DIPLOMSKI RAD

Terapijski sistemi za parenteralnu primjenu

MENTOR: STUDENT:Prof dr. Svetlana Ibri Dragojla Janjuevi 164/10

Podgorica 2015SadrajSaetak.................................................................................................3Uvod.....................................................................................................41.Parenteralni preparati................................................................................51.2.Injekcije...............................................................................................................5 1.3. Intravenske infuzije.............................................................................................6 1.4. Supstance koje ulaze u sastav parenteralnih preparata........................................6 1.5. Tipovi parenteralnih proizvoda prema zapremini................................................8 1.6. Pakovanje parenteralni preparata........................................................................9 1.7. Ispitivanje parenteralnih preparata ...................................................................101.8. Prednosti i nedostaci parentralne primjene.......................................................132. Budui parenteralni dozni oblici..................................................................................14 2.1 Noviji terapijski sistemi za parenteralnu primjenu lijeka....................................143.Parenteralni sistemi sa produenim oslobaanjem lijeka..............................................15 3.1. Parenteralni depo preparati.................................................................................164.Parenteralni sistemi sa kontrolisanim oslobaanjem lijeka..175. Injekciona isporuka lijeka.196. Polimerni sistemi sa kontrolisanoim oslobaanjem......................................................257. Biorazgradivi polimerni ureaji..28 7.1. Implanti...28 7.2. Mikroestice.....29 7.3. In situ formiranje nosaa..30 7.4. In situ formirajui implanti.......30 7.5. Implatibilni sistemi za isporuku lijeka......338. Kontrolisana isporuka polipeptida...36Zakljuak..37Literatura..38Saetak

Uvod :Rije parentrealno sastoji se iz dvije rijei para i enteron to znai van crijeva.Ciljano oslobaanje leka znai otputanje ljekovite supstance na mestu oboljenja, a kontrolisano oslobaanje znai primjenu lijeka u pravo vreme.

Cilj rada :Cilj ovog rada je da se upoznamo sa savremenim oblicima terapijskih sistema za parenteralnu primjenu.

Materijal i metod rada:Ovaj diplomski je rad pisan u toku maja 2015.godine na osnovu pregleda dostupne literature ( uzbenici, internet pretraga). Koritena je literatura u kojoj se mogu nai osnovne karakteristike parenteralnih preparata, kao i preparata koji se u novije vrijeme koriste za parenteralnu primjenu.

Zakljuak:Parenteralni proizvodi e nastaviti da igraju vanu ulogu u lijeenju pacijenata kada je oralna primjena kontraindikovana, kada je potrebno da se paljivo kontrolie nivo lijeka u krvi kao odgovor na terapijske efekte, kada je potreban produen terapijski efekat koji se ostvaruje putem dugodjelujuih injekcija, ili kada efekat lijeka treba da bude usmejren na odreeno tkivo ili organ.Ciljano i kontrolisano oslobaanje lijeka je efikasan pristup za izbjegavanje metabolizma prvog prolaza u jetri, brz poetak djelovanja, bolju saradnju sa pacijentom, unapreenje bioraspoloivosti. Otuda postoji potreba da se razvije novi sistem isporuke lijeka kako bi se postigao bolji uinak lijeka.

Uvod

Parenteralni put primjene je najei i najefikasniji za isporuku aktivne ljekovite supstance sa slabom bioraspoloivosti i lijekova sa uskim terapijskim indeksom. Parenteralni put nudi brz poetak djelovanja sa brzim opadanjem sistemskog nivoa lijeka. Za efiksano lijeenje esto je poeljno odravanje sistemskog nivoa lijeka u okviru optimalnih vrijednosti dokle god tretman to zahtjeva. To zahtjeva este injekcije, to dovodi do nelagodnosti pacijenta. Ovi biorazgradivi injekcioni sistemi za isporuku lijekova nude privlane mogunosti za isporuku proteina i mogu da produe patentni vijek proteinskih lijekova.Sistem za paranteralnu isporuku lijeka tei da se optimizuje terapijski indeks obezbeujui trenutno lijek u sistemskoj cirkulaciji u potrebnim koliinama za tretman sranih i respiratornih napada.Kod hronine, dugotrajne terapije, veoma je vano obezbediti primjenu lijeka u skladusa potrebama terapije kod odreenog pacijenta. U ove svrhe, idealni su, kako za sistemsku, tako i za lokalnu primjenu, implantabilni ureaji za otputanje lijeka. Oni su u stanju da odreeno vreme odravaju postepeno otputanje ljekovite supstance i time eliminiu potrebu za estom, periodinom primjenom lijeka. Na taj nain se postie najbolja komplijansa kod pacijenta, koji je osloboen obaveze i odgovornosti da uzima lijek i esto poseuje ljekara.Primenom ovih ureaja, moe da se kontrolie koncentracija lijeka i da se odrava unutar najee, vrlo uske terapijske irine i tako eliminie mogunost toksinih koncentracija lijeka u plazmi.Pored toga, poboljana je udobnost i sigurnost pruaoca zdrastvene zatite koji pripremaju i upravljaju ovom proizvodima. Vjerovatno e vie parenteralnih doznih oblika biti dostupno na tritu kao odgovor na jedinjenja koja su se razvila biotehnologijom.

1. Parenteralni preparati

Parenteralni preparati se injiciraju kroz kou ili druge spoljanje dijelove tkiva, tako da ljekovita supstanca direktno ulazi u krvne sudove, organe tkiva ili lezije. Najei putevi aplikacije parenteralnih preparata su : intravenski (i.v), intramuskularni (i.m), intradermalni (i.d), subkutani (s.c). S obzirom na nain primjene, za ovu grupu perparata postavljeni su specifini i strogi zahtjevi u pogledu sterilnosti, odsustva pirogena, izotoninosti, pH vrijednosti i veliine estica. Parenteralni preparati su sterilni preparati koji se primjenjuju putem injekcije, infuzije ili implantacijom u ljudsko ili ivotinjsko tijelo. Parenteralni preparati sadre i pomone materije, na primjer za izotonizaciju, za podeavanje pH vrijednosti, za poboljanje rastvorljivosti, za poveanje stabilnosti ljekovite supstance ili za konzervisanje. Ove pomone materije ne smiju nepovoljno da utiu na terapijsko djelovanje preparata , niti da u primjenjenoj koncentraciji iazazivaju toksine efekte ili lokalnu iritaciju. Ambalaa za parentealne preparate treba da bude izraena od materijala koji su dovoljno transparentni da se obezbedi vizuelna kontrola sadraja, izuzev u sluaju implanta, ili ako nije drugaije propisano i odobreno. Prema Ph. Jug V, vrste parenteralnih preparata su : injekcije, infuzije, koncentrati za injekcije i intravenske infuzije, prakovi za injekcije i intravenske infuzije, implanti.Osim navedenog Ph. Eur. 6 u okviru monografije parenteralni preparati propisuje i : gelove za injekcije.

1.2. InjekcijeInjekcije su sterilni rastvori, emulzije ili suspenzije. Izrauju se rastvaranjem, emulgovanjem ili suspendovanjem ljekovite supstance i pomonih materija u vodi za injekcije, sterilnom nevodenom vehikulumu ili u smjei ovih vehikuluma. Ratvori za injekcije ispitani pod pogodnim uslovima vidljivosti, moraju da budu praktino bistri i bez prisustva estica. Kod emulzija za injekcije ne smije da dodje do odvajanja faza. Kod suspenzija za injekcije moe da se pojavi talog koji se lako redisperguje mukanjem, dajui suspenziju stabilnu dovoljno dugo da se omogui pravilno doziranje pri izvlaenju iglom. Jednodozni preparati. Zapremina injekcije u jednodoznom pakovanju treba da bude dovoljna da se jednim izvlaenjem iglom omogui primjena nominalne doze, korienejm standardnih tehnika. Viedozni preparati. Viedozna pakovanja injekcija izraenih sa vodom kao vehikulumom, sadre pogodan konzervans u odgovarajuoj koncentraciji, osim u sluaju kada sam preparat ima antimikrobna svojstva. Kada je neophodno viedozno pakovanje preparata za parenteralnu primjenu, moraju da se preduzmu izvjesne mjere predostronosti u toku davanja i naroito uvanja izmeu primjene pojedinanih doza.

1.2. Intravenske infuzijeIntravenske infuzije su sterilni vodeni rastvori ili emulzije sa vodom kao kontinuiranom fazom. Ovi preparati su apirogeni i obino izotonini. Primjenjuju se u velikim zapreminama i ne sadre konzervanse. Rastvori za intravenske infuzije, ispitani pod pogodnim uslovima vidljivosti, moraju da budu praktino bistri i bez prisustva estica. Kod emulzija za intravenske infuzije ne smije dadodje do odvajanja faza.Uobiajno se primjenjuju u volumenu od 100 ml do 1l na dan, nekada i vie.Klasifikacija infuzija prema namjeni :1. Infuzije za nadoknadu izgubljene tenosti i elektrolita( infuzije za regulisanje balansa elektrolita i vode te ponovno uspostavljanje acidobazne ravnotee).2. Infuzije za nadoknadu (volumena) krvi i krvne plazme (plazma ekspanderi) (Koloidni rastvori za nadoknadu volumena).3. Infuzije za parenteralnu ishranu4. Infuzije za lijeenje 5. Infuzije za osmotsku diurezu6. Antikoagulantni i rastvori za konzervisanje humane krvi ( ne primjenjuju se neposredno).

