Urologe 2006 · 45:594–599

DOI 10.1007/s00120-006-1036-4

Online publiziert: 19. April 2006

© Springer Medizin Verlag 2006

M. Autenrieth2 · A. Heidenreich1 · J. E. Gschwend2

1 Bereich Urologische Onkologie, Klinik und Poliklinik für Urologie, Universität, Köln2 Klinik für Urologie und Kinderurologie, Urologische Universitätsklinik, Ulm

Systemische Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms

Leitthema

Die Inzidenz von Nierenzellkarzinomen

(NZK) ist weltweit ansteigend. In 2002

gab es 208.480 Neuerkrankungen, allein

in Europa waren es 85.719 Fälle. Bei etwa

einem Drittel der Patienten ist das NZK

zum Zeitpunkt der Diagnose bereits me-

tastasiert. Nach radikaler Tumornephrek-

tomie entwickeln stadienabhängig 20–

40 der Patienten im weiteren Verlauf ei-

ne Metastasierung [14]. Liegt die 5-Jahres-

Überlebensrate bei lokal begrenzter Tu-

morerkrankung zwischen 50 und 95,

verringert sich diese bei Metastasierung

auf ca. 5 [22].

Zytokinbasierte Immuntherapien

zeigten hier gegenüber der Chemothe-

rapie einen Vorteil bezüglich des The-

rapieansprechens und der Überlebens-

zeit an. Die Kombination zytokinbasier-

ter Immuntherapien mit anderen Thera-

pieformen (z. B. operative Intervention)

führte zu einer differenzierten Therapie-

strategie in Abhängigkeit von dem jewei-

ligen Tumorstatus des Patienten mit me-

tastasiertem NZK (mNZK). Spezifische

zelluläre Immuntherapien haben dagegen

weiterhin experimentellen Charakter und

es existiert für keine derartige Konzeption

eine klinische Zulassung. Neue Therapie-

ansätze mittels Blockade spezifischer Si-

gnalkaskaden alleine oder in Kombinati-

on mit Zytokinen oder Antikörpern wer-

den derzeit klinisch geprüft und stehen

daher für die Therapie innerhalb von Zu-

lassungsstudien zur Verfügung.

Dieser Artikel soll eine kurze Über-

sicht über die etablierten Systemthera-

pien des metastasierten Nierenzellkarzi-

noms wie auch über innovative Substan-

zen und neue Ansätze geben.

Immuntherapie

Zahlreiche Studien zur Chemotherapie an

über 3600 Patienten mit mNZK wurden

von Amato [1] in einer Übersichtsarbeit

anhand von Literaturberichten zusam-

mengefasst. Die höchsten Ansprechra-

ten wurden in der Monotherapie für Vin-

blastin (im Mittel 6,7 objektive Remis-

sionen) und für 5-Fluorouracil (im Mittel

6,6 objektive Remissionen) angegeben.

Allein diese beiden Zytostatika haben in

der Kombination mit der zytokinbasier-

ten Immuntherapie aktuell noch gewisse

Bedeutung.

Das NZK muss ansonsten als weitge-

hend chemoresistent betrachtet werden.

Dies gilt auch für neuere, bereits verfüg-

bare Chemotherapeutika. Lediglich bei

rasch progredienten oder sarkomato-

iden NZK scheint eine Kombinationsthe-

rapie mit Doxorubicin und Gemcitabin

gegebenenfalls vielversprechend: In ei-

ner kleinen Serie von 18 Patienten konn-

te bei 2 Patienten eine komplette Remis-

sion, bei 5 Patienten eine partielle Remis-

sion erzielt werden [26]. Ebenfalls mit ei-

ner hohen Ansprechrate von 18 objek-

tiven Remissionen und 42 stabilen Ver-

läufen war im Progress nach Immunthe-

rapie die Gabe von Temozolomid verbun-

den, wie in einer prospektiven Phase-II-

Studie an 45 konsekutiven Patienten dar-

gestellt werden konnte [29].

Dagegen stellt die systemische Immun-

bzw. Immunchemotherapie in Deutsch-

land nach wie vor den faktischen „Stan-

dard“ in der Behandlung des mNZK dar

[16]. In den letzten Jahrzehnten wurde ei-

ne große Zahl von Phase-II- und Phase-

III-Studien durchgeführt, die ein mehr

oder weniger gutes Ansprechen der Zy-

tokine bei metastasierter Erkrankung zei-

gen konnten.

Die Ansprechrate von INFα und dem

Chemotherapeutikum Vinblastin lag

zwischen 11 und 43 [5, 10, 23, 30]. Die

Kombinationstherapie mit IL-2 und INF-

α erreichte Ansprechraten zwischen 0

[33] und 29 [3]. Die Kombination von

IL-2, INF-α und 5-Fluorouracil führte zu

objektiven Responseraten zwischen 0

[28] und 47 [32], (. Tab. 1).

