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Tema 35. Farmacogenética

Tema 35 Farmacogenetica

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Page 1: Tema 35 Farmacogenetica

Tema 35. Farmacogenética

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Introducción

1. Existe una considerable variabilidad interindividual en cuanto a la respuesta a los fármacos.

2. Factores ambientales: edad, sexo, peso, medicación concurrente...

3. Factores genéticos relacionados con la absorción, distribución, metabolismo y excreción de los fármacos. Dichos factores son el objeto de estudio de la Farmacogenética.

4. Terapia individualizada: establecer la dosis óptima para cada fármaco e individuo, minimizando el riesgo de que se produzca toxicidad.

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Sensibilidad a la ivermectinaen el perro

1. En 1983 se observa que dosis bajas de ivermectina causan neurotoxicidad en perros de raza Collie. También se observa sensibilidad a la loperamida.

2. En individuos normales, la barrera hematoencefálica impide que estos fármacos tengan efectos perjudiciales a nivel de SNC.

3. Los individuos afectados presentan una deleción de 4 pb en el gen ATP-binding cassette, subfamily b, member 1 (ABCB1), que causa la aparición de codones de parada prematura de la traducción.

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Absorción y distribución - El gen ABCB1

1. El gen ABCB1 codifica una glicoproteína P que se expresa en las células del endotelio SNC, canalículos biliares, células del epitelio tubular renal e intestinal y en la placenta. 2. La glicoproteína P es una molécula transportadora dependiente de ATP que bombea determinados fármacos fuera de ciertos compartimentos tisulares (p.e. cerebro → luz capilares).

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Absorción y distribución - El gen ABCB1

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Absorción y distribución - El gen ABCB1

Terapia Fármaco

Quimioterapia Vincristina, vinblastina, doxorubicina, docetaxel, etopósido, mitoxantrona.

Antibióticos Eritromicina, quetoconazol, tetraciclina,

doxiciclina, levofloxacin, itraconazol.

Agentes

opioides

Loperamida, morfina.

Corticoides Aldosterona, cortisol, dexametasona,

metilprednisolona.

Inmuno

supresivos

Ciclosporina, tacrolimus.

Tabla 1. Substratos de la glicoproteína P.

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Absorción y distribución - El gen ABCB1

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Absorción y distribución - El gen ABCB1

El alelo mutante tiene una elevada frecuencia en la raza Collie: en USA, 35% son homocigotos mutantes y 42% son heterocigotos.

- Homocigotos mutantes: toxicidad con una sola dosis de ivermectina de 120 μg/kg. - Heterocigotos: a veces, toxicidad con dosis de ivermectina de 300 μg/kg aplicadas a diario (tratamiento de la sarna demodéctica).

- Normales: no hay toxicidad ni con una sola dosis de 2000 μg/kg ni con dosis de 300 μg/kg aplicadas a diario durante meses.

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Absorción y distribución - El gen ABCB1

Raza Frecuencia alelo

mutante (%)

Pastor australiano 16.6

Collie 54

Pastor inglés 7.1

Longhaired whippet 41.6

Shetland 8.4

Silken windhound 17.9

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Metabolismo de fármacos

Existen diferencias entre especies:

1. Los gatos carecen de un gen de la glucuroniltransferasa funcional (poseeen un pseudogen).

2. La glucuronoconjugación consiste en la formación de un enlace glicosídico entre una determinada sustancia y el ácido glucurónico, de modo que aumenta la solubilidad de dicha sustancia y puede ser excretada. Este proceso tiene lugar a nivel hepático. 3. Problemas de toxicidad con medicamentos como el acetaminofeno.

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Metabolismo de fármacos

1. En humano, se han identificado 63 genes que codifican citocromo P450 oxidasas (CYP), algunos de los cuales son polimórficos.

2. Los enzimas CYP fundamentalmente se expresan en el hígado y catalizan: - La biosíntesis de colesterol, hormonas esteroideas, prostanoides y ácidos biliares.

- Catabolismo de compuestos endógenos (ácidos grasos, esteroides etc.).

- Degradación de un amplia diversidad de sustancias exógenas (fármacos, carcinógenos etc.).

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Metabolismo de fármacos

3. Por ejemplo, en humano CYP2A6 está implicado en la detoxificación de la nicotina a nivel hepático.

4. En perros de raza Beagle se ha identificado una mutación C→ T1117

del gen CYP1A2 que causa la aparición de un codón de parada prematura de la traducción.

5. La frecuencia de genotipos homocigotos en la raza Beagle es del 10-15%. Dichos individuos carecen de actividad CYP1A2.

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Metabolismo de fármacos

1. El antiinflamatorio no esteroidal celecoxib es metabolizado por el enzima hepático CYP2D15.

2. En la raza Beagle, se ha descrito la existencia de metabolizadores rápidos (vida media: 1,5-2 horas) y lentos (5 horas).

3. Se ha descrito una variante RNAm del gen CYPD215 que carece del exón 3 (deleción de 51 aminoácidos) y prácticamente no metaboliza el celecoxib.

4. Existen otras variantes que difieren en determinadas posiciones aminoacídicas.