Terminale S AE 24_Synthèse du paracétamol

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SYNTHESE DU PARACETAMOL

Objectifs : - Pratiquer une démarche expérimentale pour synthétiser une molécule organique d’intérêt biologique à partir d’un protocole.

- Identifier des réactifs et des produits à l’aide de spectres et de tables fournis.

Le laboratoire qui vous emploie a reçu l'autorisation de concevoir un générique du Doliprane,

dont le principe actif est le paracétamol.

Votre équipe doit, dans premier temps, lancer la synthèse à petite échelle afin de justifier, valider et préciser les étapes du protocole proposé par le bureau d'étude.

Puis, dans un second temps, elle doit en déterminer le rendement, avant de donner l’autorisation pour une synthèse en quantités industrielles.

Le paracétamol (contraction de para-acétyl-amino-phénol) est la substance active de nombreuses spécialités médicamenteuses de la classe des antalgiques antipyrétiques non salicylés. Il est indiqué dans le traitement symptomatique de la fièvre et des douleurs d'intensité faible à modérée, seul ou en association à d'autres analgésiques. Contrairement à l'aspirine, il est dépourvu de propriétés anti-inflammatoires et n'agit pas sur l'agrégation plaquettaire.

Le paracétamol est le médicament le plus prescrit en France — les trois médicaments les plus prescrits sont tous à base de paracétamol et totalisent plus de 260 millions de doses. Il a l'avantage d'avoir peu de contre-indications, de pouvoir être prescrit à tout âge et d'être dénué d'effets indésirables sérieux lorsqu'il est utilisé à la posologie recommandée.

Document 1 : Protocole expérimental

* Etape n°1 :

En utilisant un cristallisoir rempli à moitié d’eau, préparer un bain-marie à 80 °C environ sur la plaque

chauffante électrique.

Préparer un autre cristallisoir contenant de l’eau et des glaçons.

Dans un erlenmeyer propre et sec, peser une masse m = 2,8 g de 4-aminophénol et introduire environ

20 mL de solution d’acide éthanoïque à 2 mol.L-1. Adapter un réfrigérant à air et chauffer l’erlenmeyer à l’aide

d’un bain-marie à 80 °C tout en agitant (agitateur magnétique) jusqu’à dissolution totale de l’aminophénol puis

sortir l’erlenmeyer du bain-marie et refroidir le mélange en plaçant l’erlenmeyer sous un courant d’eau froide.

Ajouter lentement environ 3,5 mL d’anhydride éthanoïque (très corrosif), en agitant ; refroidir le

mélange dans un bain d’eau glacée et attendre la cristallisation. Gratter éventuellement avec la baguette de verre le

fond de l’erlenmeyer pour faciliter la cristallisation.

* Etape n°2 :

Filtrer le mélange pour récupérer les cristaux à l’aide d’une fiole à vide et d’un filtre Büchner. Rincer

avec un minimum d’eau distillée. Les cristaux obtenus sont du paracétamol dit « brut » contenant des impuretés.

* Etape n°3 :

Dans un bécher de 100 mL, faire chauffer environ 40 mL d’eau distillée.

Transvaser les cristaux de paracétamol « brut » (avec le barreau aimanté) dans l’erlenmeyer rincé ;

ajouter, petit à petit, lentement, environ 20 mL d’eau distillée chaude. ATTENTION : ne pas verser toute l’eau

distillée d’un coup ! Poser sur la plaque chauffante et chauffer jusqu’à dissolution totale.

Refroidir doucement : d’abord à l’air, puis en faisant couler de l’eau sur l’extérieur de l’erlenmeyer, puis

en le plaçant dans un bain d’eau glacée, jusqu’à la cristallisation totale du paracétamol.

Filtrer à nouveau sur Büchner pour assécher les cristaux de paracétamol le mieux possible ; les

récupérer dans un boite de pétri préalablement pesée et les placer dans l’étuve puis peser les cristaux obtenus.

* Etape n°4 :

Mesurer la température de fusion θfus des cristaux obtenus à l’aide d’un banc Köfler.

