Therapie mit Ciclosporin in der Dermatologie

474 Leitlinien DOI: 10.1111/j.1610-0387.2009.07077.x

JDDG | 5˙2009 (Band 7) © Dt. Dermatologische Gesellschaft • Journal compilation © Blackwell Verlag GmbH, Berlin • JDDG •1610-0379/2009/0705

PräambelCiclosporin gehört zu den wichtigenMedikamenten zur systemischen Thera-pie von entzündlichen Dermatosen. Ne-ben seiner Zulassung zur Behandlungschwerer Formen von Psoriasis und ato-pischer Dermatitis erstreckt sich die An-wendung auf viele andere Erkrankungender Haut, bei denen Ciclosporin meisteine hohe Effektivität aufweist. Hierbeiist die Anwendung von Ciclosporin im„off-label use“ zu beachten.Nicht nur die Patienten mit Hauterkran-kungen, sondern auch die mit Ciclosporinbehandelten Empfänger von Spenderorga-nen und Patienten mit Autoimmuner-krankungen tragen wesentlich zur Ein-schätzung der therapeutischen Sicherheitbei.In der wissenschaftlichen Literatur wirdCiclosporin bis heute klinisch und expe-rimentell intensiv besprochen, daher istdas Wissen um die Charakteristika derSubstanz sehr groß.Die hier vorliegenden Empfehlungen zurBehandlung von dermatologischenKrankheitsbildern mit Ciclosporin sol-len als praktischer Leitfaden die behan-delnden Ärztinnen und Ärzte bei derAuswahl der Therapie und deren Durch-führung unterstützen.

1 IndikationenFür Ciclosporin besteht im Bereich derDermatologie eine Zulassung zur Thera-

pie der schweren atopischen Dermatitisund der schweren Psoriasis vulgaris imErwachsenenalter. Als schwer erkranktgelten allgemein Patienten mit einemgroßflächigen Befall des Hautorgans, ho-her Rezidivneigung und/oder einem un-genügenden Ansprechen auf topischeTherapie. Auch eine starke Einschrän-kung der Lebensqualität durch die Er-krankung kann eine Behandlung mitCiclosporin erforderlich machen.Ausreichende Erfahrungen liegen bei Pa-tienten vor, die älter als 18 Jahre sind.Besonders für die schwere, therapiere-fraktäre atopische Dermatitis liegen auchBerichte über die erfolgreiche Behand-lung von Kindern mit Ciclosporin vor.Grundsätzlich gilt, dass Ciclosporin auf-grund seiner guten und schnell einset-zenden Wirkung vor allem in der Induk-tionstherapie (bis zu 6 Monaten)verwendet wird. Der Einsatz in derLangzeittherapie ist aufgrund des Sicher-heitsprofils nur in besonderen Fällen(z. B. bei Fehlen wirksamer therapeuti-scher Alternativen) indiziert.

1.1 PsoriasisIn der S3-Leitlinie „Therapie der Psoria-sis vulgaris“ wird die Therapie mitCiclosporin ausführlich besprochen. DieBewertung erfolgte aufgrund der Beur-teilung von 15 Studien, die den Kriterienauf der Grundlage der Evidenz-basiertenMedizin entsprachen. Demnach zeich-

net sich die Therapie der Psoriasis vulga-ris mit Ciclosporin durch eine hohe Effi-zienz aus, ein PASI 75 (mindestens75%ige Besserung des „psoriasis area andseverity index“ im Vergleich zum Aus-gangswert) wird am Ende der Indukti-onstherapie (nach 12 Wochen) bei 50–70 % der Patienten erreicht.Zusammenfassend wird beurteilt, dassCiclosporin eine wirksame Option zursystemischen Therapie der mittelschwe-ren und schweren Psoriasis vulgaris dar-stellt. Eine Langzeittherapie ist aufgrundder Vielzahl therapeutischer Alternativenbei Psoriasis weniger zu empfehlen.Die Kombination mit topischen Präpa-raten zur Behandlung ist möglich undsinnvoll, da die Dosis von Ciclosporindurch gleichzeitige Anwendung von to-pischen Vitamin D3-Analoga oder Kor-tikoiden reduziert werden kann.Ciclosporin kann in Einzelfällen auch zurTherapie einer schweren Psoriasis im Kin-des- und Jugendalter eingesetzt werden.Auch bei Psoriasis-Arthritis kann Ciclo -sporin mit Erfolg eingesetzt werden, eineexplizite Zulassung besteht jedoch nicht.