Eine Cochrane-Analyse aus dem Jah-

re 2005 untersuchte 99 Studienarme und

berechnete daraus eine durchschnittliche

Ansprechrate der Zytokintherapie von

12,9. Lediglich für die subkutane Appli-

Tab. 1 Zusammenfassung Phase-II/III-Zytokin-Therapiestudien

Substanzen Jahr Patien-ten Komplette

Remissionen

Partielle

Remissionen

Objektive

Remissionen

n n n n % (Range)

INF-α +

Vinblastin

1987–2002 850 33 117 150 17,6 (11–41)

INF-α + IL-2 1991–1998 767 39 110 149 19,4 (0–29)

INF-α, IL-2 +

5-FU

1994–1998 522 42 120 162 29,3 (0–47)

594 | Der Urologe 5 · 2006

kation von INF-α konnte ein marginaler

Überlebensvorteil von 3,8 Monaten ge-

genüber Placebo dokumentiert werden

[9].

Negrier et al. [27] konnten in ihrer auf

dem ASCO 2005 vorgestellten PERCY-

Quattro-Studie keinen Unterschied be-

züglich des medianen Überlebens zwi-

schen den 4 verschiedenen Therapiear-

men Medoxyprogesteron vs. IFN-α vs. IL-

2 vs. IFN-α + IL-2 feststellen. Unabhängig

vom Therapiearm verblieb das mediane

Überleben bei rund 15 Monaten.

Im Gegensatz zur subkutanen Appli-

kationsform der Zytokine in Europa wird

in den USA die i.v.-Hochdosistherapie mit

IL-2 unter intensivmedizinischer Überwa-

chung favorisiert. In einer Phase-III-Stu-

die mit insgesamt 109 Patienten, in der die

Hochdosistherapie mit IL-2 mit einer sub-

kutanen Applikation von IL-2 und INF-α

verglichen wurde, konnte eine Ansprech-

rate von 23,2 (vs. 9,9) für die Hochdo-

sistherapie verzeichnet werden, die Rate

an anhaltenden kompletten Remissionen

lag bei 7,4 verglichen mit 0 in der sub-

kutan applizierten Zytokintherapie [20].

Für die Primärtumorresektion bei Pa-

tienten mit mNZK konnte in 2 prospekti-

ven Studien welche die Tumornephrekto-

mie und anschließende INF-α-Monothe-

rapie mit der alleinigen sofortigen INF-

α-Monotherapie verglichen, ein signifi-

kanter Überlebensvorteil für die Gruppe

mit vorangegangener Nephrektomie ge-

zeigt werden: mittleres Überleben in der

EORTC-Studie 17 vs. 7 Monate, SWOG-

Studie 11,1 vs. 8,1 Monate [13, 21]. Hierbei

ist jedoch zu berücksichtigen, dass die zy-

toreduktive Nephrektomie lediglich bei

Patienten mit günstigen Risikofaktoren

(Lymphknoten-, Lungenmetastasen, Feh-

len von Knochen- und zerebralen Metas-

tasen) sowie bei gutem Allgemeinzustand

mit der beschriebenen Verbesserung des

Überlebens korreliert.

Die Kenntnis über den Nephrektomi-

estatus hat basierend auf diesen Daten

für die Interpretation früherer und zu-

künftiger Studien zur systemischen The-

rapie Bedeutung. Die Frage, ob eine ini-

tiale Nephrektomie gefolgt von einer sys-

temischen Therapie günstiger als eine in-

duktive Systemtherapie gefolgt von einer

Primärtumorresektion bei Respon dern

ist, bleibt hingegen zunächst ungeklärt

[6]. Derzeit ist die primäre Nephrektomie

vor geplanter Interferon-basierter System-

therapie jedoch etablierter Therapiestan-

dard bei günstiger Risikofaktorkonstella-

tion.

Für eine adjuvante Zytokintherapie

bei Hochrisikopatienten gibt es derzeit

weiterhin keine Indikation. In einer pros-

pektiven, randomisierten Studie der DG-

CIN-Gruppe wurden 203 Hochrisikopati-

enten untersucht: Patienten mit positiven

lokoregionären Lymphknoten, Nierenve-

neneinbruch, R0-Resektion eines Rezi-

divtumors oder Solitärmetastasen wur-

den in 2 Gruppen stratifiziert. Der The-

rapiearm (135 Patienten) erhielt eine Zy-

tokintherapie mit INF-α und IL-2 sub-

kutan sowie 5-FU in einem 8-Wochen-

schema (sog. Atzpodien-Schema), der

Kontrollarm (68 Patienten) wurde ledig-

lich engmaschig kontrolliert. Sowohl das

mediane rezidivfreie Überleben (2,75 vs.

4,25 Jahre), als auch die 8-Jahres-Überle-

bensrate (39 vs. 49) waren im Thera-

piearm schlechter [4].

„Small molecules“ und Antikörper

Neue Konzeptionen der vergangenen Jah-

re versuchen die in die Progression, Pro-

liferation, Neovaskularisation und Metas-

tasierung involvierten molekularen Ereig-

nisse durch die Entwicklung spezifischer

Inhibitoren der Signaltransduktionskas-

kaden therapeutisch zu nutzen.

Monoklonale Antikörper und sog.

„small molecules“ zur Inhibition von An-

giogenese, Wachstumsfaktoren und Si-

gnaltransduktionskaskaden zeigen im

klinischen Einsatz bereits einen deut-

lichen Fortschritt in der Behandlung so-

lider und hämatologischer Neoplasien.

