Mohamad MaghnieDepartment of Pediatrics, IRCCS Giannina Gaslini, University of Genova

mohamadmaghnie@ospedale-gaslini.ge.it

Tavola Rotonda Tumori della TiroideNoduli della Tiroide

Approccio Clinico

• Nel caso specifico della tiroide, il nodulo può essere rilevato:

• Clinicamente, quando viene evidenziato con l’esame obiettivo, ossia con l’ispezione e la palpazione

• Ecograficamente, quando viene dimostrato con l’accertamento ultrasonografico

Noduli Tiroidei

• 0.2-1.8% tra 11 e 18 anni (4-5% in età adulta)• Quasi sempre asintomatici• Spesso notati accidentalmente durante visita medica • Possono essere singoli o multipli (rari in età pediatrica),

funzionanti o non funzionanti • Noduli tiroidei presenti nel 50.5% delle autopsie• Scoperta incidentale sempre più frequente, con range fra 21% e

67% con l’ecografia • Causa di grande ansietà per le famiglie• Causa di morte solo 0.23% di tutti i tumori

Noduli Tiroidei

Noduli Tiroidei

• Il 90-95% dei noduli tiroidei sono benigni• Restante 5% il nodulo singolo o prevalente in un

gozzo multinodulare è costituito da un tumore maligno

• Eziopatogenesi multifattoriale (genetica, ormonale, immunologica, ambientale)

Prevalenza dei carcinomi papillari (>90%) e tra essi, quelli in forma multicentrica (>60%), specie se post-radiazioni; il carcinoma midollare, più raro (5-10%), si può presentare in forma sporadica (80%) o familiare, nell’ambito della MEN-2 (20%).

Istologia

Picco 7-11 anni /sesso femminile (F/M 3:1). Fino a 12 anni c’èperò una maggiore incidenza di malignità del nodulo isolato nei maschi (38%), rispetto alle femmine (13%)

Età /sesso

1-3% di tutte le neoplasie e, in condizioni di normalità ambientale, ha una incidenza variabile tra 0,2-5 casi/milione/anno (contro 40 casi/milione/anno degli adulti)1-30% tiroidi normali esaminate all’autopsia contengono aree microscopiche di carcinoma papillare3-4.8% dei ca tiroidei in bambini e adolescenti (specie post-irradiazione del collo)

Frequenza

Noduli TiroideiCarcinoma

Valutazione diagnostica del nodulo tiroideo• Anamnesi e Esame obiettivo• Esami di laboratorio• Ecografia tiroidea• Scintigrafia tiroidea• Esame citologico (FNA)

Noduli Tiroidei

Management Guidelines for Patients with Thyroid

Nodules and Differentiated Thyroid Cancer

The American Thyroid Association (ATA) Guidelines Taskforce*

Members: David S. Cooper, (Chair), Gerard M. Doherty, Bryan R. Haugen, Richard T. Kloos, Stephanie L. Lee, Susan J. Mandel, Ernest L. Mazzaferri, Bryan McIver,

Steven Sherman, and R. Michael Tuttle

THYROID, Volume 16, Number 2, 2006

© American Thyroid Association

Linee Guida 1.Noduli Tiroidei

American Association of Clinical Endocrinologists & Associazione Medici Endocrinologi

AACE/AME Task Force on Thyroid Nodules

Medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules

ENDOCRINE PRACTICE Vol 12 No. 1 January/February 2006 ; 63-102

Linee Guida 2.

Noduli Tiroidei

European Thyroid Association (ETA) & European Thyroid Association- Cancer Research Network

European consensus for the management of patients withdifferentiated thyroid cancer of the follicular epithelium

Pacini F, Schlumberger M, Dralle H, Elisei R, Smit JWA, WiersingaW & the European Thyroid Cancer Taskforce

EJE 2006, 154, 787-803

Linee Guida 3.

