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LipidosisTema 16 (Bolilla5)Dra. Mara Sofa
[email protected]
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TEMA 16: Lipidosis. Esfingoglucolpidos. Deficiencia de
ceramidasa. Enfermedad de Niemann-Pick. Enfermedad deGaucher.
Leucodistrofia globoide y metacromtica. Deficiencia mltiple de
sulfatasa. Enfermedad de Fabry. GangliosidosisEnfermedad de Wolman.
Diagnstico. Enzimoterapia. Diagnstico prenatal. Participacin en la
transduccin de seales.
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TRASTORNO DELMETABOLISMO DE LOS LPIDOS
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Trastornos del metabolismo de los lpidos
CLASIFICACIN de los lpidos
Simples o triglicridos
Complejos : esfingolpidos, fosfolpidos y colesterol.
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Trastornos del metabolismo de los lpidos. Clasificacin1.-
Trastornos de la oxidacin mitocondrial de los cidos
grasos2.-Trastornos de los cidos grasos de cadena muy larga
trastornos peroxisomales:Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma
XAdrenoleucodistrofia autosmico-recesivaSndrome de Zellweger
(cerebro-hepato-renal)3.- Lipidosis4.- Trastornos del metabolismo y
transporte de las lipoproteinas
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Metabolismo de A. GrasosMetabolismo AG en mitocondrias y
peroxisomas.Importante fuente de energa, sobre todo en situaciones
de ayuno y estrs metablico.Corazn, msculo esqueltico e hgado,
rganos particularmente dependientes de esta va (cuerpos
cetnicos).Ms de 25 enzimas y transportadores implicadas en esta va:
Etapas:Captacin y Activacin de los AG por las clulas.Ciclo de la
CarnitinaEspiral de la betaoxidacin.Sntesis de los Cuerpos
Cetnicos.
El producto final es el Acetil-coA.
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Metabolismo de los cidos grasos
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Trastornos de la beta-oxidacin mitocondrial de los cidos grasos
(MCAD)Los trastornos de la -Oxidacin : grupo complejo de
enfermedades:>25 entidades diferentes. Base gentica:Incidencia
subestimada. Espectro clnico y pronstico extremadamente variable.
Trastorno ms frecuente: Dficit de MCAD.
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Trastornos de la beta-oxidacin mitocondrial de los cidos grasos
(MCAD): ClnicaHipoglucemia en ayuno, habitualmente sin
cetonuriaMiocardiopata y/o miopata de gravedad variableHepatopata
de gravedad variableOtros:Muerte sbitaTubulopataPolineuropata
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Trastornos de la beta-oxidacin mitocondrial de los cidos grasos
(MCAD): Diagnstico
Sospecha clnica!!! Demostracin de metabolitos anmalos en plasma
o en orina. Demostracin del dficit enzimtico en cultivo de
fibroblastos. Demostracin de la mutacin: Gentica molecular
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Trastornos de la beta-oxidacin mitocondrial de los cidos grasos
(MCAD)Tratamiento Evitar periodos de ayuno. Controlar la lipolisis
mediante una dieta rica en carbohidratos de absorcin lenta. Limitar
ingesta de los AG que se vean alterados en funcin del trastorno
metablico. Suplementos con Carnitina: Controvertido. Riboflavina:
Controvertido.