1.3. Supstance koje ulaze u sastav parenteralnih preparata Parenteralni preparati se izrauju rastvaranjem, suspendovanjem ili emulgovanjem jedne ili vie aktivnih supstanci kao i odgovarajuih pomonih materija u odgovarajuem vehikulumu. Pristup formulaciji parenteralnih preparata podrazumijeva da se pomone supstance dodaju samo kad je to neophodno da bi se obezbjedila odgovarajua rastvorljivost i stabilnost aktivne komponente, kao i podnoljivost primjene. Najvaniji i najvie upotrebljavani vehikulum koji se koristi za izradu parenteralnih preparata je voda za injekcije.Prema propisu Ph, Jug V, za proizvodnu preparata za parenteralnu primjenu koriste se Voda za injekcije in bulk , a za rastvaranje ili razblaivanje parenteralnih preparata neposredno prije primjene koristi se Sterilna voda za injekcije.Pod nazivom Voda za injekcije in bulk se podrazumijeva voda neposredno nakon dobijanja ( destilacije ) koja se dalje koristi u postupku proizvodnje parenteralnih preparata. To je bistra, bezbojna tenost, bez ukusa i bez prisustva pirogena. Kvalaitet vode treba da odgovara zahtjevima farmakopeje u pogledu: pH vrijednosti, prisustva oksidabilnih supstanci, sadraja hlorida, nitrata, sulfata, amonijuma, kalcijuma i magnezijuma, tekih metala, aluminijuma, ostatka posle uparavanja, mikrobioloke kontaminacije i prisustva bakterijskih endotoksina. Sterilna voda za injekcije dobija se iz Vode za injekcije in bulk koja se puni u ampule ili hermetiki zatvorene boce i nakon toga sterilie (sterilizacija parom). Kvalitet sterilne vode mora da odgovara zahtjevima farmakopeje. Pod nazivom Sterilna voda za injekcije se podrazumijeva strilna voda koja se koristi za rastvaranje ili razblaivanje parenteralnih preparata neposredno prije primjene. Zaizradu parenteralnih preparata koriste se u ogranienim koncentracijama, i vehikulumi koji se mijeaju sa vodom kao to su etanol, propilenglikol, glicerol i obino imaju ulogu korastvaraa.Nevodeni vehikulumi koji se koriste za izradu parenteralnih preparata su : biljna ulja (ulje kikirikija, susama, pamuka, kukuruza) i sintetski estri masnih kisjelina ( oleioleat izopropil miristat). Pomone materije koje se najee koriste pri parenteralnih preparata su sredstva za izotonizaciju, puferi, sredstva za podeavanje pH vrijednosti, konzervansi, antioksidansi. Sredstva za izotonizaciju Sredstva za izotonizaciju moraju biti kompatibilna sa ljekovitom suspstancom i fizioloki prihvatljiva. Najee koriena sredstva za izotonizaciju pri izradi parenteralni prparata su : natrijum-hlorid, kalijum-nitrat, glukoza, manitol, sorbitol. Izbor sredstava za izotonizaciju zavisi od osobina aktivne supstance i ostalih pomonih materija ukljuenih u sastav preparata, kao i od puta primjene preparata. Generalno se smatra da je u sluaju parenteralnih rastvora prihvatljivo odstupanje 10% od izotoninog rastvora natrijum hlorida. Hipotonini rastvori se izotonizuju uz dodatak odgovarajueg sredstva za izotonizaciju. Primjena hipertoninih rastvora je esto terapijski opravdana ( hipertonian rastvor glukoze, manitola, magnezijum-sulfata).

PuferiPuferi se koriste za stabilizaciju pH vrijednosti preparata, odnosno odravanja pH vrijednosti u odgovarajuem opsegu ( utvrene granine vrijednosti). Treba da budu netoksini, kompatibilni sa ljekovitom supstancom i ostalim pomonim materijama i da imaju takav puferski kapacitet da pri primjeni znaajnije utiu na puferske sisteme prisutne u organizmu. Uobiajno se koriste: fosfatni, citratni i acetatni pufer. Kada je potrebno podesiti pH vrijesnost preparata, mogu se dodati razblaeni rastvori kisjekina ili baza.

Konzervansi Konzervansi se dodaju parenteralnim preparatima, kada je nbeophodno, u cilju spreavnja razvoja mikroorganizama. Vodeni preparati koji se izrauju pod aseptinim uslovima, a ne podvrgavaju se konanoj sterilizaciji, mogu da sadre pogodan konzervans u odgovarajuoj koncentraciji. Konzervansi ne smiju da se dodaju ako je zapremina pojedinane doze vea od 15 ml i ako je preparat namjenjen za primjenu u posebne upljine tijela, kao to su cerebrospinalni prostori, intra-iliretrookularno ( ovakvi preparati se pakuju u jednodozna pakovanja). Najee korieni knzervansi u parenteralnim preparatima su: benzalkonijum hlorid, benzil alkohol, hlorbutanol i estri p- hidroksibenzojeve kisjeline. Antioksidansi Antioksidansi se dodaju ucilju stabilzacije preparata/sprijeavanja oksidacije aktivne komponente. Najee korieni antioksidansi u parenteralnim preparatima su : askorbinska kisjelina, natrijum-metabisulfit i cistein. [1]

1.4. Tipovi parenteralnih proizvoda prema zapremini

Parenteralni proizvodi se mogu podjeliti u dvije klase prema zapremini. Svi parenteralni proizvodi moraju biti sterilisani i ispunjavati sve zahtjeve za sterilnost i apirogenost. Oni moraju biti pripremljeni koristei stroge standarde u ekoloki ispitanom podruju od strane pojedinaca obuenih da ispune ove zahtjeve. Ove injekcije su prepunjene sa malim vikom preko obeljeene zapremine da bi se obezbedilo da se potrebna zapremina moe dobiti iz proizvoda. USP definie parenteralne preparate malog volumena (SVP) kao injekcije pakovane u kontejnerima zapremine 100 ml ili manje. Dakle, svi sterilni proizvodi pakovani u boicama, ampulama, pricevima, kertridima, bocama ili bilo kojim drugim kontejnerima od 100 ml ili manje pripadaju ovoj grupi. Oftalmoloki proizvodi pakovani u iscjedljivim plastinim kontejnerima, iako se primjenjuju topikalno na oko, a ne injektiranjem, takoe pripadaju ovoj grupi injekcionih preparata malog volumena, sve dok im pakovanje sadri 100 ml ili manje.Parenteralni preparati velikogvolumena (LVP) sadre vie od 100 ml rastvora, moraju biti sterilisani na kraju, dok se injekcioni preparati malog volumena mogu sterilisati na kraju ili se izraivati pod aseptinim uslovima. Zapravo, 80% ili vie svih komercijalno dostupnih injekcija malog volumena je pripremljeno pod aseptinim uslovima rada. Injekcioni preparati velikog volumena uglavnom ukljuuju intravenske infuzije, tenosti za irigaciju, tenosti za dijalizu koje sadre elektrolite, eer, aminokiseline, krv, proizvode od krvi i emulzije masnih kiselina. Injekcioni preparati velikog volumena moraju se primjenjivati intravenski. Injekcioni preparati malog volumena mogu se primjenjivati intravenski, subkutano ili intramuskularno (primarnim putevima parenteralne primjene) ili sekundarnim putevima kao to je: intraabdominalno, intraarterijski, intraartikularno, intrakardijalno, intrasternalno, intradermalno, intraokularno, intrapleuralno, intratektalno, intrauterino ili intraventrikularno.Injekcije malog volumena su relativno jednostavnog sastava, sastoje se iz aktivne supstance, rastvaraa (najee vodenog), minimalnog broja ekscipijenasa (prisutnih iz razloga koji e biti opisani kasnije u ovom poglavlju) i pogodnog kontejnera i sistema za zatvaranje. Ako je aktivna supstanca nestabilna u rastvoru ili suspenziji, proizvod moe biti formulisan u vidu suvog praka, a pripremljen liofilizacijom ili sterilnom kristalizacijom. [4]

1.5. Pakovanje parenteralnih preparata

Ambalaa je svakako integralni dio parenteralnog proizvoda, koja obezbjeuje dugotrajnu zatitu i ouvanje fizike i hemijske stabilnosti proizvodne formulacijeAmabalaa koja se koristi za pakovanje parenteralnih preparata treba da obezbedi ouvanje definisanog kvaliteta, bezbjednosti i stabilnosti preparata u predvienom roku upotrebe , moguu adekvatnu primjenu lijeka, prui informacije o lijeku i proizvoau lijeka. Sve vaniji postaju zahtijevi za ekoloku i ekonomsku prihvatljivost ambalae. Parenteralni preparati se pakuju u ambalau (kontenjere) od stakla ili plastike. Najee se koriste ampule kao i staklene ili plastine boce razliite veliine, a u novije vrijeme i prethodno napunjeni pricevi, karpule, kese. Zapremina tenosti u kontenjeru sa jednom dozom (ampula, boica) mora da bude dovoljna da se moe izvui deklarisana doza. Takoe, u sluaju viedoznih kontenjera mora biti omogueno potpuno izvlaenje poslednje deklarisane doze. Navedeni zahtjevi ispunjavaju se tako to se obezbeuje zapremina punjenja koja je vea od deklarisane zapremine ( stepen uveanja je uslovljen karakteristikama proizvoda).Stakleni kontenjeri su prema Ph, Jug V. Klasifikovani prema hidrolitikoj otpornosti ( stepenu otputanja alkalnih jona iz stakla) u etiri grupe (tipa). Izbor tipa kontenjera zavidi od vrste i osobina farmaceutskih oblika za parenteralnu primjenu. Materijali od kojih su napravljeni plastini kontenjeri za faramceutsku upotrebu sastoje se od jednog ili vie polimera koji mogu da sade aditive (antioksidansi, stabilazatori, plastifikatori, lubrikansi, materije za bojenje i modifikatori vrstine). Ovi materijali ne smiju u svom sastavu imati supstance koje mogu da se ekstrahuju u proizvod u koliinama koje mogu da izmjene efikasnost ili stabilnost proizvoda ili da poveaju njegovu toksinost. Najee korieni polimeri su polietileni (niske i visoke gustine), polipropilen polivinilhlorid, polietilenftalat i etilenvinilacetat kopolimer. Pakovanje moe predstavljati i sredstvo za isporuku lijeka pruajui pogodniju isporuku ljekovite supstance (npr. pricevi, epruvete sa pregradom) kao i bolju kontrolu doziranja (npr. kertridi). Ambalaa je veliki izvor estine kontaminacije i moe doprinijeti fizikoj i hemijskoj degradaciji proizvoda. Sastojci ambalae mogu prodrijeti u proizvod ili proizvod moe biti adsorbovan ili apsorbovan. Primarni sistemi za IPMV ukljuuju staklene zatopljene ampule, epruvete zaepljene gumom, napunjene priceve, kertride, i boce malog ili velikog volumena napravljene od stakla ili plastike.LVP se obino pakuju u staklene boce, fleksibilne plastine kese ili poluvrste kontenjere. Stakleni kontenejri su zapeeeni debelim gumenim diskom i oznaeni u centru za probijanje pricom.Prednosti staklene posude za parenteralne rastvore jesu laka sterilzacija, inertnost, manje podlone nekompatibilnosti sa lijekom, moe da se proita tano zapremina. Nedostaci stakla vezani su za potekoe sa rukovanjem i moguim lomljenjem. Plastini kontenjeri su fleksibilni zbog prisustva plastifikatora sa vreama sastavljenim od polivinil hlorida. Poluvrsti kontenjeri se sastoje od poliolefina. Plastine kese su lake za skladitenje i transport, manja opasnost od loma. Tekoe sa ovim plastinim kesama za infuziju su potencijalna nekompatibilnost lijeka sa komponentama u kesi, mogunost probijanja kese tokom upotrebe i naruavanje sterilnosti rastvora kao i teko itanje preostale koliine u vrei. [1,4]

uvanje parenteralnih preparataParenteralni preparati se uvaju u sterilnoj, hermetiki zatvorenoj ambali. Hermetiki zatvoren kontenejr je nepropustan za vrste, tene i gasovite supstance pod uobiajenim uslovima korienja, uvanaja i transporta. Uobiajni uslovi uvanaj za veinu parenteralnih preparata su na temperaturi do 25C, a za fotoosjetljive aktivne supstance zahtijeva se zatita od svijetlosti. Vakcine, preparati insulina, nekih antibiotika i drugi biotehnoloki lijekovi uvaju se na hladnom, u friideru (2-8C).