Noduli Tiroidei

Management of Thyroid Nodules Detected at USSociety of Radiologists in Ultrasound Consensus Conference

Statement

M.C. Frates, C.B. Benson, J. W. Charboneau, E.S. Cibas, O.H. Clark, B.G. Coleman, J.J. Cronan, P.M. Doubilet, D.B. Evans, J.R. Goellner, I.D. Hay, MD, B.S. Hertzberg, C.M. Intenzo, R.B. Jeffrey, J.E. Langer, P.R. Larsen, S.J. Mandel, W.D. Middleton, C.C. Reading, S.I. Sherman,

F.N. Tessler.

Radiology 2005; 237: 794–800

Linee Guida 4.

Noduli Tiroidei

Consensus Italiana sulla gestione clinica del paziente con nodulo tiroideo

Commissione:P. Vitti, T. Rago, R. Elisei, E. Papini, F. Orlandi, Belfiore, F. Pacini.

Consensus:A. Pinchera, E. Martino, P. Miccoli, G. Di Coscio, F. Monzani, A.

Pontecorvi, C. Regalbuto.

Settembre 2006

(Linee Guida 5.)Noduli Tiroidei

Grado Alto: Evidenza omogenea basata su risultati di studi randomizzati controllati o meta-analisi di qualità con sufficiente valore statistico. Consenso unanime del pannello di esperti.

Grado Medio: Evidenza di almeno uno studio clinico ben definito o meta-analisi, ma non conclusivo. Consenso della maggioranza del pannello di esperti.

Grado Basso: Evidenza basata su esperienze cliniche o studi descrittivi. Parere non unanime del pannello di esperti.

Linee Guida: Grado di raccomandazione

Anamnesi• Esposizione a radiazioni ionizzanti (capo-collo)• Zona di provenienza • Età/sesso• Anamnesi familiare di carcinoma tiroideo,

feocromocitoma, iperparatiroidismo• Presenza di crescita rapida/stabilità del nodulo non

associata a dolore• Presenza di disfagia, raucedine• Tiroidite autoimmune, ipertiroidismo

Noduli Tiroidei

DIAGNOSI DIFFERENZIALE NODULO SOLITARIO

• Tiroidite autoimmune• Anomalie di sviluppo

(emiagenesia)• Tiroidite acuta suppurativa• Cisti semplice• Linfoma e teratoma• Neoplasie

DIAGNOSI DIFFERENZIALE GOZZO MULTINODULARE

• Gozzo colloido-cistico• Tiroidite autoimmune• Tiroidite acuta suppurativa• Malattia di Graves• Assunzione di gozzigeni• Disormonogenesi• Gozzo endemico• Neoplasie

Noduli Tiroidei

Esame Obiettivo• Ispezione visiva e palpazione• Dimensioni• Consistenza: parenchimatosa, molle, aumentata • Simmetria• Posizione, mobilità/rapporti con strutture circostanti• Presenza di linfonodi latero-cervicali• Paralisi corde vocali• Pressione arteriosa, neurinomi mucosi, habitus marfanoide• Segni di ipo o iperfunzione

Noduli Tiroidei

MEN 2a• Ca midollare tiroide• Feocromocitoma• Iperparatiroidismo

Noduli Tiroidei

MEN 2b• Ca midollare tiroide• Feocromocitoma• Ganglioneurinomi• Neurinomi mucosi• Habitus marfanoide

• TSH, FT4, FT3 • Anticorpi antitiroide (valore complementare)

• Calcitonina [Il dosaggio basale; dopo pentagastrina (>100pg/ml) per Ca midollare e MEN 2, 1/200-300 noduli]

• Ecografia tiroidea (estesa ai linfonodi laterocervicali)

• Scintigrafia tiroidea

• Agoaspirato con esame citologico

• Tireoglobulina (follow-up post-tiroidectomia). Il dosaggio della Tireoglobulina non è raccomandato nella valutazione iniziale del nodulo tiroideo.