So erreicht der kombinierte Einsatz ei-

ner Oxaliplatin-haltigen Chemotherapie

mit Erlotinib – einem gegen den „Epider-

mal-growth-factor-“ (EGF-)Rezeptor ge-

richteten monoklonalen Antikörper – ein

ungewöhnlich hohes therapeutisches An-

sprechen von 81, das zudem in eine si-

gnifikante Verlängerung des Überlebens

mündet. Ähnlich positive Daten werden

für die Kombination von Radiatio, Cape-

citabin und Oxaliplatin sowie Erlotinib in

der Therapie von Kopf-Hals-Tumoren be-

richtet.

Dem Prozess der durch Wachstums-

faktoren getriggerten Signaltransdukti-

on mit Aktivierung einer rezeptorvermit-

telten transkriptionalen Aktivität kommt

hierbei zentrale Bedeutung zu. Verschie-

dene Liganden binden mit hoher Affini-

tät an extrazelluläre Strukturen der trans-

membranösen Tyrosin-Kinase-Rezep-

toren (TKR) und bedingen eine Ausbil-

dung von Rezeptorhomodimeren mit

Phosphorylierung spezifischer Tyrosin-

ketten. Basierend auf dieser Phosphory-

lierung werden unterschiedliche intrazel-

luläre Regulationskreisläufe aktiviert, die

zur transkriptionalen Aktivierung spe-

zifischer Gene mit konsekutiver Prolife-

ration, Differenzierung und Apoptose-

hemmung führen. Die Neovaskularisati-

on bzw. die Neoangiogenese wird hinge-

gen wesentlich durch den „vascular endo-

thelial growth factor“ (VEGF) im Zusam-

menspiel mit den verschiedenen VEGF-

Rezeptoren gesteuert (. Abb. 1).

Innovative systemische Therapiekon-

zepte metastasierter urologischer Tumo-

ren nutzen im Wesentlichen sog. Tyrosin-

kinaseinhibitoren oder monoklonale An-

tikörper. Die Tyrosinkinaseinhibitoren

blockieren die Signaltransduktion durch

Hemmung der Phosphorylierung von zy-

tosolischen Tyrosinkinasen, rezeptorge-

bundenen Tyrosinkinasen oder beiden

Mechanismen. Während die ersten Ge-

nerationen der Tyrosinkinaseinhibitoren

gegen einen Wachstumsfaktor gerichtet

waren, inhibieren die Neuentwicklungen

meist mehrere in unterschiedlichen Si-

gnaltransduktionskaskaden wirksamen

Tyrosinkinasen (. Tab. 2). Ein wichtiger

Vorteil der Tyrosinkinaseinhibitoren ist

in ihrer durchweg oralen Verfügbarkeit

zu sehen.

Monoklonale Antikörper (mAk) sind

entweder gegen membranständige Rezep-

toren der Wachstumsfaktoren oder gegen

Oberflächenantigene der Wachstumsfak-

toren gerichtet und werden i. v. appliziert.

In der onkologischen Therapie haben auf-

grund der fehlenden Wirksamkeit jedoch

nur wenige der mAK den Sprung in kli-

nische Phase-II- oder Phase-III-Studien

geschafft.

Inzwischen wurden verschiedene Ty-

rosinkinaseinhibitoren beim mNZK ein-

gesetzt, die in den ersten Phase-II- und

Phase-III-Studien eine deutliche Verbes-

serung der Ansprechrate und des progres-

sionsfreien Überlebens erbrachten.

Der Einsatz des gegen c-KIT und die

PDGF-Rezeptoren A und B gerichte-

ten Imatinib (Glivec® [34]) sowie des ge-

gen den EGF-Rezeptor gerichteten Gefiti-

nib (Iressa® [17]) und Erlotinib (Tarceva®)

zeigte als Monosubstanz keine klinische

Wirksamkeit in initialen Studien beim

NZK, sodass ein weiterer Einsatz dieser

Substanzen fraglich erscheint. Lediglich

Glivec® könnte aufgrund der häufigen c-

kit-Überexpression bei sarkomatoiden

NZK eine Rolle in dieser auf die Immun-

therapie nicht ansprechenden Subpopula-

tion darstellen [8]. Wesentlich erfolgver-

sprechender stellen sich die Therapiere-

sultate der gegen multiple Targets gerich-

teten Tyrosinkinaseinhibitoren Sorafenib

(BAY 43-9006) und Sutent (SU 011248)

dar.

Sorafenib Nexavar® (BAY 43-9006)

Der Wirkmechanismus des Tyrosinki-

naseinhibitors Sorafenib richtet sich ge-

gen verschiedene in die zelluläre Prolife-

ration involvierte RAF-Kinasen sowie ge-

gen die tumorinduzierte Neoangiogene-

se durch Inhibierung der VEGF-Rezep-

toren 2 und 3 sowie des PDGF-Rezeptors.