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Document 2 : Données physico-chimiques

Composé Aspect

à 25°C et sous

105 Pa (1 bar)

Risques Solubilité dans

l’eau θfusion θéb

Masse molaire

(g.mol-1

)

4-aminophénol solide blanc

8 g.L-1

à 20°C

33 g.L-1

à 60°C

85 g.L-1

à 100°C

186 °C 109

Anhydride

éthanoïque

liquide incolore

densité: 1,08

réagit avec l’eau

en donnant l’acide

dont il est issu

-73°C 136 °C 102

Paracétamol solide blanc 10 g.L

-1 à 20°C

250 g.L-1

à 100°C 168 °C 151

Acide

éthanoïque liquide incolore

très grande

solubilité de 0° C

à 100°C

17 °C 60

Document 3 : Electronégativités sur l'échelle de Pauling

Quelques aides pour rédiger votre rapport …

Commentaires sur la mise en œuvre du protocole :

1. Justifier la verrerie utilisée pour mesurer : 20 mL d’eau / 20 mL d’acide éthanoïque

3,5 mL d’anhydride éthanoïque

2. Etape 1 :

* Quel est le rôle de l’acide éthanoïque ?

* Pourquoi chauffe-t-on le mélange après l’ajout d’acide éthanoïque ?

* Justifier l’ajout lent d’anhydride éthanoïque au mélange. Quelles autres précautions prendre ?

3. Etape 2 :

* Comment élimine-t-on l’excès d’anhydride éthanoïque en fin de réaction ?

* Compléter le schéma ci-contre de filtration sous pression réduite.

* Pourquoi utilise-t-on de l’eau glacée pour faire apparaître les cristaux ?

* Après la filtration, pourquoi faut-il laver les cristaux à l’eau ? Pourquoi

avec un minimum d’eau ? Pourquoi de l’eau glacée ?

4. Etape 3 : On dissout les cristaux bruts dans un solvant tel que : - à chaud : solide et impuretés sont solubles dans ce solvant, - à froid : solide insoluble, impuretés solubles dans ce solvant.

* En déduire l’intérêt de cette étape dite de recristallisation.

5. Associer un nom choisi dans la liste suivante pour les différentes étapes (n°1 à 4) du protocole expérimental : décantation – filtration – distillation – synthèse – recristallisation – identification

C N O

2,55 3,04 3,44

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Document 4 : La transformation chimique

Le paracétamol est synthétisé au laboratoire à partir d’anhydride éthanoïque et de 4-aminophénol (ou « para-aminophénol ») dissous en milieu aqueux. L’équation associée à la réaction s’écrit :

Le mécanisme proposé pour cette transformation s'effectue en trois étapes :

Bilan sur la synthèse :

1. Montrer que l’anhydride éthanoïque est bien en excès par rapport au 4-aminophénol lors de cette synthèse.

2. Exprimer puis calculer le rendement R de la synthèse après avoir calculé la masse de paracétamol attendue.

3. Proposer au moins deux autres méthodes que les précédentes permettant de vérifier la pureté du produit final synthétisé.

4. A l’aide des résultats expérimentaux et grâce aux documents 2 & 5, montrer par deux méthodes que le produit obtenu est bien du paracétamol.

Réflexion sur la sélectivité du protocole :

1. Entourer et nommer les groupes fonctionnels caractéristiques présents dans la molécule de 4-aminophénol (ou para-aminophénol) et dans celle du paracétamol.

2. A partir de la nature des réactifs et des produits, déterminer la catégorie de la réaction.

3. Dans le mécanisme réactionnel, comment appelle-t-on le site constitué par l’azote ? Justifier.

4. Compléter le mécanisme réactionnel en indiquant les charges partielles et avec les flèches courbes précisant les échange d’électrons.

5. L’anhydride éthanoïque pourrait être attaqué de façon analogue mais différente.

Préciser la réaction que l’on pourrait observer et le produit attendu dans ce cas.

Sachant que cette réaction parallèle n’est pas observée, on parle de réaction sélective. Définir ce

terme et justifier l’attaque préférentielle observée en proposant un classement des groupes électro-donneurs.