• Calcemia, PTH• Analisi genetica

Noduli TiroideiAccertamenti

• Storia familiare di tiroidite autoimmune o di patologia tiroidea autoimmune

• Storia familiare di nodulo tiroideo benigno o di gozzo• Sintomatologia di ipotiroidismo o di ipertiroidismo• Dolore spontaneo o alla palpazione• Nodulo soffice, liscio, mobile• Gozzo multinodulare senza un nodulo predominante

Fattori di Benignità di un Nodulo in Età Pediatrica

Fattori di Rischio Neoplasia Tiroidea di un Nodulo In Età Pediatrica

• Pregressa radioterapia cervicale (da tonsilliti, acne, angiomi, ipertrofia timica)

• Recente crescita nodulare

• Sesso maschile

• Nodulo solitario

• Nodulo dominante in gozzo multinodulare

• Crescita rapida, soprattutto se sotto terapia soppressiva

• Familiarità per carcinoma midollare

• Familiarità per carcinoma papillifero

• Obiettività clinica: consistenza dura, superficie irregolare, fisso alla deglutizione, non dolorabile, sintomi meccanici (disfagia, disfonia, dispnea)

• Presenza di linfoadenopatia caratteristica

Grado di Rischio

+++

++

+++++

+

++++

Caratteristiche Ecografiche Suggestive di Tumori Benigni o Maligni

Benigni• Normale ecogenicità o

iperecogenicità• Calcificazioni periferiche e/o

grossolane• Margini regolari e vallo

ipoecogeno (alone)• Crescita non invasiva• Non interessamento dei

linfonodi regionali• Basso flusso intranodulare

Maligni• Ipoecogenicità

• Microcalcificazioni, calcificazioni punteggiate

• Margini irregolari e assenza di alone

• Crescita invasiva• Interessamento dei linfonodi

regionali• Alto flusso intranodulare

• I noduli iperplastici tendono ad essere iperecogeni o isoecogeni• Gli adenomi follicolari sono isoecogeni, mentre i non follicolari sono ipoecogeni• L’86.7% dei carcinomi papillari sono ipoecogeni• Il carcinoma follicolare è più frequentemente isoecogeno• Il carcinoma midollare è solitamente ipoecogeno• Il carcinoma anaplastico (molto raro) ha struttura complessa• Il linfoma è solitamente ipoecogeno

I caratteri sospetti di malignità: Ecogenicità

Noduli Tiroidei

• Le aree liquide nei noduli iperplastici sono da ascrivere a zone di involuzione colloide

• La degenerazione cistica è presente anche nel 28.3% dei carcinomi papillari

• Le lesioni cistiche pure sono eccezionali; molte lesioni cistiche nella tiroide sono adenomi o noduli iperplastici che sono andati incontro a necrosi o involuzione emorragica

I caratteri sospetti di malignità: Architettura internaNoduli Tiroidei

• Macrocalcificazioni: zone iperecogene grossolane seguite da cono d’ombra • Microcalcificazioni: foci ecogeni puntiformi solo raramente associati a cono d’ombra• Frequenti nei carcinomi papillari (corpi psammomatosi) e nei carcinomi midollari (sostanza

amiloide)

• In una serie di 462 soggetti sono state trovate calcificazioni nel 59% dei carcinomi. • Dopo esclusione di quelli con gozzo multinodulare, i soggetti con nodulo solitario +

calcificazioni avevano un carcinoma nel 75.7% dei casi.

I caratteri sospetti di malignità: CalcificazioniNoduli Tiroidei

• I margini scarsamente definiti si trovano nel 60-79% dei casi di carcinoma papillare.