Auf dem ASCO 2005 wurden 2 prospektiv

randomisierte, placebokontrollierte Studi-

en vorgestellt:

In einer Phase-II-Studie wurden zu-

nächst 202 vorbehandelte Patienten mit

mNZK rekrutiert, die alle über 12 Wochen

mit Sorafenib therapiert wurden. Nach

Dokumentation eines stabilen Krank-

heitsverlaufs wurden die Patienten in eine

Behandlungsgruppe (n=32) und eine Pla-

cebogruppe (n=33) randomisiert. In die-

sem ein Drittel der initialen Gesamtpo-

pulation umfassenden Subkollektiv do-

kumentierten die Autoren eine signifi-

kante Verlängerung des medianen pro-

gressionsfreien Überlebens von 6 Wo-

chen in der Placebogruppe auf 23 Wochen

in der Behandlungsgruppe (p=0,001). Es

zeigten sich jedoch keine signifikanten

Differenzen bezüglich der objektiven An-

sprechrate zwischen den beiden Grup-

pen [31]. Trotz dieser positiven Resultate

ist zu berücksichtigen, dass von den initial

202 rekrutierten Patienten 68 aufgrund

fehlenden Ansprechens nach 3 Monaten

nicht in die prospektive Phase II integriert

werden konnten und das Ansprechen der

Gesamtpopulation sich somit deutlich re-

lativiert.

Ähnliche Resultate werden in der 2.

Phase-III-Studie (TARGET) beschrieben,

in die 769 vortherapierte Patienten mit

mNZK rekrutiert wurden. Auch in die-

ser Studie zeigte sich lediglich eine objek-

tive Ansprechrate von 2 in der Verum-

gruppe bei allerdings signifikanter Verlän-

gerung des progressionsfreien Intervalls

von 12 auf 24 Wochen (p=0,000001) [11].

Der Placeboarm musste auf Anordnung

der „U.S. Food and Drug Administration“

(FDA) Mitte 2005 aufgegeben werden, al-

le Patienten der Studie wurden auf Ver-

um umgestellt.

Die wesentlichen therapieassoziierten

Nebenwirkungen bestehen in der Ausbil-

dung einer arteriellen Hypertonie, eines

Hand-Fuß-Syndroms und eines Fatigue-

Abb. 1 9 Schematische Darstellung des VEGF und der nachfolgenden Signal-kaskade [18]

596 | Der Urologe 5 · 2006

Leitthema

Zusammenfassung · Abstract

Urologe 2006 · 45:594–599 DOI 10.1007/s00120-006-1036-4

© Springer Medizin Verlag 2006

M. Autenrieth · A. Heidenreich · J. E. Gschwend

Systemische Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms

Zusammenfassung

Zur systemischen Therapie des metastasier-

ten, chirurgisch nicht weiter resektablen Nie-

renzellkarzinoms stand bislang lediglich die

Therapie mit Zytokinen zur Verfügung. Die

Immuntherapie hatte sich in den letzten

15 Jahren zur Behandlung von Patienten mit

metastasiertem Nierenzellkarzinom (mNZK)

zunehmend etabliert. Die Zytokine Inter-

leukin-2 (IL-2) und Interferon-α (IFN-α) ha-

ben hierbei als Einzelsubstanzen die größ-

ten Effekte für die Therapie von Patienten mit

mNZK gezeigt. Die subkutanen Applikations-

formen dieser beiden zugelassenen und oft-

mals kombinierten Zytokine haben sich des-

halb in Deutschland weitgehend durchge-

setzt. IL-2- und IFN-α-basierte Kombinations-

therapien erreichten ähnlich hohe Ansprech-

raten wie aggressivere Immunchemothera-

piekonzepte. Nach Versagen dieser Thera-

pie bestanden bislang jedoch keine weiteren

therapeutischen Optionen.

Die vorliegende Arbeit soll einen Über-

blick über die aktuellen Möglichkeiten der

systemischen Therapie verschaffen und so-

wohl die etablierte Zytokintherapie als auch

neue Substanzen wie Tyrosinkinaseinhibi-

toren, monoklonale Antikörper und den

mTOR-Inhibitor CCI-779 (mammalian target

of Rapamycin) bezüglich ihrer Bedeutung be-

trachten.

Schlüsselwörter

Nierenzellkarzinom · Metastasen ·

Immuntherapie · VEGF · Antikörper ·

Systemische Therapie · mTOR

Systemic therapy of metastatic renal cell carcinoma

Abstract

Cytokine-based immunotherapy was the on-

ly viable option in metastatic, nonresectable

renal cell carcinoma (RCC) for many years.

Systemic immunotherapy has become in-

creasingly established as a standard therapy

during the last 15 years. In this context, inter-

leukin-2 (IL-2) and interferon-α (IFN-α) turned

out to be the most effective single agents in

RCC. Subsequently, the approved subcutane-

ous application of these compounds was the

preferred administration route in Germany.

Response rates with cytokine combination

therapy were almost similar to those of more

aggressive concepts using additional chemo-

therapeutic agents.

Currently, new compounds targeting spe-

cific signaling pathways are readily avail-

able and have passed clinical testing. Such

small molecules like tyrosine kinase inhibi-

tors, monoclonal antibodies, or the mTOR in-

hibitor CCI-779 may dramatically change the

established concepts of systemic RCC treat-

ment. This paper gives an overview of estab-

lished, current, and evolving concepts of sys-

temic therapy in RCC.