1.6. Ispitivanje parenteralnih preparata.

U zavisnosti od tipa, zavrna kontrola parenteralnih preparata upakovanih u primarnu ambalau, predvia sledea ispitivanja:

Opta ispitivanja kod parenteralnih preparata koja su propisana prema Ph.Jug.V1) Bakterijski endotoksini Test na bakterijske endotoksine koristi reagens koji predstavlja lizat amebocita potkoviastog raia (LAL). Dodavanjem rastvora koji sadri endotoksine rastvoru lizata nastaje zamuenost, precipitacija ili geliranje smjee. Monografije daju zahtjeve za bakterijske endotoksine u smislu granine koncentracije endotoksina; preparat se smatra ispravnim ukoliko koncentracija endotoksina nije vea od granine koncentracije. Meutim,usklaenost sa ovim zahtjevom moe da se potvrdi jedino dokazivanjem da je koncentracija endotoksina u proizvodu manja od granine koncentracije. Test se izvodi na nain kojim se izbjegava kontaminacija mikroorganizama. 2) SterilnostParenteralni preparati moraju da odgovaraju zahtjevima za ispitivanje sterilnosti. Test na sterilnost se moe izvesti tehnikom memebranske filtracije ili direktnom inokulacijom hranljive podloge preparatom koji seispituje. Tehniku membranske filtracije treba koristiti uvjek, kada priroda proizvoda to dozvoljava, odnosno za vodene preparate koji se mogu filtrirati, za alkoholne ili uljane preparate koji se mogu mjeati ili rastvarati vodenim ili uljanim rastvaraima, koji nemaju antimikrobna svojstva u uslovima testa. Ispitivanja koja se sprovode kod pojedinih vrsta parenteralnih preparata, a nisu navedena u optem propisu za parenteralne preparate prema Ph. Jug. V1) Izgled a) BistrinaIspitivanje se izvodi samo kod vodenih rastvora organoleptikim posmatranjem izraenog rastvora.b) Mehanika oneienja Pod mehanikim oneienjem u injekcijama i intravenskim infuzijma podrazumijeva se prisustvo pokretnih, nerastvorenih estica stranog porijekla koje nisu mjehurii gasa. Za ispitivanje estica ispod granice vidljivosti se koristi pogodan aparat zasnovan na principu blokiranja svjetlosti, koji omoguava automatsko odreivanje veliine i broja estica.2) Odreivanje (granine) veliine estica u preparatima tipa suspenzija i emulzija. 3) pH vrijednost

Ispitivanje pH vrijednosti se izvodi potenciometrijski. ako je pH vrijednost rastvora :

izmeu 5,0 i 8,5ne vri se korekcija

ispod 5,0moe da se vri podeavanje na 5,0 do 6,5

preko 8,5moe da se vri podeavanje na 7,5 do 8,5

Korekcija pH vrijednosti se moe izvriti dodatkom rastvora natrijum-hidroksida ili hlorovodonine kisjeline.

4) ToninostToninost injekcionih i infuzionih rastvora se procjenjuje prije poetka izrade preparata na osnovu podataka dobijenih raunskim putem. Podeavanje toninosti se izvodi u toku zavrne faze izrade preparata. Nakon zavrene izrade preparata neophodno je jo jednom provjeriti toninost gotovog rastvora. Mikroosmometar je aparat koji semoe koristiti za provjeru toninosti rastvora. Aparat mjeri osmolarnost rastvora na principu snienja take mrnjenja i prikazuje dobijene rezultate u mosm/kg. Osmolarnost izotoninog rastvora treba da bude izmeu 280-300 mosm/kg.5) Variranje mase jednodoznih preparata6) Ujednaenost sadraja ljekovite supstance u jednodoznim preparatima7) Odreivanje sadraja ljekovite supstance8) Ispitivanje ispravnosti punjenja9) Ispitivanje prisustva pirogenih materija10)Nekodljivost11) Ispitivanje zatvorenosti ampula12) Ispitivanje mikrobioloke istoe vazduha[1]

1.7. Prednosti i nedostaci parenteralne primjene

PrednostiNedostaci

Korisna za pacijente koji ne mogu da uzimaju lijekove oralnoTanost doziranjaPostizanje brzog i pouzdanog sistemskog efektaMogunost dugoronog i ciljanog djelovanjaKorisna za lijekove koji zahtijevaju brz poetak djelovanjaMogunost produenog djelovanja ( implanti, i.m injekcije)Korisna za lijekove koji se inaktiviraju u gastrointestinalnom sistemu ili podlijeu metabolizmu prvog prolaza u jetriPogodnost davanja tenosti, elektrolita i hranljivih materijaMogunost samodavanja lijeka Parenteralni preparati skupi za proizvodnjuPostoji mogunost infekcije na mjestu primjeneTeko ispravljanje grekeMogunost nastanka sepseMogunost nastanka tromboflebitisaMogunost vazdune embolijeMogunost ekstravazacijeNeprijatnost za pacijenta Zahtijevaju specijalizovanu opremu, ureaje i tehnike za pripremu i primjenu lijekovaMogui bol nakon primjeneOdlaganje igla, priceva zahtjeva posebnu panju

2. Budui parenteralni dozni oblici

Aktuelna istraivanja dovode do novijih parenteralnih doznih oblika koji e biti od koristi za neposredno i odloeno oslobaanje lijeka, za sistemsku i ciljanu isporuku lijeka i za isporuku malih molekuka i makromolekula ( npr, proteini, peptidi i DNK). Dolo je do poveanog interesovanja za razvoj raznovrsnih sistema za isporuku estica lijeka za parenteralne proizvode koji ukljuuju lipozome ili druge fofolipidne vezikule, mikrosfere, mikrokapsule, nanoestice ili mikrroemulzije. Razvoj novih biomaterijala kao to su linearni i razgranati biorazgradivi poliestri, je poveao interesovanje za razvoj ovih sistema zaformulacije mikrosfera za parenteralne lijekove. Prednost je da se molekuli lijeka mogu ugraditi u estine nosae, i kao takva, brzina oslobaanja lijeka moe se modifikovati, celularna apsorpcija se moe pojednostaviti, stepen oteenja tkiva ili bol se moe smanjiti. Mikroemulzije, definisane kao bistri rastvori dobijeni titracijom krupne ulje u vodi emulzije sa srednjim lancem alkohola i sastavljenim od nepolarnih faza , surfaktanta, kosurfaktanta, pojavljuju se kao potencijalno korisne za parenteralnu primjenu, jer su jasne i stabilne formulacije, koje se mogu filtrirati i mogu biti pogodne za intravensku primjenu. Pored toga, drugi istraivai istrauju in situ formiranje gela ili implanata koji se mogu lako ubrizgati intramuskularno i subkutano i to rezultira u formiranjem depoa na mjestu ubrizgavanja sa potencijalom da modifikuje ili da produi oslobaanje lijeka ili makromolekula. [4]

2.1. Noviji faramceutski oblici\terapijski sistemi za parenteralnu primjenu lijeka Polimerni implantacioni sistemi Implant pumpe ( osmotski sistemi )

3. Parenteralni sistemi sa produenim oslobaanjem lijeka

Za sistem sa produenim dejstvom lijeka je karakteristino otputanje aktivne supstance na kontrolisan nain; terapijska koncentracija lijeka u plazmi se odrava tokom produenog vremenskog perioda i lijek obezbeuje samo na mjestu na kom je potreban u odgovarajuem trenutku.Kao u sluaju mukozne i transdermalne isporuke lijekova gdje je sistemska bioraspoloivost lijeka uvijek ograniena njegovim prodorom kroz propustivu barijeru ( epitelna membrana ili stratum korneum) i oralnoj isporuci lijeka u kojoj je sistemska bioraspoloivost lijeka esto izloena promjenljivom gastrointestinalnom tranzitnom putu i biotransformaciji u jetri metabolizam prvog prolaza. Parenteralna isporuka lijeka intravenskom, subkutanom, intramuskularnom primjenom moe imati laki pristup sistemskoj cirkulaciji sa brzom apsorpcijom lijeka. Ova brza apsorpcija lijeka je naalost praena naglim padom nivoa lijeka u sistemskoj cirkulaciji. U sluaju hroninih stanja, dnevne ili vie injekcija nedeljno godinama ili ak tokom cijelog ivotnog vijeka rezultirale su loom saradnjom sa pacijentom. Radi efikasnog tretmana esto je poeljno da se sistemski nivo lijeka odri u okviru granica terapijski efikasnih koncentracija onoliko dugo koliko lijeenje zahtjeva. Da bi se postigao konstantan nivo lijeka u sistemskoj cirkulaciji, dvije strategije se mogu upotrebiti : 1) da se kontrolie brzina apsorpcije lijeka, 2) da se kontrolie brzina ekskrecije lijeka. Kontrola apsorpcije lijeka je laka nego kontrola ekskrecije lijeka. Kontinuirana intravenska infuzija odrava due vrijeme konstantan nivo lijeka u rasponu terapijskih koncentracija onoliko koliko je potrebno za efikasno lijeenje. Ali to podrazumijeva odreene opasnosti po zdravlje, a time iziskuje kontinuiranu hospitalizaciju i blii medicinski nadzor. Razvoj novih injekcionih sistema isporuke je dobio znaajnu panju tokom proteklih nekoliko godina. Naunici naginju ka depo formulacijama zbog prednosti koje posjeduju ovi sistemi isporuke ukljuujui laku primjenu, lokalizovanu isporuku za specifino mjesto djelovanja u tijelu npr. u lokalnoj anesteziji/analgeziji,smanjena frekvenca doziranja bez naruavanja efikasnosti tremana, poveana usklaenost doziranja, farmakoekonomski i komercijalni atraktivni razlozi. Primjeri primjene parentralnih sistema isporuke sa produenim oslobaanjem ukljuuju : lijeenje neplodnosti, hormonsku terapiju, proteinsku terapiju, lijeenje infekcija ( antibiotici i antimikotici), terapija kancera, ortopedsku hirurgiju, postoperativni tretman bola, tretman hroninog bola, vakcinacija/imunizcija, lijeenja poremeaja CNS a i imunosupresija. Parenteralni proizvodi sa modifikovanim oslobaanjem lijeka su dostupni u nekoliko doznih oblika, ukljuujui mikrosfere, lipozome, suspenzije, gelove, in situ formiranje implanata, lipofilni rastvori, vrste lipidne nanoestice i stentovi koji izluuju lijek.[3]