• Tuttavia carcinomi ben demarcati sono molto più frequenti di quanto si credesse in passato

I caratteri sospetti di malignità: MarginiNoduli Tiroidei

• L’alone ipoecogeno continuo è quasi unanimemente considerato un segno di benignità

• Un nodulo con alone incompleto può corrispondere ad una neoplasia, per cui la completezza di esso dovrebbe essere cercata sistematicamente

• L’alone ipoecogeno è relativamente raro nel carcinoma papillare

I caratteri sospetti di malignità: AloneNoduli Tiroidei

Tipo 1 Tipo 3

I caratteri sospetti di malignità: Pattern vascolare

Tipo 2

Noduli Tiroidei

Tipo di vascolarizzazione• 0: Assenza di segnale colore apprezzabile;• 1: Presenza di segnale colore periferico;• 2: Presenza di segnale colore marginalmente

e all’interno;• 3: Segnale colore presente e diffuso in tutta

la ghiandola.

I noduli di tipo 3 hanno un’elevata probabilità di essere maligni

• Tuttavia le sole caratteristiche color-Doppler non possono essere usate per escludere la malignità, dato che il 14% dei noduli non ipervascolari sono maligni ed alcuni adenomi presentano ipervascolarizzazione centrale.

• Nel gozzo multi-nodulare la dimostrazione di un nodulo con pattern di tipo 3 guida la scelta della lesione da esaminare con agoaspirato.

• La presenza di vascolarizzazione nella componente solida di un nodulo misto induce a guida l’agoaspirato.

• I noduli caldi sono sempre ipervascolari.

Tipo 1 Tipo 3

I caratteri sospetti di malignità: Pattern vascolare

Tipo 2

Noduli Tiroidei

Indici ecografici predittivi di malignità nel nodulo tiroideo non palpabile

Papini E. et al., JCEM, 87:1941, 2002

Sensitivity %

Specificity %

PPV%

Microcalcifications 29.0 95.0 33.0 Blurred margins 74.2 80.8 24.0

Hypoechogenicity 87.1 43.4 11.4 Intranodular vascularization 74.2 80.8 24.0

Solitary nodule 32.7 92.5 66.7

Diameter > 10 mm 61.3 32.0 7.0

Noduli Tiroidei

Compartimenti cervicali

CENTRALE

Livelli VI-VII

LATERALE

Livelli II-III-IV-V

Caratteristiche ecografiche

• Dimensioni: asse minore ≥ 5-8 mm • Forma: rotondeggiante con rapporto asse

minore/asse maggiore ≥ 0.5• Ecogenicità:

• Ipoecogeni (> rispetto muscolo)• Iperecogeni/parenchimatosi (PTC)• cistico

• Ilo iperecogeno: assente• Calcificazioni: micro o puntate• Pattern vascolare: periferico/diffuso

intralesionale

Cervical Lymph nodes: US Findings Predictiveof malignancy n=95 “suspicious neck nodes”

Specificity % Sensitivity %

Size (short axis≥ 8 mm) 87 42

Shape (S:L ≥0.5) 77 81

Punctate calcifications 91 37

Hilus absence 35 88

Pattern 87 38

Vascular pattern 91 65

Frasoldati A. et al. Endocrine Practice.

Scintigrafia Tiroidea

• Caratterizzazione funzionale del nodulo:

- nodulo caldo

- nodulo freddo

- nodulo tiepido

• Identificazione dei noduli in sede extratiroidea ( mediastinica)

• Follow-up nel paziente operato (identificazione di metastasi)

I131,123; 99mTC (routine)Indicazione: TSH soppresso ; diagnosi citologica di lesione follicolare; gozzo multinodulare

Dato Scintigrafico

• I noduli caldi sono il 3-20% e sono più frequenti nelle zone iodo-carenti

• I noduli freddi sono oltre l’80% (ecograficamente: solidi, cistici, misti)

• I noduli freddi (avendo perso la capacità di captare iodio o tecnezio) sono da considerarsi più sospetti di malignità.

• Ma in realtà, risultano maligni:• Il 16% dei noduli freddi (“cold”).• Il 9% dei noduli captanti (“warm”).• Il 4% dei noduli ipercaptanti (“hot”)

Valore Diagnostico dell’Agoaspiratonel Bambino

• Sensibilità FNA 95 %• Specificità FNA 86,3%• Accuratezza diagnostica FNAB 90,4 %

…FNAB is a safe technique even in childhood and adolescence, offering the best sensitivity, specificity, and accuracy in detecting malignancy.