Keywords

Renal cell carcinoma · Metastasis ·

Immunotherapy · Small molecules · VEGF ·

Antibodies · Targeted therapy · mTOR

Syndroms. Neben diesen Studien sind

weitere Phase-II/III-Studien zur Kombi-

nationstherapie und Erstlinientherapie ini-

tiiert worden. Im Dezember 2005 wurde

Nexavar (Sorafenib) von der FDA für die

Behandlung des fortgeschrittenen NZK

zugelassen, die Zulassung in Europa wird

in den nächsten Monaten erwartet.

Sutent® (SU 011248)

Der Tyrosinkinaseinhibitor Sutent beein-

flusst im Wesentlichen Wachstumsfak-

torrezeptoren der Neovaskularisation in

Tumorzellen und Endothelien (VEGFR,

PDGFR, FLT3/4).

In einer 1. klinischen Phase-II-Studie

wurden 63 Patienten mit einem zytokinre-

fraktären mNZK therapiert. 40 der Pa-

tienten erreichten eine partielle Remissi-

on bzw. einen stabilen Krankheitsverlauf;

das mittlere progressionsfreie Intervall lag

bei 8,3 Monaten, das mittlere Überleben

wurde mit 16 Monaten angegeben. In der

2. Phase-II-Studie wurden bisher 106 Pa-

tienten rekrutiert, von denen 83 bezüglich

des therapeutischen Ansprechens ausge-

wertet werden konnten. Es zeigte sich ei-

ne partielle Remission bei 29, Angaben

zur mittleren Remissionsdauer konnten

noch nicht gemacht werden. Die häufigs-

ten therapieassoziierten Nebenwirkungen

waren Fatigue, Diarrhoe, Stomatitis, Li-

paseelevation, Anämie, Neutropenie und

Verdauungsstörungen.

Die positiven Ergebnisse dieser neu-

en Therapie lassen Sutent sehr erfolgreich

erscheinen, müssen aber vor dem Hinter-

grund, dass es sich bislang um nicht kont-

rollierte Phase-II-Studien handelt, kri-

tisch betrachtet werden [24, 25]. Im Janu-

ar 2006 wurde Sutent durch die FDA für

das mNZK in den USA zugelassen [12].

Bevacizumab (Avastin®)

Bevacizumab ist ein gegen VEGF gerich-

teter monoklonaler Antikörper, der in ei-

ner 1. prospektiv randomisierten placebo-

kontrollierten klinischen Phase-III-Studie

bei 116 Patienten mit mNZK getestet wur-

de. In der dreiarmigen Studie wurde Be-

vacizumab in 2 Dosierungsstufen (3 und

10 mg/kg KG) i. v. appliziert, in der Pla-

cebogruppe erfolgte lediglich die Gabe

des Lösungsmittels. Nach einem mittle-

597Der Urologe 5 · 2006 |

ren Follow-up von 12 Monaten wurde le-

diglich in der 10-mg-Gruppe eine objek-

tive Remission bei 10 der Patienten er-

reicht. Allerdings errechnete sich ein sta-

tistisch signifikanter Vorteil der mittleren

Zeit bis zur Tumorprogression (p<0,001).

Objektiv handelt es sich um eine Verlän-

gerung des progressionsfreien Intervalls

von 2,5 Monaten auf 4,8 Monate [35]. Ob

dieser für den klinischen Alltag margina-

le Effekt ohne Beeinflussung der mittle-

ren Überlebenszeit den Einsatz einer mit

hohen Behandlungskosten verbundenen

Therapie rechtfertigt, bleibt abzuwarten.

Nachdem eine Vielzahl der fortge-

schrittenen NZK sowohl eine gesteiger-

te Neovaskularisation als auch eine Über-

expression der EGF-Rezeptorkinasen auf-

weisen, wurden erste klinische Phase-I/

II-Studien initiiert, die Bevacizumab mit

Erlotinib kombinierten. Bei 63 Patienten

konnten hiermit objektive Remissionen

bei 25 ein stabiler Krankheitsverlauf bei.

61 der Patienten erreicht werden. Das

mittlere progressionsfreie Überleben lag

bei 11 Monaten, 26 der Patienten waren

auch nach 18 Monaten noch progressi-

onsfrei [15]. Weitere prospektiv randomi-

sierte klinische Phase-III-Studien müssen

die se ersten vielversprechenden Resultate

bestätigen, bevor ein endgültiges Urteil

über die klinische Effektivität gefällt wer-

den kann.

WX-G250 (Rencarex®)

WX-G250 ist ein chimärer monoklonaler

Antikörper, der hochspezifisch an das

G250-Oberflächenantigen bindet und da-

durch den antikörperabhängigen Zelltod

aktiviert. In ersten Untersuchungen an

16 Patienten, die mit radioaktiv markier-

tem Iod-131-WX-250 therapiert wurden,

zeigte sich eine signifikante Akkumulati-

on des Antikörpers im Tumorgewebe. In

einer klinischen Phase-II-Studie erhielten

36 Patienten mit mNZK für 12 Wochen

50 mg Rencarex/Woche. Zehn Patienten,

die zumindest eine Stabilisierung ihrer

Erkrankung erreichten, wurden für wei-

tere 8 Wochen mit Rencarex behandelt.

