© 2006. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés Gastroenterol Clin Biol 2006;30:1133-1135

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FOIE ET VOIES BILIAIRES

Thérapie anti-EGFR : vers un ciblage « à la carte » du carcinome hépatocellulaire

Lætitia FARTOUX (1, 2, 3), Christèle DESBOIS-MOUTHON (2,3), Raoul POUPON (1, 2, 3), Olivier ROSMORDUC (1, 2, 3)

(1) Service d’Hépatologie, AP-HP, Hôpital Saint-Antoine, 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75012 Paris ;(2) Université Pierre-et-Marie-Curie (UPMC-Paris 6), Faculté de Médecine Saint-Antoine, 75012 Paris ; (3) INSERM, U680, 75 012 Paris.

incidence du carcinome hépatocellulaire a augmentédurant la dernière décennie et va encore progresserpendant 10 à 15 ans en raison non seulement de

l’épidémie de l’infection virale C (VHC) mais aussi de l’allonge-ment de l’espérance de vie des malades cirrhotiques lié autraitement efficace des autres complications notamment hémo-rragiques et infectieuses [1]. Avec une incidence estimée à6 000 nouveaux cas par an en France, le carcinome hépatocellu-laire est devenu aujourd’hui la première cause de décès par cir-rhose [2]. Trois aspects de la prise en charge thérapeutique decette tumeur sont toujours sans réponse en 2006 : la préventionprimaire, le traitement du carcinome hépatocellulaire avancé et laprévention secondaire. En effet, moins de 50 % des malades vusen consultation pour un carcinome hépatocellulaire pourrontbénéficier d’un traitement à visée curative malgré les progrès dudépistage périodique, ce qui justifie le développement d’un traite-ment prophylactique efficace au cours des cirrhoses, principale-ment d’origine virale (VHC) ou mixte (VHC et alcool) en France[3] (tableau I). D’autre part, il n’existe pas actuellement de traite-ment médical validé du carcinome hépatocellulaire avancé ayantdémontré une efficacité en termes de survie, justifiant là encore ledéveloppement de nouvelles armes thérapeutiques. Enfin, le pour-centage élevé de récidive tumorale supérieur à 75 % à 5 ansaprès un traitement en principe curatif d’un premier carcinomehépatocellulaire souligne le besoin évident d’un traitement pro-phylactique secondaire [4].

L’inhibition de la voie impliquant le récepteur au facteur decroissance épidermique (EGFR) pourrait être, parmi les nouvellesstratégies dites ciblées actuellement en développement, une desplus prometteuses pour le traitement prophylactique et curatif ducarcinome hépatocellulaire.

De la physiopathologie à la pratique clinique

Le développement du carcinome hépatocellulaire sur foie cir-rhotique fait intervenir plusieurs facteurs de croissance et leursrécepteurs à activité tyrosine kinase : le TGFα et l’EGF qui agis-

sent par le même récepteur (EGFR), le VEGF et son récepteur detype 2 (VEGF-R2) ou encore l’IGF2 et son récepteur IGF-R1.L’expression du TGFα, à la fois au stade de la cirrhose et de latumeur, fait de la voie TGFα/EGFR une cible privilégiée pour lesfutures applications thérapeutiques [5].

L’EGFR régule via l’activation des relais de signalisationPI3K/Akt et MAP kinases, la prolifération cellulaire, l’apoptose etla dissémination métastatique [6] (figure 1). De nombreux argu-ments expérimentaux indiquent que l’activation de la voieTGFα/EGFR contribue à la carcinogenèse hépatique :

— les ARN messagers du TGFα sont surexprimés par les hé-patocytes dans la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire [7-10] ;

— la surexpression du TGFα dans les hépatocytes est suffi-sante pour induire le développement de tumeurs hépatiques chezdes souris transgéniques [11] ;

— la surexpression du TGFα accélère la carcinogenèse hé-patique induite par c-myc et l’AgHBs [12] ;

— la surexpression de l’EGFR, observée dans 78 à 85 % descarcinomes hépatocellulaires, est associée à une augmentationdu potentiel métastatique ainsi qu’à un pronostic plus péjoratif[13, 14].