Corrias A. et al., JCE&M 86: 4644-8, 2001

• Benigno• Maligno• Dubbio• Non diagnostico

Tir 1 Non diagnostico - (inadeguato o non rappresentativo) (< 15%)Tir 2 Negativo per cellule maligne (60 -75%)Tir 3 Inconclusivo/Indeterminato - Tutte le lesioni follicolari *(20%)Tir 4 Sospetto di malignità – carcinomi papillari (5%)Tir 5 Positivo per cellule maligne (5-15%)

British Thyroid Association, 2002

Categorie diagnostiche (FNA)

*L’esame istologico 80% lesioni benigne, 20% maligneAlcuni marcatori immunocitochimici possono aumentare l’accuratezza diagnostica, GAL-3, CK-19, HBME-1Escludere nodulo funzionante alla scintigrafia

A) I noduli >1 cm (in presenza di 2 o più noduli superiori a 1 cm, tutti quelli con caratteri ecografici sospetti + linfonodo)

B) I noduli < 1 cm con:- criteri ecografici di sospetto- fattori di rischio per carcinoma (familiarità,

irradiazione capo-collo, calcitonina elevata…)- noduli che aumentano di volume durante

monitoraggi

Quali Noduli Sottoporre ad FNA?

ATA/ETA/AME

Risposta alla terapia soppressiva nei noduli singoli

(studi randomizzati – controllati)

10/5917/64*40±9123Wemeau,2002,Francia

4/306/3234±962Larijani,1999,Iran

2/246/2145±1045Zelmanovitz,1998,Brasile

0/229/23*36±1245LaRosa,1995,Italia

3/5010/5143±9101Papini,1993,Italia

3/204/2040±840Reverter,1992,Spagna

5/254/2842±1553Gharib, 1987,USA

Gr. controllo Rid.vol≥50%

Gr.L-T4 Rid.vol≥50%

Età (anni)N° soggettiAutore

Castro et al, JCEM, 2002.

• Raccogliere dati anamnestici ed obiettivi necessari alla valutazione del rischio di malignità

• Dosare sempre il TSH• Il dosaggio della Tg nella valutazione iniziale di un nodulo non è raccomandato• Il dosaggio della calcitonina è invece raccomandato e se la determinazione basale

non risulta elevata non è opportuno ripeterne il dosaggio nel tempo• L’ecografia tiroidea deve essere sempre eseguita in presenza di 1 o più noduli ma

non è consigliata come esame di screening sulla popolazione generale• L’ecografia dovrà invece essere effettuata nei pazienti a rischio e deve essere estesa

allo studio delle stazioni linfonodali del collo• Eseguire la scintigrafia nel caso di valori di TSH inferiori alla norma, di diagnosi

citologica di lesione follicolare e di gozzo multinodulare• La FNA eco-guidata del nodulo e del linfonodo è la procedura di scelta nella

definizione diagnostica. All’esame citologico deve essere associata la determinazione della Tg/CT su liquido di lavaggio dell’agoaspirato

• Le indicazioni ad una terapia farmacologica con L-tiroxina dei noduli tiroidei in età pediatrica appaiono controverse.

Summary

Noduli tiroidei: flow-chart diagnostico-differenzialeEsame clinico

+Ecografia

Nodulo non sospetto Nodulo sospetto

Agoaspirato

Funzione tiroidea normale, anticorpi

assenti

Funzione tiroidea alterata, anticorpi

presenti

Follow-up

Terapia

Indagini finalizzate ad individuare la causa

Terapia specifica e/o follow-up

Nodulo benigno

Ca midollareNodulo benigno

Distiroidismo tiroidite

Ca tiroideo

Anamnesi familiare positiva o calcitonina aumentata

Terapia specifica e/o follow-up

Reperto dubbio

Follow-up? scintigrafia

Intervento?

Reperto insufficiente

FNAB 6-24 mesi