Die mediane Überlebenszeit lag in die-

ser Gruppe bei 39 Monaten, in der Grup-

pe, bei denen die Therapie nach 12 Mona-

ten nicht fortgesetzt wurde, lediglich bei

10 Monaten [7, 19]. Mittlerweile ist eine

Phase-III-Zulassungsstudie mit Rencarex

zur adjuvanten Behandlung von Patienten

mit nicht-metastasiertem NZK nach Tu-

mornephrektomie initialisiert.

„Cell cycle inhibitor 779“ (CCI-779, Temsirolimus)

CCI-779 ist ein hochspezifischer Inhibi-

tor von mTOR (mammalian target of Ra-

pamycin) und dessen Analoga. Durch

die Bindung kommt es zur Blockade der

PI3-AKT-induzierten Transkriptionsfak-

toren, u. a. wird die HIF-1α-Synthese blo-

ckiert und ein Zellzyklusarrest in der G1-

Phase induziert.

In einer Phase-II-Studie wurden 111 Pa-

tienten in 3 verschieden Gruppen mit un-

terschiedlich hoch dosierten wöchent-

lichen Infusionen von 25, 75 und 250 mg

CCI-779 randomisiert. Bei 7 der Pati-

enten kam es zu einem nach WHO-Krite-

rien objektiven Ansprechen, hierunter bei

einem Patienten zu einer kompletten Re-

mission und bei 7 Patienten zu einer par-

tiellen Remission. Darüber hinaus wurde

bei einer Vielzahl von Patienten eine Sta-

bilisierung der Erkrankung erreicht. Die

mediane Überlebenszeit betrug 15 Mo-

nate, die mittlere Zeit bis zum Progress

betrug 5,8 Monate. Die häufigsten Neben-

wirkungen waren makulopapulöse Exan-

theme, Mukositis, Schwäche und Übel-

keit [2].

Fazit für die Praxis

Beim nicht weiter resektablen mNZK

steht weiterhin als zugelassene Thera-

piemöglichkeit die Zytokintherapie zur

Verfügung. Nach Jahrzehnten ohne al-

ternative Behandlungsoption besteht al-

lerdings nun die Möglichkeit, Patienten

in entsprechende Studienprotokolle mit

Tyrosinkinaseinhibitoren, monoklonalen

Antikörpern und CCI-779 einzubringen.

Diese neuen Substanzen scheinen bis-

lang bezüglich der Ansprechrate und des

progressionsfreien Überlebens der Zyto-

kintherapie überlegen zu sein. Eine um-

fassende Auswertung und insbesonde-

re Validierung der Studiendaten steht je-

doch noch aus.

Mit der bald erwarteten europäischen

Zulassung der Medikamente Sorafenib

und Sutent wird in den nächsten Mo-

naten in Europa eine klinische Behand-

lungsalternative zur Verfügung stehen.

Um eine endgültige Bewertung dieser

Substanzen zu erlauben und um die An-

sprechraten zu verbessern, werden je-

doch sicherlich weitere Studien erforder-

lich sein, die die Kombination mit Zytoki-

nen oder mit zytotoxischen Substanzen

untersuchen. Ein unkritischer Einsatz die-

ser neuen Substanzen sollte jedoch auch

nach der bevorstehenden klinischen Zu-

lassung vermieden werden.

Korrespondierender AutorProf. Dr. J. E. GschwendKlinik für Urologie und Kinderurologie, Urologische UniversitätsklinikPrittwitz-Straße 43, 89075 Ulmjuergen.gschwend@medizin.uni-ulm.de

Interessenkonflikt. Es besteht kein Interessenkon-

flikt. Der korrespondierende Autor versichert, dass kei-

ne Verbindungen mit einer Firma, deren Produkt in

dem Artikel genannt ist, oder einer Firma, die ein Kon-

kurrenzprodukt vertreibt, bestehen. Die Präsentation

des Themas ist unabhängig und die Darstellung der In-

halte produktneutral.

Literatur

1. Amato RJ (2000) Chemotherapy for renal cell carci-

noma. Semin Oncol 27: 177–186

2. Atkins MB, Hidalgo M, Stadler WM et al. (2004)

Randomized phase II study of multiple dose levels

of CCI-779, a novel mammalian target of rapamy-

cin kinase inhibitor, in patients with advanced re-

fractory renal cell carcinoma. J Clin Oncol 22(5):

909–918

Tab. 2 Multitarget-Tyrosinkinaseinhibitoren und deren spezifische Inhibierung

verschiedener Rezeptoren und Wachstumsfaktoren

Tyrokinaseinhibitor c-kit PDGF EGFR VEGF Raf

Imatinib (Glivec) + +

Gefitinib (Iressa) +

Erlotinib (Tarceva) +

Sorafenib (Nexavar) + + + +

SU 011248 (Sutent) + + +

598 | Der Urologe 5 · 2006

Leitthema

3. Atzpodien J, Poliwoda H, Kirchner H (1991) Alpha-

interferon and interleukin-2 in renal cell carcino-

ma: Studies in non-hospitalized patients. Sem On-

col 18(Suppl 7): 108–112

4. Atzpodien J, Schmitt E, Gertenbach U et al. (2005)

Adjuvant treatment with interleukin-2- and inter-

feron-alpha2a-based chemoimmunotherapy in re-

nal cell carcinoma post tumour nephrectomy: re-

sults of a prospectively randomised trial of the

German Cooperative Renal Carcinoma Chemoim-

munotherapy Group (DGCIN) Br J Cancer 92(5):