0

0

0

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Document 5 : Spectres IR des réactifs et produits obtenus

SPECTRE INFROUGE DU PARACETAMOL

SPECTRE INFROUGE DU 4-AMINOPHENOL

TRANSMITTANCE

WAVENUMBER (cm-1

)

TRANSMITTANCE

WAVENUMBER (cm-1

)

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MATERIEL

Titre du TP :

Synthèse Paracétamol Classe :

TS

Matériel au bureau :

1L d’acide éthanoïque à 2 mol/L + bécher 100mL

Canne à pêche

Plein de glaçons

4 Pissettes eau distillée au frigo

9 erlenmeyer 150mL (pour le 2nd

groupe)

SOUS HOTTE :

Paraminophénol + spatule + balance (60 g)

Anhydride éthanoïque (100 mL) + bécher 100mL

Matériel élève : Nombre de groupes : 9

Erlenmeyer 150mL

1 éprouvette de 10mL

1 éprouvette de 25mL

Un cristallisoir pour bain marie

Un cristallisoir classique pour bain de glace

Un agitateur magnétique chauffant + barreau aimanté

Bécher 100 mL

Une coupelle de verre (ou boite de pétri)

Une baguette de verre

Coupelle de pesée

Pissette d’eau distillée

Un thermomètre

Gants

Lunette

Matériel au fond de la salle :

Plusieurs dispositifs de filtration sous vide avec réserve de rondelle de papier filtre.

Balance

Banc kofler étalonné et en marche

Bidon de récupération organique

Matériel sur chariot:

Produits frais à acheter :

Les faire s’activer car TP synthèse orga tjs très long : donc se répartir les tâches et

anticiper (laver, exploitation, matos, produit, préparer suite …)

Faire peser avant et après purification

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CORRECTION : Synthèse du paracétamol

Commentaires sur la mise en œuvre du protocole :

1. Pour les 20 mL d’eau et les 20 mL d’acide éthanoïque, les volumes n’étant précis qu’au millilitre, on peut utiliser une éprouvette graduée.

Pour les 3,5 mL d’anhydride éthanoïque, il est préférable d’utiliser une pipette car la précision est

de l’ordre du dixième de millilitre.

2. Etape 1 :

* L’acide éthanoïque favorise la dissolution du para-aminophénol dans l’eau. En effet, ce dernier est une molécule organique donc peu soluble dans l’eau. Cependant, en présence de l’acide, un équilibre de protonation de

l’amine va s’établir ; la molécule devient chargée et donc plus soluble en milieu aqueux.

* D’après les données (doc. 2), la solubilité du para-aminophénol dans l’eau augmente avec la température.

Chauffer accélère donc sa dissolution dans le solvant aqueux.

* On ajoute lentement l’anhydride afin d’éviter une réaction parasite et d’emballer la réaction (exothermique) :

la cinétique de la réaction doit être lente. L’anhydride étant très corrosif, il faut porter gants et lunettes.

3. Etape 2 :

* L’excès d’anhydride (preuve que l’autre réactif était bien en défaut …)

est éliminé lors de l’étape n°2 par ajout d’eau distillée. En effet, l’excès va

alors réagir avec l’eau pour redonner l’acide éthanoïque qui lui est soluble

dans l’eau et donc éliminé avec le filtrat.

L’excès est surtout éliminé lors de l’étape n°3 car le chauffage favorisera

l’hydrolyse de l’anhydride qui restera alors solubilisé dans l’eau sous

forme d’acide éthanoïque lors du refroidissement.

* Schéma légendé :

* D’après les données (doc. 1), le paracétamol est moins soluble dans l’eau froide que dans l’eau chaude

(10 g à 20 °C et 250 g à 100 °C). L’ajout d’eau glacée permet de diminuer la température du milieu et

donc de favoriser la précipitation du paracétamol sous forme de cristaux.

* Laver les cristaux après filtration permet d’éliminer les excès d’anhydride et d’acide éthanoïque utilisés

dans les étapes précédentes.

On utilise un minimum d’eau car le paracétamol n’est pas totalement insoluble dans l’eau donc plus on

lave les cristaux, plus on perd de produit !

On préfère de l’eau glacée toujours pour les mêmes raisons : plus l’eau est froide, moins le paracétamol

est soluble dans l’eau et donc on perdra moins de produit lors du lavage.