3.1. Parenteralni depo preparati Injekcioni preparati se pripremaju u obliku depo preparata. Depo: Dugodjelujua parenteralna formulacija lijeka je dizajnirana, idealno da obezbjedi konstantno, odrivo, produeno djelovanje.Parentreralni depo sistemi mogu da se klasifikuju na osnovu procesa koji se koristi za kontrolisano oslobaanje lijeka i oni su sledei:

1. Depo preparati kontrolisani rastvaranjem U ovoj depo formulaciji ograniavajui faktor apsorpcije lijeka je rastvaranje estica lijeka u formulaciji ili tkivnoj tenosti koja okruuje formulaciju lijeka. Dakle apsorpcija lijeka se moe kontrolisati spotim rastvaranjem estica lijeka. (Q/t)d = Sa Ds Cs/hd

Sa je povrina estice lijeka koja je u kontaktu sa medijumom, Ds je koeficijent difuzije molekula lijeka u medijumu, Cs je zasienje rastvorljivosti lijeka u medijumu, hd je debljina hidrodinamikog difuzionog sloja koji okruuje svaku esticu lijeka. Dva pristupa se mogu koristiti za kontrolisano rastvaranje estica lijeka. 1) Formiranje soli ili kompleksa sa sa slabom rastvorljivou u vodi. Tipini primjeri su preparati penicilina G prokain ( Cs= 4mg/ml) i pencilin G benzatin (Cs= 0,2 mg/ml). 2) Suspenzija makrokristala. Poznato je da se makrokristali rastvaraju sporije nego mikrokristali. Ovo se zove makrokristalni princip (iz jednaine 1- povrina estice lijeka je direktno proporcionalana rastvaranju) i moe se primjeniti da kontrolie brzinu rastvaranja lijeka. Tipini primjeri su vodene suspenzije testosterona izobutirata za intramuskularnu primjenu.

2. Adsorpcioni tip depo preparataOvde ja apsorpcija lijeka zasnovana na koliini slobodnih molekula lijeka.Ovaj tip depo preparata se formiravezivanjem molekula lijeka za adsorbens. U ovom sluaju samo nevezana, slobodna vrsta lijeka je dostupna za apsorpciju. im su nevezani molekuli lijeka apsorbovani frakcija vezanih molekula se oslobaa da odrava ravnoteu. Ovaj depo preparat je ilustrovan na preparatima vakcina.

3. Inkapsulacijski tip depo preparataBrzina otputanja lijeka je kontrolisana stopom prolaska kroz propusnu membranu.Ovaj depo preparat je pripremljen inkapsulacijom vrstog oblika lijekaunutar permeabilne barijere ili dispergovanjem estica lijeka u difuzionom matriksu. Oslobaanje molekula lijeka je kontrolisano stepenom permeacije kroz propustljivu barijeru u i brzinom biodegradacije barijernih makromolekula. Propustljiva barijera i difuzioni matriks su proizvedeni od biorazgradivih ili bioapsorbujuih makromolekula kao to su elatin, dekstran, laktid-ko.glikolid, fosfolipidi, masne kisjeline dugog lanca i gliceridi. Tipini primjeri su biorazgradive mikrokapsule koje oslobaaju nalotrekson pamoat, lipozomi i norentindron oslobaajui biorazgradivi laktidi glikolid kopolimer.

4. Esterefikacijski tip depo preparataStopa apsorpcije lijeka je kontrolisana meuprostornom podjelom estra lijeka iz rezervoara.Ovaj depo preparat se dobija esterifikacijom lijeka da bi se formiraobiokonvertujui prolek- tipestra a zatim formulisao u injekcioni preparat. Ovaj hemijski pristup zavisi od broja enzima(esteraza) prisutnih na mjestu davanja injekcije. Ova formulacija formira rezervoar lijeka na mjestu davanja injekcije. [3,2]

4. Parenteralni sistemi sa kontrolisanim oslobaanjem

Sistemi za kontrolisanu isporuku mogu odati terapijski efekat tokom dueg vremenskog perioda samim tim redukovati neeljene sporedne efekte .Razvoj novih tehnologija u oblasti otkria lijekova kao to su genetski inenjering, kombinatorna hemijska sinteza dovodi do brojnih lijekova kandidata sa visokim terapijskim mogunostima. Meutim, veina njih ima slabu oralnu apsorpciju i kratak bioloki poluivot. Pojavljivanje ovih sloenih aktivnih sastojaka je privuklo znaajnu panju na razvoj novih tehnika koje bi ih dostavile na efektivan i efikasan nain. Kontrolisano otputanje lijeka predstavlja jedan od takvih pristupa. Nakon jedne primjene, ovi sistemi mogu da odre lijek u eljenoj terapijskoj koncentraciji danima, nedeljama pa ak i godinama U poreenju sa klasinim doznim oblicima, oni nude par prednosti, ukljuujui : 1) Poveanje bioraspoloivosti: Parenteralna primjena lijeka prevazilazi apsorpcione i enzimatske barijere koje namee gastrointestinalni trakt. 2) Produeno oslobaanje lijeka: Lijekovi se oslobaaju tokom dueg vremenskog perioda i time se poboljava saradna sa pacijentom.3) Konstantna koncentracija lijeka u plazmi: Nivo lijeka se odrava u okviru eljenog opsega i ukupna doza se moe smanjiti. 4) Lokalizovana isporuka lijeka : Proizvod se moe primjeniti direktno na mjesto gdje je djelovanje lijeka potrebno i stoga sistemsko izlaganje lijeka moe da se smanji. Intavenska, subkutana, intramuslkularna, intraperitonealana, intratekalna primjena (slika 1) su primjeri parenteralne primjene. Glavni put primjene parenteralnih sistema sa konterolisanim oslobaanjem su subkutani i intramuskularni, to je rezultiralo proizvodima kao to su uljani rastvori, emulzije, lipozomi, micele, implanti i mikroestice.

Slika1 Putevi parenteralne primjene: (A) intraperitonealni; (B) intravenski; (C) intramuskularni; (D) subkutani; (E) intradermalni.

Primjena ovih sistema, u kojima je lijek dispergovan ili rastvoren rezultira formiranjem depoa na mjestu ubrizgavanja. Ovaj depo djeluje kao rezervoar lijeka koji oslobaa molekule lijeka kontinuirano brzinom koju odreuju karakteristike ove formulacije. Priroda ovih vehikuluma, fiziko hemijske osobine lijeka, interakcija lijeka sa vehikulumom i tkivnom tenou, odreuje brzinu oslobaanja lijeka i samim tim trajanje terapijske aktivnosti.[5]

Nedostaci konvencionalnih parenteralnih doznih oblika : Parenteralni put nudi brz poetak akcije sa brzim padom sistemskog nivoa lijeka. To zahtjeva estu primjenu, to dovodi do nelagodnosti kod pacijenta. Komplijansa pacijenta. Za efiksano lijeenje esto je poeljno odravanje sistemskog nivoa lijeka u okviru opsega koncentracija koje su od terapijskog znaaja dokle god tretman to zahtjeva. Ali to zahtjeva kontinuiranu hospitalizaciju tokom lijeenja.Za prevazolaenje ovih nedostataka konvencionalnih doznih oblika danas se koriste formulacije sa kontrolisanim oslobaanjem lijeka.Parenteralni sistem isporuke sa kontrolisanim oslobaanjem lijeka sastoji se od dva tipa primjene lijeka.Vrste parenteralnih sistema za kontrolisanu isporuku lijeka 1. Injekciona isporuka lijeka2. Implantabilni sistem isporuke lijeka

5. Injekciona isporuka lijeka

Nekoliko formulacijskih pristupa koriste se za pripremu parenteralnih formulacija sa kontrolisanim oslobaanjem.Oni su: Upotreba viskoznih vehikuluma koji se mijeaju sa vodom, kao to je vodeni rastvor elatina. Korienje vehikuluma koji se ne mijeaju sa vodom, kao to su biljna ulja, plus hidrofobni agensi, kao to je aluminijum monostearat. Formiranje tiksotropnih suspenzija. Priprema vodorastvorljivih derivata lijeka, kao to su soli, kompleksi i estri. Priprema derivata lijeka rastvorljivih u vodi, kao to su soli, kompleksi i estri. Disperzija u polimernim mikrosferama ili mikrokapsulama, kao to su laktid glikolid, homopolimeri i kopolimeri. Istovremena primjena vazokonstriktora.

Primjeri nekoliko injekcionih formulacija sa kontrolisanim oslobabaanjem ljekovite supstance :1. Dugodjelujui penicilin preparati2. Dugodjelujui Vitamin B 12 preparati3. Dugodjelujui preparati adrenokortikotropnog hormona4. Dugodjelujui steroidni preparati5. Dugodjelujui antipsihotini preparati6. Dugodjelujui anti narkotini preparati7. Dugodjelujui preparati za kontracepciju8. Dugodjelujui inzulin preparatiMjestaza injekcije1. Mjesta za davanje subkutanih injekcijaStomakStranjicaButineNadlaktica1. Mjesta za davanje intramuskularnih injekcijaVanjski gornji kvadrant stranjiceSrednji dio butineBiofarmaceutici parenteralnih preparata sa kontrolisanim oslobaanjem lijeka Kada je formulacija sa kontrolisanim oslobaanjem lijeka primjenjena parenteralno u prostoru tkiva, miia ili masnog tkiva. Lijek moe ispoljiti svoj terapeutski efekat. Prvo mora biti osloboen iz formulacije u optu cirkulaciju, a zatim do mjesta djelovanja lijeka.U mnogim sluajevimaograniavajua stopa je rastvaranje estica lijeka u formulaciji i podjela molekula lijeka iz vehikuluma u tenost okolnog tkiva.

