à 69/mm3 et unecharge virale VIH > 500 000 copies/ml. L’IRM céré-brale montrait une lésion de la capsule internegauche ne prenant pas le contraste (Fig. 3a). L’exa-men du liquide cérébrospinal retrouvait 17 élé-ments, glucose 1,7 mmol/l et protéine 3,09 g/l. Lescultures du liquide cérébrospinal étaient stériles.La colonoscopie montrait des ulcérations multiplesdont la biopsie retrouvait une réaction inflamma-toire granulomateuse avec un infiltrat histiocytairediffus contenant de nombreuses levures évoquantH. capsulatum (Fig. 4ab). Un traitement par am-photéricine B pendant 14 jours relayé par itracona-zole a permis d’obtenir une disparition rapide de lafièvre, des diarrhées, une amélioration de l’étatneurologique et une normalisation du liquide céré-brospinal. Deux mois après le début du traitementantifongique, un traitement antirétroviral été dé-

buté. Quinze jours plus tard le patient a présentéde la fièvre, un amaigrissement, une aggravation dudéficit neurologique, un syndrome inflammatoireet une hépatite cholestatique. Les lymphocytesCD4 étaient à 177/mm3 (20 %) et la charge viraleVIH était à 628 copies/ml. L’IRM cérébrale montraitune prise de contraste de la lésion capsulaire déjàdécrite et une inflammation méningée (Fig. 3b). Lescanner abdominal montrait la présence d’adéno-

Figure 3 Histoplasmose disséminée avec colite ulcérée (3a HPS×100) : infiltrat inflammatoire constitué majoritairement d’his-tiocytes. Présence de multiples levures encapsulées évoquant H.capsulatum (3B HPS ×1000).Figure 3 Disseminated histoplasmosis with ulcerative colitis (3aHPS ×100). Inflammatory infiltrates mainly composed of histio-cytes. Numerous encapsulated yeast suggesting H. capsulatumare observed (3B HPS ×1000).

Figure 4 IRM cérébrale avec injection de gadolinium chez unpatient présentant une histoplasmose disséminée avec atteinteneuro-méningée. Lésion en hyposignal T1 situé au niveau de lacapsule interne gauche non rehaussée par l’injection de gadoli-nium (Fig. 4A). Lors du SRI se manifestant par une fièvre et uneaggravation des symptômes neurologiques : apparition d’uneprise de contraste au niveau de la lésion de la capsule internegauche (Fig. 4B).Figure 4 Cerebral MRI with gadolinium contrast in a patientpresenting with disseminated histoplasmosis and cerebro-meningeal involvement. T1-gadolinium-weighed showing leftinternal capsular lesion without gadolinium enhancement(Fig. 4A). During IRIS, revealed by fever and neurological worse-ning, appearance of gadolinium enhancement around the leftinternal capsular lesion (Fig. 4B).


pathies cœliomésentériques et de deux abcès dufoie avec une prise de contraste (Fig. 5). La biopsiehépatique a montré un granulome épithélioïde etgigantocellulaire (Fig. 6). La coloration de Grocottétait négative. Les cultures étaient négatives. Unmarquage avec un anticorps polyclonal de lapinantiHistoplasma. a montré une fixation diffuse ausein du granulome. Le traitement antirétroviral etles traitements antifongiques ont été poursuivis etun traitement par anti-inflammatoire non stéroï-dien a été instauré avec une évolution favorable.Cette observation a déjà été rapportée en détails[8].

