SYSTÈME IMMUNITAIREBASES GENERALES

L2Professeur Lionel PRIN Immunologie Lille2Université de Lille – Nord de France

INTRODUCTION

Préserver une intégrité

Préserver un équilibre

SYSTEME IMMUNITAIRE Singularité individuelle

AGRESSION

INFLAMMATION

REPONSE IMMEDIATE

REPONSE DIFFEREE

EXOGENE microbien ou non microbien (toxiques irritants…)ENDOGENE cancer…

Vasodilatation – Perméabilité vasculaire (facteurs plasmatiques)Activation – recrutement cellulaire

IMMUNITE NATURELLE : première ligne de défense

IMMUNITE ADAPTATIVE

PRESERVER L’INTEGRITE

Implication de nombreuses cellules sentinelles (CD) : veille/alerte

Implication des lymphocytes

Lymphocytes(sang, lymphe, tissus lymphoïdes)

Morphologie homogène mais Marqueurs membranaires

Monocytes(sanguins)Macrophages(tissulaires)¢ Dendritiques(sang, lymphe, tissus)

Polynucléaires

réponse ?Antigène

ToléranTolérancece

"soi"AutoA

g

AlloAg

"non soi"

XénoAgRejeRejettdiscrimination "soi" / "non soi"

"apprise" = "purge" des lymphocytes T et B auto-réactifs

STRUCTURE ET ORGANISATION GENERALE

DU SYSTÈME IMMUNITAIRE

SYSTÈME IMMUNITAIRE SYSTÈME IMMUNITAIREtributaire

de l'hématopoïèse … et de la circulation sanguine et lymphatique

3 L / jour~10% du plasma3 L / jour~10% du plasma

Production et renouvellement des cellules sanguines

~5x109 leucocytes/jourProduction modulable

Liquide interstitielTissus Organes

5 L20 – 50 x 109 leucocytes

ORGANES LYMPHOIDES PRIMAIRES

ORGANES LYMPHOIDES SECONDAIRES

Thymus

Moelle osseuse

Cercle de Waldeyer

Ganglions

BALT

GALT

Système génito-urinaire

Glande mammaire

ThymusThymus

ORGANES LYMPHOIDES PRIMAIRES

Rate

MO hématopoïétique Thymus

Ag

OL secondairesrecirculation

OL centraux

Tissuspériphériques

DE L’IMMUNITÉ INNÉE A…

L’IMMUNITÉ ADAPTATIVE

SYSTEME IMMUNITAIRE ET DEFENSE (1)

Barrières mécaniques

Facteurs physicochimiques

• Revêtement cutanéomuqueux (Plaie – Brûlure – Abrasion INFECTION)

Péristaltisme / mouvements ciliaires / mucus…

• Acidité gastrique• Enzymes : lysozyme…• Flore microbienne commensale (préserver l’équilibre)

DES BARRIERES…

… MAIS AUSSI DES ZONES D’ECHANGES

SYSTEME IMMUNITAIRE ET DEFENSE (2)

« DES RECEPTEURS »

IMMUNITE INNEE

IMMUNITE ADAPTATIVE

• Récepteurs (« sensors » ) invariants Codage germinal

• Récepteurs à domaine variable Recombinaison somatique des gènes

IMMUNITE

AppriseImmunité adaptative

Lymphocyte 2

Lymphocyte 1

Immunité naturelleInnée

Cellule 2

Cellule 1

Récepteurs invariantsLarge spectre d’éléments reconnus

Récepteurs variables

Reconnaissance = épitope

Récepteurs clonotypiques

IMMUNITE INNEE - NATURELLE

Médiateurs

Cellulaires : actifs : préformés (stockés) ou néoformésPlasmatiques : inactif -> actif (cascades protéolytiques)Effets :

o Inflammation,o Défense, o Stimulation de la réponse adaptative

Risque « d’effets collatéraux »

Cellule dendritique

Neutrophiles

« Natural killer »

1) réponse innée inflammation

2) transfert de l'information antigénique• Ag intact via la lymphe (ou le sang)

• Ag capté par les cellules dendritiques qui font le lien entre

l’immunité innéeet l’immunité

adaptative

de la réponse innée à la réponse adaptative "spécifique "

Ag

Organe lymphoïde de drainagesite d'initiation de la R.I. adaptative

Organe lymphoïde de drainagesite d'initiation de la R.I. adaptative

Ag

DE L’IMMUNITE INNEE A L’IMMUNITE ADAPTATIVE

Aggression locale (Ag X)

InflammationSignaux de « danger »

Activation des cellules dendritiques

Organelymphoïdesecondaire

CirculationRecirculation des lymphocytes

RENCONTRES CD/LC

Activation du lymphocyte ayant récepteur spécifique pour Ag X1. Reconnaissance : sélection clonale2. Expansion des clones sélectionnés maturation – action3. Puis retour à l’homéostasie mais mémoire