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Adrenoleucodistrofia
Forma Neonatal: Autosmica recesiva
Forma Infantil: Recesiva ligada a X
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Adrenoleucodistrofia
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AdrenoleucodistrofiaForma Neonatal:Hipotona severa
progresivaMuerte precoz.Forma Infantil:Leucoencefalopata
progresiva: EspasticidadInsuficiencia suprarrenal
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Adrenoleucodistrofia Infantil
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Adrenoleucodistrofia Infantil
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Adrenoleucodistrofia: DiagnsticoSospecha ClnicaElevacin de cidos
Grasos de Cadena Muy LargaResonancia Magntica NuclearConfirmacin:
Posibilidad de estudio gentico
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LIPIDOSISDepsito de lpidos en los lisosomas en forma de
glucoesfingolpidosDficit de una hidrolasa especficaManifestaciones
clnicas por depsito en SNC y /o tejidos perifricosLos esfingolpidos
forman parte de la membrana celular. Su estructura bsica es la
esfingosina
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LIPIDOSIS Esfingosina
Aminocido serina + cido palmtico
Esfingosina + A. Graso = Ceramida
GlucocerebrsidoEsfingomielinaGalactocerebrsido GanglisidoSon
compuestos que deben estar degradados o reciclados por las enzimas
lisosomales
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LIPIDOSIS1.- Gangliosidosis GM12.- Enfermedad de Tay-Sachs
(gangliosidosis GM2 I)3.-Enfermedad de Sandhoff (gangliosidosis GM2
II)4.-Enfermedad de Niemann-Pick5.-Enfermedad de
Gaucher6.-Enfermedad de Fabry
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LIPIDOSIS7.- Enfermedad de Schindler8.- Leucodistrofia
metacromatica9.- Deficit de sulfatasa multiple10.-Enfermedad de
Krabbe11.- Enfermedad de Batten12.-Enfermedad de
Wolman13.-Fucosidosis
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GANGLIOSIDOSIS GM1Dficit de la enzima lisosomal
beta-galactosidasaGM1 presente en sustancia gris y blanca cerebral
y en los tejidos perifricosGentica: brazo corto del cromosoma
3Forma infantil y tarda
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GANGLIOSIDOSIS GM1Forma infantil- Hepatoesplenomegalia al
nacerEdema de extremidadesErupciones cutneas neonatalesRetraso
psicomotor y convulsiones precocesMancha color rojo cereza en la
mcula( 50%)Hernias y edema escrotal Facies tosca, macroglosia
cifosis lumbar, rigidez articular (Fenotipo= enfermedad de
Hurler).
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GM1
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GANGLIOSIDOSIS GMIForma InfantilMiocardiopata: Cardiomegalia e
hipertrofia ventricular izquierda. Alteraciones radiolgicas
:Disstosis mltiple (similares a las de las mucopolisacaridosis)TAC
y RM cerebral :Ventriculomegalia y atrofia cerebral generalizada-
Retraso psicomotor y convulsiones precoces- Muerte precoz a los 3-4
aos con disfagia, sordera y ceguera
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Fenotipo
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GANGLIOSIDOSIS GM1Forma TardaEdad de aparicin variable Ataxia,
disartria y espasticidad como en la parlisis cerebralNo afectacin
visceralNo facies toscaNo disstosis multipleDeterioro clnico
lentoSobreviven hasta la cuarta dcada de vida
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GANGLIOSIDOSIS GMIDIAGNSTICOClnicaMdula sea, biopsia pulmonar y
heptica = clulas espumosas Queratn sulfato en hgado y orinaEstudio
enzimtico de los leucocitos de fibroblastos cutneosDiagnstico
prenatal
TRATAMIENTO- Cuidados sintomticos
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ENFERMEDAD DE TAY-SACHSAfecta al SNCFrecuente en judos ashkenazi
(1/4000)Dficit de beta-hexosaminidasa A y BA los 5 meses
hiperacusia + reduccin del contacto ocular, enfoque visual y
cegueraRetraso psicomotor con hipotona grave al final del primer ao
de vida y convulsionesAumento tamao craneal sin hidrocefaliaNo
alteraciones seasMuerte entre los 2-4 aosForma tarda juvenil:
ataxia y disartria
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TAY-SACHS