4. Etape 3 :

L’intérêt de cette étape est de pouvoir séparer le produit sous forme de cristal et les impuretés.

Le but de la recristallisation est de purifier les cristaux obtenus, d’augmenter la pureté du produit.

Principe : Au cours d’une recristallisation, on choisit un solvant dans lequel les cristaux sont solubles

à chaud mais non à froid alors que les impuretés y sont solubles pour toute température.

Ainsi, on dissout les cristaux bruts dans le solvant en chauffant. Le produit et les impuretés sont alors

solubilisés. Puis, on refroidit la solution afin que les cristaux recristallisent lentement tandis que les

impuretés restent dans la phase liquide. Les cristaux sont ainsi purifiés.

5. L’étape n°1 correspond à la synthèse. L’étape n°2 constitue une filtration.

L’étape n°3 constitue une recristallisation. L’étape n°4 permet une identification du produit.

cristaux de

paracétamol

filtre

entonnoir

Büchner

fiole à vide

filtrat

→ vers la

trompe à eau

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Bilan sur la synthèse :

1. * n(a-phénol) = m(a-phénol) / M(a-phénol) = 2,8 / 109 = 26.10-3

mol

* n(an) = m(an / M(an) = (ρ(an).V(an)) / M(an) = (d(an).ρeau.V(an)) / M(an) = (1,08 × 1,0 × 3,5) / 102

= 37.10

-3 mol

=> La réaction se fait mole à mole & «

<

» donc le réactif limitant est l’aminophénol.

2. m(paracétamol) = n(paracétamol) . M(paracétamol) = (1 × xmax) × M(paracétamol) = 26.10-3

× 151 = 3,9 g

Rendement de la synthèse : R =

=

= 72 %

3. La pureté du paracétamol aurait pu être déterminée par une CCM et vérifier la présence d’une seule tache. Sinon, il faut essayer d’utiliser une caractéristique de la molécule précisée dans les données telle que la

détermination de sa solubilité (c’est-à-dire la masse maximale de paracétamol que l’on peut dissoudre dans un

litre d’eau soit 10 g à 20 °C d’après le doc. 3).

4. La température de fusion du produit obtenu est de 168 °C soit celle annoncée par les tables.

Sur le spectre IR du paracétamol, on note l’apparition de bandes fines et fortes entre 1600 et 1 700 cm-1

caractéristiques de la liaison C=O d’un amide. Au-delà de 3 000 cm

-1, on obtient des signaux assez larges plus ou moins intenses que l’on peut difficilement interpréter du

fait du recouvrement de plusieurs signaux correspondants notamment à la liaison O-H de la fonction alcool présente dans les

deux molécules et des liaisons N-H de l’amine. Néanmoins, le signal de la liaison O-H est plus net pour le paracétamol laissant

supposé que la fonction amine n’est plus libre comme précédemment (puisqu’elle se retrouve dans la fonction amide).

Réflexion sur la sélectivité du protocole :

1.

2. Un atome H est remplacé par un groupe C(=O)-CH3 au niveau de la fonction amine. Il s’agit d’une substitution.

3. L’azote possède un doublet non liant, il s’agit donc d’un site donneur d’électron.

4.

5. L’anhydride éthanoïque pourrait être attaqué par le groupe hydroxyle –OH du para-aminophénol qui possède aussi des doublets non liants et on obtiendrait le produit ci-contre :

L’anhydride éthanoïque est, ici, un réactif chimiosélectif.

Comme le groupe amine –NH2 attaque préférentiellement l’anhydride, on peut supposer qu’il est plus sujet à

donner son doublet que le groupe hydroxyle –OH. En effet, l’atome d’azote est moins électronégatif que l’atome

d’oxygène ; ce dernier (plus avide d’électrons) est donc moins susceptible de perdre son doublet pour attaquer

l’anhydride.

La réaction est dite sélective car on obtient préférentiellement un produit parmi plusieurs possibles selon le groupe donneur de doublet d’électrons.

HO NH2

O

O O

HO NH

O

CH3COOH+ +

Paraaminophénol

Anhydride éthanoïque

Paracétamol

Acide éthanoïque

groupe

hydroxyle groupe

hydroxyle

groupe

amine

groupe

amide