Deux types d’approches ont été récemment développés pourbloquer l’activation de la voie TGFα/EGFR :

— la neutralisation du domaine extra-cellulaire de l’EGFRpar un anticorps monoclonal administré par voie intraveineusequi empêche la fixation du ligand au récepteur (par exemple, ce-tuximab/Erbitux®, Merck) ;

— l’inhibition de l’activité tyrosine kinase intracellulaire del’EGFR par des inhibiteurs spécifiques (par exemple, gefitinib/Iressa®, Astra-Zeneca ; erlotinib/Tarceva®, Roche).

L’intérêt potentiel de ces « biothérapies » dans le traitementdu carcinome hépatocellulaire repose sur des données préclini-ques concordantes. En effet, le traitement de lignées humainesde carcinome hépatocellulaire (HepG2 et Huh7) avec le gefiti-nib ou l’erlotinib entraîne un arrêt du cycle cellulaire, une inhibi-tion de la prolifération et une induction de l’apoptose [15, 16].En outre, le gefitinib diminue de 50 % en moyenne in vivo lacroissance de xénogreffes hépatiques de cellules murines decarcinome hépatocellulaire (lignée CBO140C12) ainsi que ladissémination métastatique intrahépatique [17]. Enfin, dans unmodèle chimio-induit de carcinogenèse hépatique sur foie cir-rhotique développé chez le rat dans notre laboratoire, nousavons montré que l’interruption de la voie TGFα/EGFR par le

Tirés à part : O. ROSMORDUC, Service d’Hépatologie, AP-HP, Hôpital Saint-Antoine, Université Pierre et Marie Curie, 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75012 Paris.E-mail : olivier.rosmorduc@sat.aphp.fr

L’

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gefitinib diminue de manière très importante (80 % enmoyenne) le développement des nodules de carcinome hépato-cellulaire [18].

L’ensemble de ces résultats a conduit à la mise en place en2005 de protocoles thérapeutiques originaux, institutionnels etindustriels, évaluant l’efficacité des inhibiteurs de l’EGFR dans le

carcinome hépatocellulaire. D’une part, la démonstration in vivode l’effet prophylactique du gefitinib sur le développement ducarcinome hépatocellulaire justifie la mise en place en 2006 duprotocole « Iressa » (PHRC national, Investigateur CoordonnateurDr Oliver Rosmorduc), essai thérapeutique randomisé de phase IIImulticentrique dont l’objectif est d’évaluer l’effet de l’administra-tion orale du gefitinib dans la prévention de la récidive du carci-nome hépatocellulaire après résection chirurgicale ou destructionpercutanée d’une première tumeur. Enfin, au stade de carcinomehépatocellulaire avancé, un inhibiteur de l’EGFR peut être égale-ment proposé pour ralentir la progression tumorale, soit enmonothérapie soit en l’associant à une chimiothérapie conven-tionnelle, réputée peu efficace, pour obtenir un effet antitumoralsynergique [16, 19, 20]. Ceci justifie la mise en place en paral-lèle du protocole « Erbitux-Gemox », essai multicentrique natio-nal de phase II (Investigateur coordonnateur Dr Julien Taïeb,Promotion ARMHV) évaluant l’efficacité en termes de réponsetumorale et de survie de l’association gemcitabine, oxaliplatine etcetuximab en situation de carcinome hépatocellulaire avancé.