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TAY-SACHS
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Herencia Tay-Sachs
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Enfermedad de Tay-Sachs
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ENFERMEDAD DE TAY-SACHSDIAGNOSTICOClnica : retraso grave+ mancha
rojo cereza, no hepatoesplenomegaliaDficit de beta-hexosaminidasa A
en plasma, cultivo de fibroblastos cutneos leucocitos Gentica
molecular : cromosoma 15Diagnstico prenatal ( 1 de cada 30 son
portadores)
TRATAMIENTONo existe
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ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICKJudos de origen ashkenaziDficit de
esfingomielinasa ( tipo Ay B)Inicio a los 3-4 mesesFallo de
medroRetraso psicomotor y deterioro neurolgico
progresivoHepatoesplenomegaliaNo disstosis multipleTipo A mancha
rojo cereza ( 50%) Tipo B no hay mancha rojo cereza
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ENFERMEDAD DENIEMANN-PICKDIAGNSTICOClulas espumosas en la mdula
oseaGentica molecular: cromosoma 11
TRATAMIENTO No existe
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Enfermedad de Niemann-Pick
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ENFERMEDAD DE GAUCHERDepsito de glucosilceramida (
glucocerebrsido ) en el sistema reticuloendotelialLa forma clsica
es frecuente en los judos ashkenazi ( 1 de cada 500) y no afecta al
SNCAfectacin neurolgica variable segn tipoForma juvenil asociada a
deterioro neurolgico de inicio tardo
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ENFERMEDAD DE GAUCHERDficit de
beta-glucocerebrsido-hidroxilasaEsplenomegalia = primer signo
clnicoHiperesplenismo e insuf. de la mdula seaPancitopenia: anemia,
leucopenia y trombocitopeniaHepatomegalia moderadaAlteraciones
radiolgicas: huesos largos con deformidad de Erlenmeyer
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ENFERMEDAD DE GAUCHER
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ENFERMEDAD DE GAUCHER: Alteraciones Radiolgicas
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ENFERMEDAD DE GAUCHERDIAGNSTICOClnico: esplenomegalia y anemia
leve no explicadaAspiracin de mdula seaGentica molecular :
cromosoma1
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E. GAUCHER
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ENFERMEDAD DE GAUCHER: Mdula sea
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ENFERMEDAD DE GAUCHERTRATAMIENTO- Esplenectoma en
desusoReposicin enzimtica: Ceredase cerezyme 15-60 U/kg x 4 semanas
i.v. Y luego la mitad cada 2 semanas
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Lecodistrofia MetacromticaLEUCODISTROFIA METACROMTICA Deficit de
arilsulfatasa A = Depsito de sulfatos en los lisosomas de la
sustancia blanca FORMA INFANTIL- Forma grave y
frecuenteIrritabilidad, incapacidad para andar, hiperextension de
las rodillas.Convulsiones mioclnicas.Atrofia ptica, tetraparesia
espsticaFORMA JUVENILAtaxia, deterioro y dificultades
emocionalesCurso lentoAparece a los 20 aosFORMA DEL ADULTO.
Tarda
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LEUCODISTROFIA METACROMTICALos sulfatos no degradados se
depositan en la sustancia blanca = desmielinizacinReduccin en el
nmero de clulas de oligodendrogliaNo hay afectacin visceral ni de
la mdula sea
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LEUCODISTROFIA METACROMTICA
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LEUCODISTROFIA METACROMTICADIAGNSTICO- ClnicaBiopsia del nervio
safeno externo con depsitos metacromticosOrina con excrecin de
sulfatosEMG:disminucin de la conduccin nerviosaTAC y RM: atenuacin
de la sustancia blancaEstudios enzimticos de los leucocitos y
cultivos de fibroblastos cutneosGentica molecular: cromosoma 22
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LEUCODISTROFIA METACROMTICATRATAMIENTONo existeEl transplante de
mdula sea mejora los niveles enzimticos,pero no el deterioro
neurolgicoPRONSTICO- En la forma infantil tarda viven 2-4 aos y en
la juvenil 4-6 aos despus del diagnstico
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