Revue de la littérature

À notre connaissance, un seul cas de SRI au coursd’infection à H. capsulatum a été rapporté jusqu’àprésent [6]. Nous avons récemment décrit la surve-nue de SRI au cours d’infection à H. capsulatumchez quatre patients [8]. Les patients ont présentédes manifestations inflammatoires atypiques (ab-cès hépatique décrit ci-dessus, arthrite, uvéite,adénopathies nécrotiques parfois compressives àl’origine d’une compression nerveuse et d’une oc-clusion digestive) en médiane 45 jours (15 jours à9 mois) après le début du traitement antirétroviral(Tableau 6). Ces manifestations étaient associées àune augmentation des lymphocytes CD4 qui étaientpassés en médiane de 35/mm3 (4 à 63/mm3) à127/mm3 (66 à 436/mm3) et à la présence degranulomes épithélioïdes et gigantocellulaires àl’examen histologique dans les trois cas où il a étépratiqué (Figs. 6 et 8) [6,8]. Ces aspects anatomo-pathologiques sont classiquement observés chez lespatients immunocompétents [22] et sont très inha-bituels chez ces patients au stade du sida où l’his-toplasmose est le plus souvent associé à un granu-lome inflammatoire constitué essentiellementd’histiocytes sans cellules géantes [12,60] commecela a été observé chez nos patient lors du diagnos-tic initial d’histoplasmose disséminée avant l’intro-duction du traitement antirétroviral (Figs. 4 et 7).La conversion d’un infiltrat histiocytaire, avanttraitement antirétroviral, à un granulome constituéde cellules épithélioïdes et géantes après l’initia-tion du traitement antirétroviral est évocatrice dela restauration d’une activation macrophagique dé-pendante de la réponse cellulaire spécifique [32].En effet, la capacité à former des granulomes estdépendante de la fonctionnalité de la réponse im-munitaire cellulaire et la réponse granulomateuseétablit un spectre s’étendant d’un infiltrat histio-cytaire diffus contenant de nombreux agents infec-tieux (pôle lépromateux) à des granulomes bienformés épithélioïdes et gigantocellulaires conte-nant de rares agents infectieux (pôle tuberculoïde)[1].Nous avons observé différentes formes de SRI au

cours des infections à H. capsulatum. Deux patientsont présenté une aggravation paradoxale des mani-festations liées à une histoplasmose disséminée,initialement contrôlée par le traitement antifongi-que, après l’introduction des antirétroviraux. Unpatient a présenté successivement une infectionlatente révélée par le début du traitement antiré-troviral puis une aggravation secondaire après unchangement de traitement antirétroviral. Enfin unepatiente traitée pour une histoplasmose disséminéea présenté une uvéite et une arthrite après le début

Figure 5 Scanner avec injection de produit de contraste met-tant en évidence un abcès hépatique lors du SRI chez un patienttraité pour une histoplasmose disséminée dont le scanner abdo-minal initial était normal.Figure 5 Abdominal CT scan showing liver abscess during IRIS ina patient treated for disseminated histoplasmosis wich initialabdominal CT scan was normal.

Figure 6 Biopsie hépatique lors du SRI chez un patient traitépour une histoplasmose et présentant un abcès hépatique (HPS×400). Réaction granulomateuse avec cellules géantes.Figure 6 Liver biopsy showing abscess during IRIS in a patienttreated for disseminated hsitoplasmosis (HPS ×400). Granuloma-tous reaction with giant cells.


du traitement antirétroviral alors qu’elle avait ététraitée par antifongique. La culture de la ponctionarticulaire a mis en évidence la présence d’Histo-plasma. sp. Le seul cas précédemment rapporté estassez comparable. Il s’agit d’un patient brésilien de35 ans dont l’infection par le VIH-1 a été décou-verte à l’occasion d’une histoplasmose disséminée,les lymphocytes CD4 étaient à 5/mm3. Il a ététraité efficacement par amphotéricine B relayéepar itraconazole. Trois semaines après le début dutraitement antirétroviral, il a présenté une adéno-pathie inguinale inflammatoire. Les lymphocytesCD4 étaient à 66/mm3. La biopsie inguinale a mon-tré une réaction granulomateuse et la culture étaitpositive pour H. sp. [6]. Ces deux cas montrent qu’ilpeut exister des formes frontières entre les diffé-rents type de SRI qui associent, à un SRI de typeparadoxal, la persistance de cultures mycologiquespositives. La positivité des cultures fait bien évi-demment discuter un échec et/ou une inobser-vance du traitement antifongique, cependantl’augmentation des lymphocytes CD4, la présenta-tion clinique inflammatoire inhabituelle suggèreque les manifestations cliniques observées sont laconséquence de modifications immunologiquesliées au traitement antirétroviral que la consé-quence d’une histoplasmose non contrôlée.