843–846

5. Bergerat JP, Dufour P, Lang JM et al. (1987) Treat-

ment of metastatic renal adenocarcinomas with

combined recombinant alpha-2a interferon and

vinblastine. Presse Med 16(39): 1953–1956

6. Bex A, Kerst M, Gast GC et al. (2006) Interferon al-

pha 2b as medical selection for nephrectomy in

patients with synchronous metastatic renal cell

carcinoma: a consecutive study. Eur Urol 49: 76–81

7. Bleumer I, Knuth A, Ooserwjik E et al. (2004) A pha-

se II trial of chimeric monoclonal antibody G250

for advanced renal cell carcinoma patients. Br J

Cancer 90: 985–990

8. Castillo M, Petit A, Mellado B, et al. (2004) C-kit ex-

pression in sarcomatoid renal cell carcinoma: po-

tential therapy with imatinib. J Urol 171(6): 2176–

2180

9. Coppin C, Porzsolt F, Wilt T et al. (2005) Immuno-

therapy for advanced renal cell cancer. Cochrane

Database Syst Rev 1: CD001425

10. De Riese W, Allhoff E, Schuth J et al. (1991) Einsatz

von Biological Response Modifiers (BRM) (Interfe-

rone, Interleukine) als Mono- oder als Kombinati-

onstherapie: Review der aktuellen klinischen Da-

ten. Das metastasierte Nierenzellkarzinom. Sprin-

ger, Berlin Heidelberg New York

11. Escudier B, Szczylik C, Eisen T et al. (2005) Rando-

mized phase III trial of the Raf kinase and VEGFR

inhibitor sorafenib (BAY 43–9006) in patients with

advanced renal cell carcinoma (RCC). Proc Am Soc

Clin Oncol 4510

12. FDA News (2006) FDA approves new treatment for

gastrointestinal and kidney cancer (January 26,

2006). FDA, Rockville, Maryland

13. Flanigan RC, Salmon SE, Blumenstein BA et al.

(2001) Nephrectomy followed by interferon alfa-

2b compared with interferon alfa-2b alone for me-

tastatic renal-cell cancer. N Engl J Med 345: 1655–

1659

14. Flanigan RC, Campbell SC, Clark JI et al. (2003) Me-

tastatic renal cell carcinoma. Curr Treat Options

Oncol 4: 385–390

15. Hainsworth JD, Sosman JA, Spigel DR et al. (2005)

Treatment of metastatic renal cell carcinoma with

a combination of bevacizumab and erlotinib: J Clin

Oncol 23(31): 7889–7896

16. Huland E, Heinzer H, Timm S et al. (2002) Immuno-

therapy of metastatic renal cell carcinoma in Ger-

many. An assessment of the current status. Urolo-

ge 41(3): 282–287

17. Jermann M, Stahel RA, Salzberg M et al. (2005) A

phase II, open-label study of gefitinib (IRESSA) in

patients with locally advanced, metastatic, or re-

lapsed renal-cell carcinoma. Cancer Chemother

Pharmacol 57(4): 533–539

18. Kuefer R, Hofer M, Ringhoffer M et al. (2006) Trans-

lational research in renal cell cancer Illustrated by

the example of the vascular endothelial growth

factor pathway. Urologe A 45(2)

19. Mala C, Bleumer I, Mulders P et al. (2005) Long

term survival of stage IV metastatic renal cell carci-

noma patients treated with chimeric monoclonal

antibody WX-G250. Kidney Cancer J 3(1): 12–14

20. McDermott D, Regan MM, Clark JI et al. (2005) Ran-

domized phase III trial of high –dose interleukin-2

versus subcutaneous interleukin-2 and interferon

in patients with metastatic renal cell carcinoma. J

Clin Oncol 23(1): 133–141

21. Mickisch GHJ, Garin A, van Poppel H, and mem-

bers of the European Organisation for research an

treatement of cancer (EORTC) Genitourinary group

(2001) Radical nephrectomy plus interferon alpha

based immunotherapy compared with interferon

alpha alone in metastatic renal-cell carcinoma: a

randomised trial. Lancet 358: 966–970

22. Motzer RJ, Bander NH, Nanus DM (1996) Renal-cell

carcinoma. N Engl J Med 335(12): 865–875

23. Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA et al. (2002) Interfe-

ron-alpha as a comparative treatment for clinical

trials of new therapies against advanced renal cell

carcinoma. J Clin Oncol 20: 289–296

24. Motzer RJ, Rini BI, Michaelson MD et al. (2005)

Phase 2 trials of SU 11248 show antitumor activity

in second-line therapy for patients with metastatic

renal cell carcinoma (RCC). Proc Am Soc Clin Oncol

4508

25. Motzer RJ, Michaelson MD, Redman BG et al.

(2006) Activity of SU11248, a multitargeted inhibi-

tor of vascular endothelial growth factor receptor

and platelet-derived growth factor receptor, in pa-

tients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin

Oncol 24(1): 16–24

26. Nanus DM, Garino A, Dutcher JP et al. (2004) Ac-

tive chemotherapy for sarcomatoid and rapid-

ly progressing renal cell carcinoma. Cancer 101(7):