Uticaj fiziko hemijskih osobina : Stopa rastvaranja vrstih supstanci u formulaciji od vrstog lijeka Veliina estica i kristalne osobine lijeka u vrstom stanju pH vrijednost formulacije Lipofilnost lijeka Rastvorljivost lijeka Prisustvo drugih sastojakaOvi parenteralni dozni oblici su obino odabrani kada postoje problemi vezani sa oralnu isporuku.Dozni oblici sa kontrolisanim oslobaanjem su odabrani zavisno od eljenog efekta.Vodeni rastvoriA. Proizvodi visoke viskoznostiPoveanjem viskoznosti vehikuluma difuzioni koeficijent e biti smanjen. Primjeri takvih viskoznih agenasa su: metil celuloza, natrijum karboksi metil celuloza i polivinil pirolidin.

B. KompleksiFormiranje kompleksa moe se postii formiranjem disocirajueg kompleksa lijeka sa makromolekulima kao to su; metil celuloza, natrijum karboksi metil celuloza i polivinil pirolidin.C. Vodena suspenzijaSuspenzija obino omoguava due trajanje dejstva nego vodeni rastvor kada se daje intramuskularno ili subkutano. Lijek se kontinuirano rastvara u to nije mogue u situaciji sa vodenim rastvorima.[2]Mikrosfere su vrste, sferne estice koje sadre dispergovane molekule lijeka bilo u rastvoru ili kristalnoj formi. Ovaj sistem isporuke primjenjen je za narkotine antagoniste i antineoplastine lijekove. Metod se sastoji od suspendovanja lijeka koji je biorazgradiv.Brojni biorazgradivi polimeri istraivani su za pripremu mikrosfera kao depo formulacija.Primjena biorazgradivih mikrosfera za isporuku malih molekula, proteina, makromolekula koristei vei broj naina primjene je iroko istraena i nekoliko proizboda je izbaeno na trite poslednjih 10-20 godina.Mikrosfere se mogu dobiti razliitim tehnikama koje u stvari predstavljaju modifikacije tri osnovne metode: ekstrakcija/isparavanje rastvaraa fazna separacija metoda rasprivanjaABA (PLGA-PEO-PLGA) blok kopolimer je ispitivan preko PLG polimera koristei makromolekularno model jedinjenje kao to je FITC dekstran.Obrazac in vitro oslobaanja makromolekula iz ABA mikrosfera je pod uticajem molekulske mase rastvora i pokazuje profil kontinuiranog oslobaanja iznad graninog nivoa Ca 20 kDa gdje PLG mikrosfera daje profil bifaznog oslobaanja nezavisno od molekulske mase rastvora. Lupron Depot mikrosfera sadri LHRH superagonistu (leuprolid) acetat sa PLGA -14000 i PLA-15000 pripremljen V/U/Vemulzija-rastvara evaporacionom metodom.Mikrosfera oslobaa lijek reakcijom nultog reda u toku 1 3 mjeseca nakon intramuskularnog ili subkutanog ubrizgavanjau ivotinje. PLGA mikrosfera se takoe koristila isporuku glikoproteina, plazmida DNA, interleukina -1 alfa, i prolidaze enzima.

Mikorokapsulesu sferne estice koje sadre lijek koncentrisan u centru jezgra. Materijal za oblaganje moe biti izabran od raznovrsnih prirodnih i sintetikih polimera.Primjeri ovih polimera su: najlon, polimlijena kisjelina, albumin i skrob.

Uljani rastvori- mehanizam za postizanje parenteralnog kontrolisanog oslobaanja se postie kroz upotrebu uljanih rastvora. Oslobaanje lijeka je kontrolisano podjelom lijeka izmeu ulja i okolnog vodenog medijuma. Ravnotea izmeu lijeka u uljanoj fazi i u vodenoj fazi sa karakteristinom konstantom koeficijenta razdvajanja je data jednainom :

K =[ D] / [Dw ]Gdje je k= koncentracija lijeka u ulju / koncentracija lijeka u vodi

Uljane suspenzije uvodenim suspenzijama i uljanim rastvorima suspendovane estice se ponaaju kao rezervoari lijeka. Proces raspoloivosti lijekova se sastoji od rastvaranja estica lijeka praeno dijeljenjem lijeka izmeu uljanog rastvora u vodenog medijuma. . Lipozomi su hidratisani teni kristali formirani bubrenjem fosfolipida u vodenom medijumu. Voda ili lipidne rastvorljive estice mogu biti zarobljene u okviru svojih vodenih ili lipidnih faza. Ovi lipozomi su intravenski nosai za enzime kao to su aminoglikozidaze i neuraminidaze. Kao i lijekovi kao to je pencilin G.

Slika2- Popreni presek strukture fosfolipida u vodenom rastvoru

U oblasti injektibilnih sistema isporuke lijekova istraivanja lipozoma su odigrala vanu ulogu u poslednjih nekoliko decenija. Lipidni kompleks ( Abelcet, Amphotec) i tri lipozomalne formulacije Ambisome, Daunosome i Doxildobili su odobrenje za humanu upotrebu od strane regulatornih agencija. Ovi proizvodi su razvijeni za intravaskularnu primjenu, za poboljanje cirkulacije i smanjenje toksinosti lipidnom inkapsulacijom. Danas, inkapsulacija lijeka u multivezikularne lipozome nudi novi pristup za odloeno oslobaanje lijeka. Lijek u unilamelarnim i multilamelarnim lipozomima, i kompleks lijeka sa lipidima, je rezultirao proizvodima sa boljim karakteristikama u periodu od nekoliko sati do nekoliko dana nakon intravaskularne primjene gdje je Depo Foam inkapsulacija rezultirala produenim oslobaanjem koje traje od nekoliko dana do nekoliko nedelja.Produeno oslobaanje depo proizvoda korienjem Depo Foam tehnologije sastoji se od novih multivezikularnih lipozoma jedinstvene strukture multiple ne koncentrovane vodene komore okruene mreom lipidnih membrana. Nain davanja najpodesniji za isporuku lijekova preko Depo Foam formulacije ukljuuje intratekalni, epiduralni, subkutani, intramuskularni, intrazglobni i intaokularni. Ravijene su Depo Foam formulacije proteina kao to su insulin, limfopoetin i peptida kao to su leuprolid, enkefalin i oktreotid. Podaci pokazuju da ove formulacije imaju visok sadraj lijeka, veliku efikasnost inkapsulacije, mali sadraj slobodnog lijeka u suspenziji, male hemijskepromjene u lijeku izazvane procesom izrade, usku distribuciju veliine estica i sfernu morfologiju. Poluvrsta disperzija fosfolipida vezikularne morfologije nazvana vezikularni fosfolipidni gelovi (VPGs) je jo jedan pristup u lipozomalnoj tehnologiji. Protein kao to je ertiropoetin i peptid kao to je cetroreliks razvijeni su i in vitro ocijenjeni pomou vezikularnog fosfolipidnog gela.

Nanoesticesu vrste, koloidne estice,ija se veliina kree u rasponu od 100-1000nm. One se sastoje od makromolekularnih materijala.Sposobne su da absobuju i/ili inkapsuliraju lijek, i tako ga zatite od hemijske ili enzimske degradacije. U nanokapsulama (slika 3), lijek je ogranien na upljinu okruenu polimerskom ili polikristalnom membranom, dok su nanosfere matrini sistemi u kojima je lijek fiziki i uniformno dispergovan.

Slika 3 Izgled nanosfere i nanokapsule

vrste lipidne nanoestice (SLN)su koloidne estice sainjene od biokompatibilnog i biorazgradivog lipidnog matriksa koji je u vrstom stanju na tjelesnoj temperaturi i veliine u rasponu izmeu 100-400 nm. Nakon parenteralne primjene vrste lipidne nanoestice pokazuje dobru fiziku stabilnost, zatitu inkorporiranih nestabilnih lijekova od degradacije, kontrolisano oslobaanje lijeka u zavisnosti od modelainkorporacije, dobru podnoljivost i usmjeravanje na specifina mjesta. Tehnike koriene za izradu vrste lipidne nanoestice su homogenizacija pod visokim pritiskom, mikroemulzija, difuzija, velika brzina mijeanja,V/U/V dvostruka emulziona metoda, ultrasonifikacija.vrste lipidne nanoesticenapunjene prednizolonom, oslobaaju lijek in vitro ( tj.u odsustvu enzima) tokom perioda vie od 5 dana .[2,3]

Suspenzijaje nairoko koriten farmaceutski dozni oblik koji nudi potencijalnu upotrebu kao parenteralni sistem sa odloenim oslobaanjem. Subkutano davanje lijeka kao uljane ili vodene suspenzije rezultira formiranjem depoa na mjestu davanja injekcije. Depo djeluje kao rezervoar lijeka , polako oslobaajui lijek brzinomzavisnom od intrinzike rastvorljivosti lieka u vodi i rastvaranja estica lijeka u tkivnoj tenosti koja okruuje estice lijeka u potkonom tkivu. Prijavljeno je da se uljanom suspenzijom mikroniziranog kristalnog pencilin prokaina u biljnom ulju, kao to je kikiriki ili ulje susama, gelirano sa 2% aluminijum monostearatom postie terapijski nivo pencilina u krvi i kod ivotinja i kod ovjeka za 162 sata. Naunik iz Abbot laboratorije je razvio vodene tiksotropne suspenzije pencilin prokaina ( 40-70 % w/w) kao to su Duracilin, Crystacilin, koji pri intramuskularnom ubrizgavanju tee da formiraju kompaktan i kohezivni depo, to dovodi do sporog oslobaanja pencilin prokaina.Insulin je dugo formulisan sa cinkom kao suspenzija za subkutanu primjenu (HUMULIN, ILETIN, LENTE I NOVOLIN) da bi imao dejstvo tokom 36sati. Yamahira je formulisao uljanu suspenziju liofiliziranog -interferona ili suenog rasprivanjem sa produenim oslobaanjem. Chang i saradnici je formulisao vodenu suspenziju butorfanol slobodne baze i uljanu suspenziju soli tartarata i ispitali je na psima. [3]

6. Polimerni sistemi sa kontrolisanim oslobaanjemRazvoj polimernih sistema sa kontrolisanim oslobaanjem je uveo novi koncept u primjeni lijeka. Ovi sistemi su manje koplikovani i sa veom stabilnou. Inkapsulacija lijeka u polimerne nosae spreava degradaciju lijeka; tavie profil oslobaanja lijekova se moe kontrolisati pravilnim izborom polimera.Polimerni sistemi sa kontrolisanim oslobaanje se mogu klasifikovati kao rezervoar i matriks sistemi(slika 4).