Aspects thérapeutiques du syndromede reconstitution immunologique

Étant donné l’hétérogénéité des présentations cli-niques, le nombre limité de cas rend prématurél’établissement de recommandations thérapeuti-ques. Le SRI étant un marqueur de la reconstitutionimmune, le traitement antirétroviral doit dans la

Tableau 6 Caractéristiques des patients infectés par le VIH qui ont développé un syndrome de reconstitution immunologique (SRI)associé à H. capsulatum après introduction du traitement antirétroviral (ARV).Table 6 Characteristics of HIV infected patients who developed immune reconstitution inflammatory syndrome associated withH. capsulatum infection following antiretroviral therapy initiation. Ampho B, amphotericin B; Fluco, fluconazole; CT, corticos-teroid therapy; nd, no data.

No°(réf) Manifestations cliniques Délai aprèsARV

CD4 (/mm3) et charge virale VIH(copies/ml) au moment de :

Traitement

Introduction ARV SRICD4 CV CD4 CV

1 [6] Adénopathie inflammatoire 3 semaines 5 nd 66 nd aucun2 [10] Abcès hépatique, prise de contraste lésion céré-

brale, fièvre, adénopathie cœliomésentérique15 jours 63 > 500 000 177 628 naproxen

3 [10] Fièvre, lésions cutanées, adénopathies compres-sives (paralysie faciale)

3 mois 38 nd 136 nd Ampho B

3 [10] Adénopathie inflammatoire (récidive) 9 mois 32 nd 117 < 200 aucun4 [10] Fièvre, uvéite granulomateuse, arthrite 2 mois 4 109 700 108 25 000 CT locale5 [10] Occlusion digestive, adénopathies nécrotiques 1 mois 55 > 500 000 436 < 50 chirurgie

Ampho B : amphotéricine B ; CT : corticothérapie ; nd : non disponible.

Figure 7 Biopsie d’une adénopathie inguinale lors du diagnosticd’histoplasmose disséminée. Présence d’une réaction granulo-mateuse contituée d’un infiltrat histiocytaire (Fig. 7a, Giemsa×400), présence de nombreuse levure encapsulée évoquant H.capsulatum (Fig. 7b GMS x 1000).Figure 7 Biopsy of an inguinal lymph node. Granulomtous reac-tion consisting in diffuse infiltrates of histiocytics (Fig. 7a,Giemsa ×400). Numerous encapsulated yeast suggesting H. cap-sulatum are observed (Fig. 7b GMS ×1000).


mesure du possible être maintenu tant que la réac-tion inflammatoire ne met pas en jeu le pronosticvital. Cependant, le doute diagnostique sur uneintolérance médicamenteuse, devant un SRI qui semanifeste par une fièvre, impose parfois cette atti-tude. Le traitement spécifique de l’agent infec-tieux à l’origine du SRI doit être poursuivi pour fairediminuer au maximum la quantité d’antigène consi-déré comme étant à l’origine du SRI [16,20,52,53].La place des traitements immunomodulateurs estvraisemblablement importante et il existe une cer-taine expérience clinique de l’utilisation de la cor-ticothérapie dans les SRI impliquant la tuberculoseet le cytomégalovirus. La corticothérapie par voielocale ou générale est le traitement qui a été le