1545–1551

27. Negrier S, Perol D, Ravaud A et al. (2005) Do cy-

tokines improve survival in patients with metas-

tatic renal cell carcinoma (MRCC) of intermediate

prognosis? Results of the prospective randomized

PERCY Quattro trial. Proc Am Soc Clin Oncol 4511

28. Olencki T, Bukowski RM, Andstrom K at al. (1996)

Phase I/II trial of simultaneously administered rIL2/

rHuIFNα2a and 5-FU in patients (PTS) with metas-

tatic renal cell carcinoma (RCC). Proc Am Soc Clin

Oncol 15: 263

29. Özgür E, Ohlmann CH, Engelmann UH et al. (2005).

Temozolomide in the management of progressive

metastatic renal cell cancer following immuno-

therapy. J Clin Oncol 23: 4600

30. Pyrhönen S, Salminen E, Ruuhu M et al. (1999) Pro-

spective randomized trial of interferon alfa-2a plus

vinblastine versus vinblastine alone in patients

with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol

17: 2859–2867

31. Ratain MJ, Eisen T, Stadler WM et al. (2005) Final

findings from a phase II, placebo-controlled, ran-

domized discontinuation trial (RDT) of sorafenib

(BAY 43–9006) in patienrts with advanced renal

cell carcinoma (RCC). Proc Am Soc Clin Oncol 4544

32. Sella A, Zukiwaki A, Amato R et al. (1994) Interleu-

kin-2 (IL-2) with interferon-α (IFN α) and 5 fluorou-

racil (5-FU) in patients (pts) with metastatic renal

cell cancer (RCC). Proc Am Soc Clin Oncol 13: 237

33. Thiounn N, Mathiot C, Dorval T et al. (1995): Lack

of efficacy of low dose subcutaneous recombinant

interleukin-2 and interferon-α in the treatment of

metastatic RCC. Br J Urol 75: 586–589

34. Vuky J, Isacson C, Fotoohi M et al. (2006) Phase II

trial of imatinib (Gleevec) in patients with metas-

tatic renal cell carcinoma. Invest New Drugs 24(1):

85–88

35. Yang JC, Haworth L, Sherry RM et al. (2003) A ran-

domized trial of bevacizumab, an anti-vascular en-

dothelial growth factor antibody, for metastatic re-

nal cancer. N Engl J Med 349(5): 427–434

Stammzellen in äußerer Blutgefäßwand nachgewiesen

Neuer Ansatzpunkt für die Entwick-

lung von Krebsmedikamenten

Blutgefäße bestehen aus drei Schichten: der

Gefäßinnenwand (Endothel), einer Schicht

aus glatten Muskelzellen sowie der äußeren

Gefäßwand aus Bindegewebe. Wissenschaft-

ler haben nun entdeckt, dass sich in der

äußeren Gefäßwand zwischen der Muskel-

schicht und dem Bindegewebe Stammzellen

befinden. Diese können sich zu Endothelzel-

len entwickeln, die an der Gefäßneubildung

beteiligt sind. Bisher war nur bekannt, dass

solche Vorläuferzellen im Blut enthalten sind.

Tumorzellen müssen die Stammzellen

zur Gefäßneubildung aktivieren, um sich

ernähren zu können. Sie finden ihre „An-

sprechpartner“ also schon in der äußeren

Gefäßwand und nicht erst im Inneren der

Blutgefäße. Dies könnte auch der Grund

sein, warum die bisher auf dem Markt be-

findlichen Medikamente zur Blockade der

Angiogenese meistens nur wenig Wirkung

zeigen, sprechen sie doch nur die Endo-

thelzellen an. Die jetzt veröffentlichte Ar-

beit bietet Ansatzpunkte für die Forschung

zur Entwicklung neuer Medikamente.

Anders als bei Tumorerkrankungen

ist bei Gefäßverschlusserkrankungen die

Neubildung von Blutgefäßen erwünscht.

Im Blut zirkulierende Vorläuferzellen haben

jedoch bei älteren Menschen ein verrin-

gertes Entwicklungspotenzial. Die Wissen-

schaftler sehen nun deutliche Anzeichen

dafür, dass die in der äußeren Gefäßwand

entdeckten Vorläuferzellen auch im ho-

hen Alter noch über eine große Kapazität

verfügen. Somit lassen sie sich eventuell

besser für die gezielte Neubildung von

Gefäßen nutzen.

Weitere Informationen bietet der Original-

beitrag:

Zengin E et al. (2006) Vascular wall resident

progenitor cells: a source for postnatal vascu-

logenesis. Development 133, 1543 - 1551

Quelle: Universitätsklinikum

Hamburg-Eppendorf,

http://www.uke.uni-hamburg.de

Fachnachrichten

599Der Urologe 5 · 2006 |