Vers une optimisation de la thérapie ciblée dans le carcinome hépatocellulaire

Il faut maintenant profiter de l’évaluation clinique des inhibi-teurs de l’EGFR dans le carcinome hépatocellulaire pour définirau mieux leur place dans notre arsenal thérapeutique. Cet objec-tif soulève un certain nombre de questions, au premier rang des-quelles l’identification des marqueurs prédictifs de la réponse ducarcinome hépatocellulaire à ce type de molécules. En effet,l’absence de corrélation entre la surexpression de l’EGFR et laréponse thérapeutique observée pour d’autres tumeurs a conduità rechercher d’autres marqueurs prédictifs de sensibilité. Parexemple, dans les cancers broncho-pulmonaires non à petitescellules, les mutations activatrices de EGFR restreintes au sitetyrosine kinase de EGFR [21, 22] ont été récemment décrites, lasurexpression d’autres récepteurs de la famille EGFR (HER2,HER3) [23, 24] ou encore l’activation de voies dépendantesd’autres récepteurs de facteurs de croissance telle que la voieIGF2/IGF-R1 [25]. À ce jour, les données sont très préliminairessur l’implication de ces différents marqueurs dans la réponse ducarcinome hépatocellulaire aux inhibiteurs de l’EGFR. L’absencede mutations activatrices de EGFR dans 89 carcinomes hépato-cellulaires testés, récemment rapportée par une équipe japonaise[26], suggère l’implication d’autres mécanismes de sensibilité,peut être plus spécifiques de cette tumeur. Les résultats acquisdans notre laboratoire vont dans le sens d’un rôle majeur de lavoie IGF2/IGF-R1 dans la résistance au gefitinib dans des cellu-les de carcinome hépatocellulaire. En effet, nous avons observéque les quelques tumeurs résiduelles développées sous gefitinibprésentaient une très forte augmentation de l’expression del’ARNm de l’IGF2 ainsi qu’une activation des kinases ERKs etAKT [18]. De plus, nous avons montré qu’il existe des interac-tions complexes entre les voies de signalisation de EGFR etIGF-R1 dans les carcinomes hépatocellulaires et que l’activationde voies de survie initiée par l’IGF2 et relayée par IGF-R1 pour-rait contribuer in vitro à la résistance au gefitinib [27]. La valida-tion de ces différents marqueurs moléculaires prédictifs deréponse aux inhibiteurs de l’EGFR dans le carcinome hépatocel-lulaire est donc essentielle pour une optimisation du ciblage thé-rapeutique. Le potentiel des nouveaux outils de recherche doitdonc être exploité : génotypage, étude du transcriptome par latechnologie des puces à ADN (micro-arrays) et analyse protéo-mique. Les progrès dans ce domaine viendront des études molé-culaires associées aux essais cliniques déjà mis en place.

Dans un avenir relativement proche, les nouvelles stratégiesthérapeutiques pourraient en définitive reposer sur des associa-tions moléculaires ciblant simultanément plusieurs mécanismes

Tableau I. – Facteurs étiologiques du carcinome hépatocellulaire enFrance.

Causes of hepatocellular carcinoma in France.

Alcool 65 %

VHC 15 – 20 %

Alcool + VHC 5 %

Facteurs génétiques et métaboliques 5 – 10 %

VHB 5 %

Fig. 1 – Voies d’activation de la prolifération et de la survie dépendant durécepteur de l’EGF.Les principaux ligands du récepteur de l’EGF sont l’EGF,l’HB-EGF et le TGFα. La liaison d’un des ligands induit l’activa-tion du récepteur et des voies effectrices d’aval via le domaine ty-rosine kinase (K). La cible de l’anticorps monoclonal cetuximab estla région extracellulaire du récepteur alors que les petites moléculesintracellulaires gefitinib et erlotinib inhibent l’activité tyrosine ki-nase. EGF: epidermal growth factor ; TGFα: transforming growthfactor alpha; HB-EGF: heparin-binding EGF; PI3K: phosphatidylinositol-3-kinase; MEK: mitogen-activated ERK kinase; ERK: ex-tracellular signal-regulated kinase ; PTEN : phosphatase and tensinhomologue ; mTOR : mammalian target of rapamycin ; STAT : sig-nal transducer and activator of transcription.EGFR dependent-signalling pathways involved in cell proliferationand survival.The main EGFR ligands are EGF, HB-EGF and TGF . The bindingof these ligands induces the activation of the receptor and of the down-stream pathways via the tyrosine kinase domain. The target of themonoclonal antibody cetuximab is the extracellular domain of the re-ceptor while the intracellular small molecules gefitinib and erlotinibinhibit its tyrosine kinase activity. EGF: epidermal growth factor; TG-F : transforming growth factor alpha; HB-EGF: heparin-bindingEGF; PI3K: phosphatidyl inositol-3-kinase; MEK: mitogen-activatedERK kinase; ERK: extracellular signal-regulated kinase; PTEN:phosphatase and tensin homologue; mTOR: mammalian target of ra-pamycin; STAT: signal transducer and activator of transcription.

Thérapie anti-EGFR

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impliqués dans la carcinogenèse hépatique et/ou la progressiontumorale. Le traitement du carcinome hépatocellulaire « à lacarte », établi selon l’identité tumorale de chaque patient et lestade de la maladie hépatique sous-jacente, pourrait être l’abou-tissement de cette recherche.

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