plus utilisé et semble efficace dans les inflamma-tions du vitré à distance d’une infection à CMV [48]et lors des SRI au cours de tuberculoses [39]. Lesindications, posologies et durées de traitement nesont pas validées et sont à discuter en fonction dechaque situation clinique. Une posologie de 0,5 à1 mg/kg par jour de prednisone est souvent utili-sée. On pèsera le risque d’une corticothérapie chezles patients les plus immunodéprimés qui peut lesexposer au risque d’infections opportunistes et, enparticulier, aux infections à cytomégalovirus. Lerapport bénéfice/risque de la corticothérapie estd’autant plus important à étudier que l’évolutiondu SRI peut-être d’ailleurs être favorable spontané-ment sans aucune modification thérapeutique. Lesanti-inflammatoires non stéroïdiens ont parfois étéutilisés, cependant, en raison des interactions avecles inhibiteurs de protéases, il existe un risqued’augmentation des concentrations plasmatiqueset de la toxicité des anti-inflammatoires non stéroï-diens. D’autres immunomodulateurs pourraientêtre intéressants comme la thalidomide dont l’ex-périence est assez développée dans le cadre desréversions au cours de la lèpre.L’évolution des SRI de type paradoxal associés

aux cryptococcoses a été spontanément favorabledans près de la moitié des cas. Huit patients ontprésenté une évolution favorable sans modifica-tions du traitement antirétroviral et du traitementantifongique [10,14,24,29,36,61] et deux patientsaprès un traitement par amphotéricine B [11]. Il estvraisemblable que le renforcement du traitementantifongique par amphotéricine B ne soit pas res-ponsable de cette amélioration car les cultures sontrestées négatives. Cette attitude thérapeutique té-moigne plus des difficultés diagnostiques et dudoute initial sur une éventuelle rechute de la cryp-tococcose que de l’intérêt d’un tel traitement.Cinq patients ont bénéficié d’un traitement anti-inflammatoire stéroïdien (n = 4) ou non stéroïdien(n = 1) soit d’emblée (n = 2) soit en raison de lanon amélioration après un traitement par amphoté-ricine B (n = 3) [4,5,27,53]. Un patient a reçu unecorticothérapie associée à un traitement par hy-droxychloroquine [5]. L’évolution a été rapidementfavorable pour tous ces patients après le début dela corticothérapie. Il faut noter qu’un patient aprésenté une récidive du SRI lors de la diminutionde la corticothérapie [53]. Deux patients quiavaient présenté des méningites avec hypertensiondu liquide cérébrospinal ont été améliorés par desponctions itératives de liquide cérébrospinal [24].Enfin cinq patients ont nécessité un geste chirurgi-cal à visée thérapeutique : médiastinoscopie avecdrainage d’adénopathies nécrotiques, exérèsed’une lésion cutanée, laminectomie décompressive

Figure 8 Biopsie mésentérique lors de la survenue du SRI setraduisant par une occlusion digestive chez un patient traitépour une histoplasmose disséminée. Granulome de la paroimésentérique (Fig. 8a). Présence d’une réaction granuloma-teuse bien formé avec cellule épithélioïdes et géantes (Fig. 8b,Giemsa ×100). Présence au sein de la nécrose de levures évo-quant H. capsulatum (insert, GMS ×100).Figure 8 Mesenteric biopsy during IRIS revealed by intestinalocclusion in a patient treated for disseminated hsitioplasmosis.Granulomatous lesion of the mesentery (Fig. 8a). Well formedgranuloma containing epithlioid and giant cells (Fig. 8b, Giemsa×100). Yeast suggesting H. capsulatum are found within thenecrosis (frame, GMS ×100).


d’un abcès intramédullaire, drainage chirurgicald’un abcès rétropharyngé [4,24,47,57].Au cours des histoplasmoses associées à un SRI de

type paradoxal, l’évolution clinique a été favorablepour tous les patients spontanément (n = 2) ouaprès un traitement par anti-inflammatoire stéroï-dien (n = 1) ou non (n = 1). Une intervention chi-rurgicale a été nécessaire pour le patient dont leSRI s’était manifesté par une occlusion digestive[6,8].De façon plus rare nous avons vu que des infec-

tions fongiques latentes pouvaient se révéler par unSRI peu de temps après le début du traitementantirétroviral. Le traitement de ces formes de SRIrepose avant tout sur le traitement antifongiquespécifique [8,31,61]. Bien évidemment, en fonctionde l’intensité des signes inflammatoires et de l’évo-lution on peut discuter l’introduction d’anti-inflammatoire ou de chirurgie comme dans le SRI detype paradoxal.