Slika 4- Polimerni sistemi isporuke : A) Rezervoar sistemi B) Matriks sistemi

U rezervoar sistemima lijek formira jezgro koje je okrueno polimerom koji formira difuzionu barijeru. Lijek se oslobaa rastvaranjem u polimeru i onda difuzijom kroz polimerni zid. U polimernim matriks sistemima lijek je dispergovan ili rastvoren u polimeru. Oslobaanje lijeka moe biti difuzijom, bubrenjem ili kontrolisanom erozijom. U poreenju sa rezervoar sistemima, matriks sistemi mogu lake da se proizvedu. Meutim ako polimerni matriks nije rezgradiv profil konstantnog oslobaanja teko je postii. Polimer koji se koristi u sistemima sa kontrolisanim oslobaanjem moe biti biorazgradiv ili nebiorazgradiv. Prvi polimerni nosa sa kontrolisanim oslobaanjem je rezervoar sistem zasnovan na nebiorazgradivoj polimer silikonskoj gumi. Glavni nedostatak ovog sistema je to to je potreban hirurki zahvat da bi se odstranili polimeri iz tijela nakon oslobaanja lijeka. Biorazgradivi polimeri ublaavaju ovaj problem. Ovi polimeri se upotrebljavaju za proizvodnju sistema isporuke koji sena kraju apsorbuju ili izluuju od strane organizma. Ovim se izbjegava potreba za hirurkim uklanjanjem i tako poboljava komfor pacijenta.

Biorazgradivi polimeri Polimer zasnovan na C-C skeletu molekula nije biorazgradiv. Biorazgradivi polimeri obino sadre hemijske veze kao to su anhidridne, estarske i amidne veze. Ovi polimeri degradiraju in vivo, bilo enzimski ili neenzimski do biokompatibilnih i netoksinih nusproizvoda. Oni mogu da se metaboliu dalje ili se izluuju fiziolokim putem.Biorazgradivi polimeri nisu samo intezivno korieni u sistemima isporuke sa kontrolisanim oslobaanjem, ve su korieni i u medicinske svrhe: zavoj za ranu, za proizvodnju skela u tkivnom ininjeringu. Osim biokompatibilnosti, biorazgradivi polimeri imaju i druge prednosti : termoplastinost, visoka mehanika snaga, kontrolisana brzina degradacije. Biorazgradivi polimeri se formiraju u prirodi ili sintetski. Istraivanje prirodnog biorazgradivog polimera kao nosaa lijeka je koncentrisano na proteine i polisaharide. Prirodni biorazgradivi polimeri su privlani jer su oni prirodni proizvodi ivih organizama, lako dostupni, relativno jeftini, i sposobni za mnotvo hemijskih modifikacija.

Prirodni biorazgradivi polimeriProteiniGlobulin,elatin,Kolagen,Kazein,Govei serum albumin, Humani serum albumin

PolisaharidiCeluloza, Hitozan, Dekstran, Skrob, Alginska kisjelina

Sintetiki biorazgradivi polimeri su stekli veu popularnost od prirodnih biorazgradivih polimera. Glavne prednosti sintetskih polimera ukljuuju visoku istou proizvoda, vie predvidivu uniformnost serija, i odsustvo brige o imunogenosti. U poslednjih 30 godina brojni biorazgradivi polimeri su sintetizovani. Veina ovih polimera sadri nestabilne veze u njihovoj osnovi kao to su estri, ortoestri, anhudrudu, karbonati, amidi, uretani itd.Sintetski biorazgradivi polimeri su: poliortoestri, polianhidridi, polialkilcijanoakrilati, poliestri, polikaprolaktoni, polifosfazeni.

Poliester PLA i PLGA Meu razliitim klasama biorazgradivih polimera, termoplastini alifatii poliestri kao to su poli(laktid) (PLA) i njegova glikolana kisjelina kopolimer poli( laktid-ko-polimer) (PLGA) se najee koriste kao nosai lijekova zbog svoje odline biokompatibilnosti, biorazgradivosti i mehanike vrstoe. Oni se mogu degradirati ne enzimskom hidrolizom estara u tjelesnoj tenosti. Degradacioni proizvodi ( tj.mlijena i glikolna kisjelina) su metabolika jedinjenja. Oni su odobreni od strane FDA za isporuku lijekova.[5]

Degradacija polimera i erozijaDegradacija polimera se definie kao hemijska reakcija koja rezultuje kidanjem veza glavnog lanca pri emu se kao produkti degradacije stvaraju krai oligomeri, monomeri i ostali molekuli manjih molekulskih masa. Polimer se smatra biodegradabilnim ako do degradacije dolazi usled uticaja okoline, ili posredstvom biokatalitikih procesa (ukljuujui bakterije, gljive, enzime i dr.) ili pod uticajem hemijskih procesa i procesa samih radikala (hidroliza, oksidacija). Biodegradabilni polimeri, koji se koriste u kontrolisanoj dostavi lijekova, uglavnom degradiraju hidrolizom.Neki biomedicinski polimeri degradiraju enzimski.Brzina degradacije polimera najvie zavisi od sledeih faktora: strukture polimernog lanca, molekulske mase i morfologije Uslovi same sredine (npr. pH i temperatura) su ostali bitni faktori koji imaju uticaj na degradaciju polimera. Tokom procesa degradacije polimera dolazi do promena samih karakteristika polimera, a najvaniji parametar za praenje degradacije je molekulska masa. Gubitak mehanike jaine, kristalizacija, stvaranje monomera i promene pH su ostali bitni faktori koji se mogu koristiti za praenje degradacije.Hidrolitika degradacija je posledica reakcije vode sa labilnim vezama, tipinim estarskim vezama u polimernom lancu. Brzina reakcije je usko povezana sa sposobnou polimera da apsorbuje vodu, pri emu hidrofilni polimeri upijaju veliku koliinu vode i degradiraju bre od hidrofobnih matrica.[6]Karakteristike poliestara Fizike i hemijske osobine poliestara PLGA kao to su molekulska teina, temperatura staklastog prelazai odnosi kopolimerasu od kljunog znaaja za biorazgradivost polimera. Brojne analitike metode uvedene su kako bi se okarakterisale ove osobine, koje onda daju potencijalni trag da se razume, predvidi i na kraju izmjeni ponaanje sistema oslobaanja.[5]

7. Bioragradivi polimerni ureaji

7.1. Implanti

Implanti su generalno cilindrini nosai ubrizgani u potkono tkivovelikom iglom sa irokim vrhom(trokar). U poreenju sa drugim nosima sa kontrolisanom isporukom lijekova ovi preparati imaju prednosti, pripremaju se lako i sa visokom uniformnou. Glavni nedostatak je bolno ubrizgavanje. Implanti su proizvedeni standardnim tehnikama kao to su ekstruzija, toplotna kompresija, ili izlivanjem pomou igala. U ovim sluajevima lijek je distribuiran u rastopu biorazgradivog polimera to rezultira formiranjem nosaa.Za veinu biorazgradivih poliestara temperatura izmeu 80 i 175 je neophodna za proizvodnju implanta. Ova visoka temperatura moe uticati na stabilnost polimera i inkapsulirane aktivne sastojke posebno na nestabilne makromolekule. Uprkos ovim nedostacima, implanti su korisna sredstva za sistemsku i lokalnu isporuku lijeka. Na primjer, produena sistemska isporuka LH-RH agonista, analoga somatostatina, i produena lokalana isporuka anestetika i antibiotika je postignuta korienjem biorazgradivih polimernih implant sistema. [5]Oni su obino postavljeni subkutano da omogue produeno oslobaanje lijeka preko mehanizma difuzije lijeka, rastvaranja polimera ili oba mehanizma.Implantati mogu da se sastoje od same aktivne supstance ali je ona veinom ugraena upolimer matriks ilizatvorena polimerskom membranom. Prije svega se na ovaj nainapliciraju hormoni ali i antibiotici. Potopolimerni nosai (npr silikon)nisu razgradivi u oragnizmu, moraju biti uklonjeni nakonto se aktivna supstancaisprazni. Ovo otpada u sluaju kada je nosa napravljen od bioloki razgradivih polimera.

Konstantno oslobaanje lijeka, kao to je potrebno, npr. kod hepatitisa ili nekih oblika malignih bolesti, vri se na osnovu osmotskog pritiska, mehanikog pumpanja ili elektrokinetikog transporta. Kada je integrisana u implantate, silicijumska nanokanalna tehnologija se koristi za prouavanje transplantacije elija kod imunoizolovanih ureaja, biomolekulske separacije i kontrolisanog oslobaanja na osnovu razlike u koncentraciji. Promenljivo oslobaanje ljekovite supstance omoguava praenje cirkadijalnog ritma, to je veoma vano kod organa kao to su bubrezi, jetra i gastrointestinalni trakt. Implantati koji obezbeuju oslobaanje lijeka u skladu sa fiziolokim ritmom pacijenta, predstavljaju korak dalje ka personalizovanoj medicini. Samokontrolisani imlantati koji odreuju poetak otputanja lijeka, podeavaju i prekidaju aplikaciju, deluju na principu vjetake ijlezde. Oni mogu da imaju i dodatke koji utvruju fizike ili bioloke promene u okruenju i odmah na njih reaguju promenom reima rada. Jedan takav sistem predloen je za oslobaanje insulina. On sadri elektronske komponente sa mikroiglama, mikropumpama i mikrosenzorima koji registruju promenu koncentracije glukoze u krvi i obezbeuju otputanje insulina. Implantabilni sistemi koji koriste pulsirajue sisteme za oslobaanje, a mogu da kontroliu primenu lijeka, mogli bi uskoro postati dominantni. Implantabilni sistemi ili nanoipovi, obeavaju bolji nain leenja i mogu potencijalno da se koriste kao antitumorska terapija, genska terapija ili vakcine. Ovi implantabilni sistemi prevazilaze neugodnost estih lokalnih injekcija pomou novih nanotehnolokih aplikacija.U budunosti, sistemi za oslobaanje lijeka e da ukljuuju biosenzitivne funkcionalne jedinice sa in vivo povratnim odgovorom, koji e omoguiti pametno otputanje lijeka. [7].