Capture (TLR)

CD

Lc

Capteurs

Maturation des CDMaturation des CD

Activation des LcActivation des Lc

Cellule dendritique

Migration dans les OLS(ganglions lymphatiques, rate)

Rencontre CD-lymphocytes

Lymphocytes T ou B : 2 compartiments dans l'organismeLymphocytes T ou B : 2 compartiments dans l'organisme

Organes lymphoïdes centraux (lymphopoïèse)

1. Différenciation à partir de la cellule souche2. Formation du récepteur (BCR ou TCR)3. Contrôle de qualité du récepteur (sélection)4. Émigration vers la circulation sanguine

Organes lymphoïdes centraux (lymphopoïèse)

1. Différenciation à partir de la cellule souche2. Formation du récepteur (BCR ou TCR)3. Contrôle de qualité du récepteur (sélection)4. Émigration vers la circulation sanguine

~ 500 milliards de lymphocytes T ou B

CSH

B ~15%

T CD4~40%

T CD8~35 %

Circulation sanguine et lymphatique

Organes lymphoïdes périphériques

Circulation sanguine et lymphatique

Organes lymphoïdes périphériques

NOTION D’ANTIGÈNES

ET

D’IMMUNO-RECEPTEURS

Reconnaissance de "motifs" submoléculaires Discrimination "soi " / "non soi "

Reconnaissance de "motifs" submoléculaires Discrimination "soi " / "non soi "

RécepteurRécepteur

complémentarité

LigandLigandmotif

d’interaction

SYSTÈME IMMUNITAIRE

Anticipation grâce à des récepteurs

réponse

(spécificité)

épitope ……… paratope

Antigènes Récepteurs de l’immunité adaptative

diversité diversité des domaines chimique variables

partie : variable constante

domainesConstants

domainesVariables

Protéinesassociées

1 lymphocyte (clone) = 1 type de récepteur

" récepteur clonotypique "

Reconnaissance

Activation

Expansion

Différenciation

Apoptose Mémoire

Signal

1011-1012 Lc

>107 clones >107 Récepteurs Clonotypiques

>109 Ag

IMMUNITE ADAPTATIVE

Cellule immunocompétente

Récepteur à domaine variable

PARATOPE ComplémentaritéImage « clé-serrure »

EPITOPE

Antigène (Epitopes)• spécificité• immunogénicité

ConformationnelLinéaireCryptique

RECEPTEURS

Lymphocytes B = Immunoglobuline : Immunité humoraleLymphocytes T = 2 chaînes : Immunité cellulaire

LYMPHOCYTE

Epitopes linéaires (A) et conformationnels (B)

Réactivité croisée

Le même anticorps reconnaîtune séquence peptidique

partagée par deux protéinestrès différentes pour le reste

de leur structure

BA

•L’anticorps A reconnaît aussi bien la moléculesous forme linéaire que tridimensionnelle

•L’anticorps B ne reconnaît que la protéine en conformation tridimensionnelle

B

A

ANTIGÈNES

IMMUNITE ADAPTATIVE

RECONNAISSANCE D’ANTIGENE NATIF

RECONNAISSANCE D’ANTIGENE FRAGMENTE

B

T

CPA

APPRETEMENT

EPITOPE CONFORMATIONNELOU

EPITOPE LINEAIRE

FRAGMENT D’AG ENCHASSE DANS UNE MOLECULE HLA

Réponse adaptative à l'Ag : 2 types de lymphocytes, 2 modalités de reconnaissance

Réponse adaptative à l'Ag : 2 types de lymphocytes, 2 modalités de reconnaissance

BBAg

Anticorps

IgM IgG IgA (IgE)puis ou ou

plasmocyte

Directe (Ag intact)

BCR

TT

TT

Ag

Fragment d'Ag enchâssédans une molécule HLA

"Cellule Présentatrice d'Ag "

Cytokines

CytotoxiqueCytotoxique

TT

et / ou

TCR

Réponse adaptative à l'Ag : 2 modalités effectrices

Réponse adaptative à l'Ag : 2 modalités effectrices

??

Cellules

CELLULAIRE

Lymphocytes T

Transfert d’immunité ? Sérum

immunité HUMORALE

effecteurs Anticorps

Immunitépassive ?Immunitépassive ?

Ag

Ag

TBB TT

2 populations de lymphocytes

BCR

TCR

diversitégénétique

diversitéde réponse

immaturité sénescence

Agression

Défenseinnée

Défenseadaptative

Immunopathologie

• anti-infectieuse• anti-cancéreuse• ...

• déficit immunitaire• hyperfonctionnement• dysfonctionnementVaccination

Immunothérapie