Facteurs de risque de survenuedu syndrome de reconstitutionimmunologique

L’objectif principal du traitement antirétroviralétant la reconstitution immunitaire, l’introductionde ce traitement représente sans surprise le princi-pal facteur de risque de survenue d’une reconstitu-tion immunitaire pathologique s’exprimant par unSRI. Même si la physiopathologie des SRI reste en-core incertaine, certains facteurs de risque de sur-venue de SRI au cours des infections fongiquescommencent à être identifiés. Une étude rétros-pective de 66 patients infectés par le VIH-1 ettraités pour une infection à C. neoformans a permisde mettre en évidence que la survenue d’un SRIétait associé en analyse univariée au délai d’initia-tion du traitement antirétroviral (délai inférieur à30 jours entre le début du traitement antifongiqueet le début du traitement antirétroviral), à l’exten-sion de l’infection initiale (titre initial d’antigènecryptocoque dans le LCR > 1024 et traitement pluslong par amphotéricine B), à une charge virale VIHplus élevée, et une réponse immunovirologiqueplus intense (diminution > 2 log de la charge viraleVIH, une augmentation de plus de 50 CD4/mm3). Enanalyse multivariée, le début précoce des antiré-troviraux après le début des antifongiques et letitre initial élevé de l’antigène cryptococciquedans le LCR étaient indépendamment associés à lasurvenue d’un SRI [51].Le fait que les facteurs de risque de survenue de

SRI au cours des cryptococcoses soient comparables

à ceux observés avec d’autres agents infectieuxreste encore à déterminer. Cependant certains élé-ments pourraient être communs. Parmi les facteursde risque mis en évidence dans les SRI impliquantdes herpès virus on retrouve principalement l’im-munodépression initiale (CD4 < 50/mm3) [19] etpour le cytomégalovirus l’existence d’une lésioninitiale rétinienne atteignant 30 % de la rétine [25].Parmi les facteurs de risque mis en évidence dansles SRI impliquant Mycobacterium tuberculosis onretrouve, là encore, la dissémination de l’infectioninitiale [9,59], la présence d’une charge virale VIH-1 plus élevée [9]. Le SRI paraît associée à la baissede la charge virale VIH [40] et à l’augmentation deslymphocytes CD4 en pourcentage plus qu’en valeurabsolue [9]. La possibilité d’un risque plus élevé deSRI chez les patients débutant le traitement antiré-troviral rapidement reste l’objet de controverse[7,9,39–41]. Cette stratégie pose de plus le pro-blème de retarder le début du traitement antiré-troviral chez des patients qui présentent une immu-nodépression profonde et un risque élevé d’unenouvelle infection opportuniste. Un étude rétros-pective de 188 patients infectés par le VIH ettraités pour une tuberculose montre que le fait deretarder le traitement antirétroviral chez les pa-tients avec des lymphocytes CD4 < 100/mm3 pouréviter les effets secondaires, les interactions médi-camenteuse et le SRI est associé à la survenued’infection opportuniste chez 25 % des patients vs3,5 % des patients traités par antirétroviraux [15].

Conclusions

La survenue d’un SRI au cours des infections fongi-ques est un événement relativement fréquent chezles patients infectés par le VIH après l’introductiondu traitement antirétroviral. Le diagnostic de SRI,qui est fondé actuellement sur un ensemble decritères hétérogènes, est difficile à confirmer.Même si l’évolution est le plus souvent spontané-ment favorable, des complications sont possibles.Le traitement n’est pas codifié, mais la corticothé-rapie paraît efficace bien qu’elle puisse être délé-tère chez les patients immunodéprimés. La fré-quence des infections fongiques dans les paystropicaux, où vivent la majorité des individus infec-tés par le VIH, fait craindre la survenue fréquentede SRI lorsque les traitements antirétroviraux se-ront disponibles à une large échelle et rend néces-saire la réalisation d’études prospectives afind’améliorer le diagnostic du SRI et de développerdes stratégies préventives.


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Syndromes de reconstitution immunologique au cours des mycoses systémiques chez les patients infectés par le VIH