7.2. Mikroestice

Mikroestice na bazi biorazgradivih polimera su ispitivane kao sistemi isporuke sa kontrolisanim oslobaanjem u protekle tri decenije. Mikroestice su sferne estice veliine od 1 do 100 m. Za potrebe ubrizgavanja poeljne su estice manje od 125 m. Za razliku od implanata mikroestice se mogu ubrizgati kroz normalnu iglu i time ublaiti bol tokom ubrizgavanja. Biorazgradive mikroestice mogu biti pripremljene sa nekoliko metoda ali najee koriene tehnike su razdvajanje faza, suenje rasprivanjem, isparavanje rastvaraa. Metode proizvodnje imaju veliki uticaj na strukturu i osobine oslobaanja mikroestica. Opti uslovi za pripremu mikroestica ukljuuju: Odravanje stabilnosti inkapsuliranog aktivnog sastojka Pribavljanje optimalnog punjaa lijeka, visoka efikasnost enkapsulacije i prinosa Dobiti eljeni profil oslobaanja lijeka i malo poetno oslobaanje Ukljuiti jednostavan, reproduktivan i podesiv proces

7.3. In situ formiranje nosaaZbog raznih nedostataka klasinih metoda mikroinkapsulacije ( npr. Komplikovani procesi, efikasnost enkapsulacije), tokom poslednje decenije, vei broj novih in situ nosaa su razvijeni kao alternativa. Ovi sistemi se sastoje biorazgradivog poluvrstog polimera napunjenog lijekom, rastvora ili disperzije. Nakon subkutanog ili intramuskularnog ubrizgavanja, polimer ovrava i proizvodi depoe in situ, koji oslobaaju lijek na kontrolisan nain. In situ formiranje nosaa moe biti klasifikovano na in situ formiranje implanta i in situ formiranje mikroestica u zavisnosti od depoa koji se formiraju. In situ formirani nosaa nude nekoliko prednosti u odnosu na konvencionalane biorazgradive polimerne nosae sa kontrolisanom isporukom. Prvo, primjena ovih formulacija je manje invazivna i bolna u odnosu na impalnte Proizvodnja ovih nosaa je manje komplikovana i samim tim manji su trokovi proizvodnje. Ideja in situ formiranja ureaja treba da ispuni nekoliko uslova : Mala viskoznost sistema Punjenje lijekom treba da bude ostvarljivo prostim mijeanjem Upotrebeljeni ekscipijensi treba da budu biorazdradivi ili biokompatibilni Dobra stabilnost lijeka u sistemu Sitem treba da omogui minimlano oslobaanje lijeka na poetku[5]

7.4. In situ formirajui implanti

In situ formirajui implanti su tene formacije koje generiu (polu)vrst depo nakon potkone injekcije i predstavljaju privlaan sistem dostave za ne-oralnu primenu zato to su manje invazivne i bolne u poreenju sa implantima. One omoguuju da lijek bude dostavljen lokalno ili sistematski tokom duih vremenskih perioda, tipino maksimalno do nekoliko mjeseci. Ovi sistemi depoa mogu da smanje sporedne efekte postizanjem konstante, poput infuzije profila lekova, to je posebno vano kod dostave proteina sa uskim terapeutskim indeksima. Takoe pruaju prednost da su relativno jednostavni i da je njihova proizvodnja jeftina. Termoplastine paste In situ umreeni polimerni sistemi Termiki indukovan gelirajui sistem In situ ovravanje organogelova In situ precipitacija polimera

1. Termoplastine paste

Termoplastine paste su poluvrsti polimeri, koji se ubrizgavaju kao rastop i formiraju depo nakon hlaenja na tjelesnoj temperaturi. Imaju nisku taku topljenja u opsegu 25-65C i viskoznost u rasponu 0,05-0,8dg/g. Na temperaturi iznad 37 ali ispod 65 ovi polimeri se ponaaju kao viskozna tenost koja ovrsne do depoa visokog viskoziteta. Lijekovi se inkorporiraju u rastopljeni polimer mijeanjem bez primjene rastvaraa. Bioerozivne plastine paste mogu biti pripremljene od monomera kao to su D,L- laktid, glikolid, kaprolakton, dioksanon i ortoestri. Polimeri i kopolimeri sainjeni od ovih monomera su intezivno upotrebljavani u hirurkim avovima, okularnim implantima itd.Mana ovih polimera je visoka temperatura topljenja termoplastinih pasta zahtjeva da temperatura injektovanja bude najmanje 60 C koja dovodi do bolne primjene. Oslobaanje lijeka iz ovih polimera je sporo.

2. In situ umreeni polimerni sistemi

Unakrsno povezana mrea polimera predstavlja prednost za kontrolisanu difuziju hidrofilnih makromolekula. Pokretanje reakcije ukljuuje apsorpciju fotona ili jonsku interakciju izmeu multivalentnih katjona i nejonskih makromera. Dun i saradnici, upotrebili su biorazgradive kopolimere D, L laktida ili L laktida sa E- kaprolaktonom za pripremu termoreaktivnog sistema za protetske implante i sisteme sa kontrolisanim oslobaanjem lijeka. To zahtjeva proizvodnju slobodnih radikala u tijelu kao to je benzoil peroksid to moe izazvati progresiju tumora.Hibbel je opisao fotopolimerizujui biorazgradivi hidrogela kao kontaktni tkivni materijal i nosa za kontrolisano oslobaanje. Ovaj sistem se sastoji od makromera, PEG (Polietilen-glikol) oligo-glikol-akrilata, korienjem foto inicijatora kao to je eozin i vidljiva svjetlost. Kontrolisano oslobaanje proteina je primjeeno tokom perioda od nekoliko dana.Jon posredovano geliranje je prijavljeno za brojne polimere, npr. alginat/kalcijum joni ili hitozan/fofatni joni. Koncentracije suprotnog jona dostupne u fiziolikim uslovima su obino nedovoljne za unakrsno povezivanje gore pomenutih polimera. I pored ovih primjena postoje dva vana faktora koji ograniavaju upotrebu kalcijum alginata. Prvi faktor je njihova potencijalna imunogenost i drugi je due vrijeme biodegradacije in vivo.

3. Precipitacija polimera in situ

U vodi nerastvorljiv i biorazgradiv polimer je ratvorljiv u biokompatibilnom organskom rastvarauu u kome lijek koji je dodat formira rastvor ili suspenziju nakon mijeanja. Kada se ova formulacija ubrizga u tijelo, organski rastvara koji se moe mjeati sa vodom se rasipa i voda prodire u organsku fazu. Ovo dovodi do razdvajanja faza i taloenja polimera formirajui depo na mjestu davanja injekcije. Ovaj metod je dizajniran kao Atrigel TM tehnologija, koja je koriena kao nosa lijekova za Eligrad, sadri gonadotropin-oslobaajui hormon, agonistu leuprolid acetata i poli (laktid-ko-glikolna kisjelina )72/25 rastvorene u N-metil- 2-pirolidonu u odnosu 45 : 55 (m/m).Jedan od problema sa ovim sistemom je mogunost naprasnog oslobaanja lijeka posebno tokom prvih nekoliko sati nakon ubrizgavanja u tijelo. U cilju kontrole efekta rasipanja razmotrena su etiri faktora, koncentracija polimera u rastvarau, molekulska teina polimera, rastvara koji se koristi i dodavanje surfaktanata.Carbopol je pH zavisni polimer koji formira slabo viskozni gel u baznoj sredini (npr. pH 7.4) i ostaje u rastvoru u kisjeloj pH . Dodatak hipromeloze, indukujueg agensa viskoznosti, karbopolu smanjuje koncentraciju karbopola i stoga kisjelost rastvora, dok uvaviskoznost in situ gelirajueg sistema.

4. Termiki indukovan gelirajui sistem Ovi sistemi su zasnovani na polimerima koji podlijeu naglim promjenama u rastvorljivosti kao odgovor na varijacije temperature okoline. Termoosjetljivi polimer, poli(N-izopropilakrilamid) ispoljava niu kritinu temparaturu rastvora,LCSToko 32 C, kojamoe biti promjenjena na temperaturu tijela formulisanjem gelova zasnovanih na poli NIPAAMu sa soli i surfaktantom. Naalost, poli NIPAAM nije pogodan za biomedicinsku primjenu zbog svoje dobro poznate citotoksinosti (aktiviranje trombocita) i loe biorazgradivosti. Triblok polietilen oksid-polipropilen oksid-polietilen oksid kopolimer, je pokazao sposobnost geliranja na tjelesnoj temperaturi kada se primjeni veoma koncentrovan rastvor polimera> 15% w/w. Ova koncentracija polimera je pokazala nedostatke mijenjanjem osmolarnosti formulacije, kinetike geliranja i uzrokuje nelagodnost u oftamolokoj primjeni zbog zamuenja i stvaranja kristala. Makromed proizvedeni termoosjetljivi polimeri na bazi ABA i BAB triblok kopolimera gdje je A hidrofobni poliestar blok a B oznaava hidrofilni PEG blok.Vodeni rastvor male molekulske teine PEG-PLGA-PEG (550 2810 550) triblok kopolimera postaje gel na tjelesnoj temperaturi.Dva modela lijekova, ketoprofen (hidrofilni lijek) i spironolakton(hidrofobni lijek) su osloboeni iz PEG-PLGA.PEG triblok kopolimer hidrogela preko 2 nedelje sa profilom oslobaanja prvog reda i preko 2 mjeseca sa C- oblikovanim profilom oslobaanja. Vea poetna koncentracija rastvora polimera, sporija je brzina oslobaanja lijeka kao to je prikazano na sl.2 zbog vreg polimer polimer kontakta izmeu gela pri veim koncentracijama polimera. Termoosjetljivi hitozan glicerofosfat (C GP)formulacija sadri lipozome demonstrirano in vitro kontrolisanom isporukom karboksi fluoresceina tokom najmanje 2 nedelje. Brzina oslobaanja veoma zavisi od veliine i sastava lipozoma (tj. Dodavanje holesterola) i od prisustva fosfolipaze u osloboenom medijumu.5. In situ ovravanje organogelovaOrganogelovi su sastavljeni od amfifilnih lipida nerastvorljivih u vodi koji bubre u vodi i formiraju razne vrste liotropnih tenih kristala. Amfifilni lipidi ispitani za isporuku lijeka su glicerol mono oleat, glicerol monopalmitostearat, sorbitan monostearat( SMS) i razliiti modifikatori geliranja (polisorbat 20 i 80) u razliitim organskim rastvaraima i uljima. SMSorganogelovi koji sadre ili V/U ili vezikularne u vodi i ulju emulzije ispitivani su in vivo kao vezikule za isporuku vakcina koristei albumin i hemaglutinin kao model antigene. Kontrolisano oslobaanje kontraceptivnih steroida levonorgestrela i etinil estradiola postigli su Gao i saradnici. Potkono ubrizgani in situ formirani organogelovi pripremljeni od derivata L alanina u suncokretovom ulju korieni su u dugoronoj isporuci leuprolida, LHRH agonista se koristi kod raka prostate. Gelovi sporo degradiraju i oslobaaju terapijske peptide u periodu od 14 do 25 dana.[5,3]

7.5. Implatibilni sistemi za ispruku lijekova

Lafarge je razvio subkutane implatibilnepeleteza dugoronu kontinuiranu primjenu lijeka. 1963 god. Deanesly i Parkes su razvili kristalne hormone u obliki vrstih steroidnihpeletaza hormonsku supstitucionu treapiju. Subkutana primjena lijeka u obliku peletaimplantata ima nedostatke. Profil oslobaanja lijeka iz peleta nije konstantan. Prekid terapije nije mogu. Otuda je dolo do razvoja novim implanata sa kontrolisanom brzinom oslobaanja lijeka koji zamjenjuju pelete. Kasnije U.S NavalResearch centar je razvijo veoma male kapsule- u obliku implanata koristei silikonsku polimernucijev da inkapsulira tiroidni hormon. Invitro studije su pokazale da silikonska kapsula oslobaa tiroidni hormon konstantnom brzinom iz dana u dan.

Pristupi razvoju implatibilnih sistema isporuke lijeka

Brojni pristupi su razvijeni za postizanje kontrolisane primjene lijeka putem implantata. Pristupi su sledei Kontrolisano oslobaanje lijeka putem sistema isporuke lijeka kontrolisanog permeacijom kroz difuzionu membranukoristiNeporoznu membranaPoroznu membranaPoluporoznu memebranuPrimjena lijeka kontrolisana difuzijom kroz matriks koristiLipofilne polimereHidrofilne polimerePorozne polimerePrimjena lijeka kontrolisana rastvaranjem u mikroreyervoaru koristi Hidrofilni rezervoar u lipofilnoj matriciLipofilni rezervoar u hidrofilnoj matriciHibridni tip membranskog matriks sitema isporuke koristiLipofilnu membranu sa hidrofilnim matriskomHidrofilnu membranu sa lipofilnim matriksomKontrolisano oslobaanje lijeka aktiviranjemIsporuka lijeka aktivirana osmotskim pritiskom Isporuka lijeka aktivirana paromIsporuka lijeka aktivirana magnetski Isporuka lijeka aktivirana ultrazvunoIsporuka lijeka aktivirana hidrolizomLevonorgestrel potkoni implant(NORPLANT)Norplant implanti se sastoje od seta 6 identinih silikonskih ipki, 2,2 mm u preniku i 34mm duine, impregnirane levonorgestrelom. Levongestrel potkoni implanti su odobreni za upotrebu u roku od 5 godina.

Matriks difuzioni sistem sa kontrolisanom isporukom lijekaPrimjer ove vrste implatibilne isporuke lijeka je compudose implant ( slika 5).

Slika 5- Compudose Implant

Sistem isporuke lijeka kontrolisan rastvaranjem mikrorezervoaraPrimjer ovog tipa implatibilne isporuke lijeka je Syncro Mate implant. Sistem isporuke lijeka aktiviran osmotskim pritiskom: primjer ove vrste implatibilne isporuke lijeka je Alzet osmotska pumpa ( slika 6). [2]

Slika 6- Alzet osmotska pumpa

8. Kontrolisana isporuka polipeptida Zbog nedavnog napredka rekombinantne DNK tehnologije, razliiti polipeptidi ( proteini i peptidi ) su proizvedeni i ispitivani za terapijskuu primjenu. Ovi molekuli su sastavni dio tijela i obavljaju sve vane fizioloke procese. Sa ovom novom klasom terapijskih sredstava mnoge bolesti mogu da se lijee efikasnije kao to su kanceri, autoimune bolesti, gubitak memeorije, mentalne bolesti, hipertenzija, kardiovaskularne bolesti i bolesti metabolizma. Skoranje statistike pokazuju da je FDA odobrila 130 biotehnoloki proizvedenih proteinskih lijekova, od kojih je 70% odobreno u zadnjih 6 godina. Trenutno vie od 350 biofarmaceutika su u klinikom ispotivanju. Uprkos obeavajuoj efikasnosti, razvoj formulacija za isporuku polipeptida je teak i izazovan. Polipeptidi imaju slabu oralnu bioraspoloivost kao rezultat njihove nestabilnosti na proteaze u gastrointestinalnom traktu i slabu apsorpciju zbog njihovih velikih dimenzija i hidrofilne prirode. Drugi naini primjene kao to su rektalni, bukalni, transdermalni, nazalni takoe rezultiraju slabom bioraspoloivosti uglavnom zbog slabe permeabilnosti polipeptida kroz mukozu i kou. Parenteralno ubrizgavanje je za sada preferirani metod za isporuku polipeptida; meutim zbog kratkog poluvremena ivota, potrebno je svakodnevno vie injekcija. Ovo predstavlja problem za pacijenta i poveava potrebu za medicinskim nazorom. Ovi sistemi lijeka mogu da obezbede odloeno oslobaanje makromolekula u opsegu od nekoliko dana do nekoliko mjeseci i izbjegavaju se dnevne viestruke injekcije. Inkapsulacija u polimerni matriks titi labilne makromolekule od degradacije od strane enzima. Primjena ovih sistema isporuke sa kontrolisanim oslobaanjem rezultirala je brojnim proizvodima na tritu. (table 3 ) .Svi ovi proizvodi su na bazi poliestra PLGA zbog povoljnog regulatornog statusa polimera. Najee koriena formulacija je mikroestice. Indikacija za primjenu ovih proizvoda je lijeenje hormonskih bolesti. Tekoe u kontrolisanoj isporuci polipeptida: a) proteinska nestabilnost, uzrok hemijske nestabilnosti je deamidacija, oksidacija ; b) fizika nestabilnost obuhvata razvijanje proteina, neeljenu apsorpciju na povrinama i agregaciju. [5]

Zakljuak

Parenteralni oblici sa produenim oslobaanjem su kompleksni dozni oblici, koji zahtjevaju paljiv razvoj test metoda i kriterijuma prihvatljivosti za specifikacije. Konane specifikacije treba da osiguraju sigurnost, identinost, snagu, uinak i kvalitetproizvoda lijeka u toku oslobaanja i tokom skladitenja pa do kraja njegovog roka trajanja. Posebno, test metode i kritetijumi prihvatljiovsti in vitro oslobaanja zahtjevaju rigorozna nauna razmatgranja i treba da su razvijeni sa posebnim fokusom na mehanizam otputanja lijeka. Veliki napredci u razvoju parenteralnih preparata sa produenim osobaanjem su uinjeni poslednjih godina o emu svjedoi regulatorno odobrenje i izlazak na trite nekoliko novih proizvoda. Dostupnost novih nosaa materijala i napredak u nainu izrade su doprinjeli ovim komercijalnim uspjesima.Zajedno sa formulacijskim izazovima povezanim sa biolokim proizvodima, novi sistem isporuke takoe je evoluirao posebno za rjeavanje neispunjenih potreba kod odloenog olobaanjaproteina. Cilj parenteralnih sistema isporuke sa kontrolisanim oslobaanjem lijeka je da se postigne eljeni farmakoloki odgovor odloenim oslobaanjem lijeka na izabaranoj lokaciji bez nepoeljnih interakcija na drugim mjestima. Ovo je posebno vano u hemoterapji kancera, enzim suspstitucionoj terapiji. To se ostvaruje sa dva pristupa.Prvi pristup podrazumjeva hemijsku modifikaciju matinog jedinjenja do derivata koji se aktivira samo na ciljnom mjestu. Drugi pristup koristi nosae kao to su lipozomi, mikrosfere, nanoestice i makromolekule za usmjeravanje lijeka na njegovo mjesto djelovanja. Ciljano i kontrolisano oslobaanje lijeka je efikasan pristup u izbjegavanju metabolizma prvog prolaza u jetri, brz poetak djelovanja, bolja saradnja sa pacijentom, unapreenje bioraspoloivosti. Otuda postoji potreba da se razvije novi sistem isporuke lijeka kako bi se postigao bolji uinak lijeka.

Literatura :

1. Farmaceutska tehnologija -praktikum ; Krajinik Danina, Grbovi Sandra, Petrovi Jelena, eki Ljiljana, Vasiljevi Dragana, Kovaevi Anelka, alija Bojan ISBN:978-86-6273-013-8

2. M. Kalyani*, P. Surendra, V. Sirisha; Parenteral contolled drug delivery sistem ; International journal of research in pharmaceutical and nano sciences 2(05)2013 , 572-580.

3. Hitesh Bari; A prolonged release parenteral drug delivery system- an overview; International journal of research in pharmaceutical and nano sciences ; Volume 3, Issue 1, July August 2010; Article 001

4. Encyclopedia of pharmaceutical technology Third Edition-edited by James Swarbrick

5. http://www.diss.fu-berlin.de/diss/servlets/MCRFileNodeServlet/FUDISS_derivate_000000001958/1_Chapter1Introduction.pdf?hosts=

6. file:///C:/Users/Goci/Downloads/Ivana%20Jovanovic%20MT.pdf

7. http://www.researchgate.net/profile/Jelena_Muncan/publication/261913513_NANOTECHNOLOGICAL_METHODS_AND_TECHNIQUES_IN_MEDICAL_DIAGNOSTICS_AND_THERAPY/links/02e7e535ee3094b7e9000000.pdf

38