1.2 Atopische DermatitisIm Rahmen der S2-Leitlinie zur Thera-pie der atopischen Dermatitis wurde inder Metaanalyse entsprechender rando-misierter, kontrollierter Studien eindeutlicher Therapieeffekt von Ciclospo-rin gesehen.

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Therapie mit Ciclosporin in der Dermatologie

Cyclosporine therapy in dermatology

Ulrich Mrowietz, C. Eberhard Klein, Kristian Reich, Thomas Rosenbach, Thomas Ruzicka, MichaelSebastian, Thomas Werfel

RedaktionProf. Dr. Hans Christian Korting,

München

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Die Dauer der Therapie richtet sich nachdem Behandlungserfolg und der Verträg-lichkeit. Hierbei ist eine Kurzzeittherapiehäufig ausreichend, d. h. die Dosis vonCiclosporin wird nach ausreichenderBesserung schrittweise reduziert (s. u.5. Dosierung). Bei Bedarf kann der Be-handlungszyklus wiederholt werden (In-tervalltherapie).Kommt es hierbei zu rasch auftretendenRezidiven, kann eine kontinuierlicheLangzeittherapie mit der individuell er-mittelten niedrigsten wirksamen Dosiserfolgen. Nach einer Dauer von zweiJahren sollte ein Auslassversuch unter-nommen werden.Ciclosporin ist auch bei Kindern und Ju-gendlichen mit atopischer Dermatitiswirksam. Hierzu liegen Daten von Stu-dien mit bis zu 40 Kindern im Alter von2 bis 16 Jahren vor.

1.3 Weitere IndikationenBei den im Folgenden aufgeführten Der-matosen kann Ciclosporin ebenfalls ein-gesetzt werden. Berichte über eine er -folgreiche Therapie sind in derwissenschaftlichen Literatur in Einzelfäl-len und kleinen Fallserien gut dokumen-tiert.Dabei wird ein sehr gutes Ansprechen be-sonders bei folgenden Erkrankungen be-richtet: • Pustulöse Psoriasis• Pustulosis palmo-plantaris (PPP)• Psoriatische Erythrodermie• Pyoderma gangraenosum• Schweres, therapierefraktäres dyshi-

drosiformes Hand- und Fußekzem

Gutes Ansprechen auf eine Ciclosporin-Therapie:• Chronische Urtikaria• ausgedehnter Lichen ruber• M. Behçet*• chronisch aktinische Dermatitis, akti-

nisches Retikuloid

Ciclosporin ist ebenfalls gut einsetzbar für: • Bullöses Pemphigoid • Pemphigus vulgaris• Epidermolysis bullosa acquisita*• Dermatomyositis• therapierefraktäre schwere generali-

sierte Prurigo*Zur Behandlung des M. Behçet undder Epidermolysis bullosa acquisita wur-den höhere Dosen Ciclosporin(> 5 mg/kg) als bei den anderen Indika-tionen eingesetzt.

2 KontraindikationenFür die Therapie mit Ciclosporin geltenfolgende Einschränkungen:

Absolute Kontraindikationen:• Relevante Nierenfunktionsstörungen

(Ausnahme: nephrotisches Syndrom)• Unkontrollierter Hypertonus• Unkontrollierte Infektionen• Relevante Malignome (auch anamnes-

tisch; Ausnahme: Basalzellkarzinom)• Gleichzeitige Lichttherapie

Relative Kontraindikationen:• Relevante Leberfunktionsstörungen• Schwangerschaft und Stillzeit• Gleichzeitige Anwendung von Sub-

stanzen, die mit dem Metabolismusvon Ciclosporin interagieren

Bei Patienten mit hoher kumulativerUV-Belastung und/oder stark lichtge-schädigter Haut sollte Ciclosporin nurunter Vorbehalt und engmaschigen kli-nischen Kontrollen eingesetzt werden.Der Patient ist zu Beginn der Therapieüber ausreichende Lichtschutzmaßnah-men aufzuklären.

3 ArzneimittelwechselwirkungenDie Therapie mit Ciclosporin kann zuverschiedenen Arzneimittelwechsel-wirkungen führen. Die Entscheidungzur Therapie mit Ciclosporin bei einem Patienten, der mit den im Folgenden aufgeführten Medikamen-ten behandelt wird, ist vom Arzt sorg-fältig abzuwägen. Eventuell verhinderteine Umstellung der Begleittherapie(z. B. Wechsel des Kalzium-Kanal-Blockers oder des Antibiotikums) das Risiko unkontrollierbarer Wechsel-wirkungen.Die Einnahme von Ciclosporin kannden Metabolismus anderer Medika-mente verzögern. Hierdurch kann dieToxizität von Substanzen wie Digoxin,Colchicin, Lovastatin, Simvastatin undPrednisolon verstärkt werden.Je nach Art der Interaktionen mit Ciclo -sporin lassen sich drei Gruppen von Me-dikamenten unterscheiden, von denendie wichtigsten im Folgenden aufgeführtsind:

A. Auswahl von Medikamenten, die übereine Hemmung des Zytochrom-P-450-Sys-tems zu einer Erhöhung des Ciclosporin-Spiegels führen können:• Kalzium-Kanal Blocker (Diltiazem,

Nicardipin, Verapamil)

• Azol-Antimykotika (Ketokonazol,Fluconazol, Itraconazol)

• Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythro -mycin)

• Doxycyclin• Allopurinol• Orale Kontrazeptiva • Metoclopramid• Ranitidin

B. Auswahl von Medikamenten, die übereine Stimulation des Zytochrom-P-450-Systems zu einer Verminderung des Ciclo -sporin-Spiegels führen können:• Antikonvulsiva (Carbamazepin, Phe-

nobarbital, Phenytoin)• Rifampicin• Metamizol• Ticlopidin• Octreotid• Johanniskraut-haltige Präparate

C. Auswahl von Medikamenten, die zu einer Verschlechterung der Nierenfunktionunter Ciclosporin-Therapie führen können:• Nicht-steroidale Antiphlogistika (z. B.

Diclofenac)• Antibiotika (Aminoglycoside, Cipro-

floxacin, Cotrimoxazol)• FibrateDurch Grapefruitsaft kann über eineWechselwirkung mit dem Zytochrom-P-450-System der Abbau von Ciclosporingehemmt werden. Um unkontrollierbareAuswirkungen auf den Ciclosporin-Blut-spiegel zu vermeiden, sollte Grapefruit-saft während einer Therapie mit Ciclo -sporin nicht getrunken werden. Diemäßige Hemmung des Prednisolonab-baus durch Ciclosporin ist klinisch in derRegel nicht relevant.Eine Verstärkung der NebenwirkungMyopathie kann bei gleichzeitiger An-wendung von Statinen auftreten.

4 UnerwünschteArzneimittelwirkungenUnter der Therapie mit Ciclosporin kön-nen folgende unerwünschte Arzneimit-telwirkungen (UAW) auftreten (Tabelle 1).Die Häufigkeit und die Ausprägung dieserUAW sind zumeist abhängig von der Do-sis und der Therapiedauer und nach Ab-setzen reversibel. Persistierende Nieren-strukturveränderungen können beilangzeitiger Anwendung auftreten. Patien-ten, die älter als 55 Jahre sind, entwickelnhäufiger unerwünschte Arzneimittelwir-kungen wie Nierenfunktionsstörungenund Hypertonus.

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Eine langdauernde Therapie mit im-munsuppressiven Medikamenten wieCiclosporin erhöht das Risiko der Ent-wicklung vor allem kutaner Malignome(besonders Plattenepithelkarzinome).Aus der Therapie von organtransplan-tierten Patienten mit Ciclosporin istein erhöhtes Lymphomrisiko bekannt.Jedoch wurde in einer Studie an über1200 Psoriasis-Patienten mit einermittleren Behandlungsdauer von1,9 Jahren unter niedrig-dosierter(< 5 mg/kg) Ciclosporin-Therapie ineinem Nachbeobachtungszeitraum von5 Jahren zwar ein 6-fach erhöhtesHautkrebsrisiko, zumeist Plattenepi -thelkarzinome, aber kein gehäuftesAuftreten von malignen Lymphomenbeobachtet.

5 DosierungStartdosisDie Startdosis sollte, je nach Schwere derErkrankung, zwischen 2,5 und 5 mg/kg/KG/Tag Ciclosporin (verteilt auf eine

morgendliche und abendliche Gabe) be-tragen. Dies gilt auch für die Behand-lung von Kindern.

DosisanpassungEine Dosisanpassung kann aus folgen-den Gründen nötig werden: • Erfolgreiches Ansprechen auf die

Therapie• Dosis-Reduktion auf eine individuelle

Erhaltungsdosis. Hierzu kann dieCiclosporin-Dosis in Schritten von0,5–1,0 mg/kg KG/Tag in zweiwöchi-gen Abständen (alternativ um 50 mgalle 4 Wochen) reduziert werden.

• Ungenügendes Ansprechen auf dieTherapieDosis-Erhöhung (auf max. 5 mg/kgKG/Tag)

• Entwicklung eines HypertonusAntihypertensive Therapie (empfoh-len: Isradipin, Amlodipin; Cave! Ni-fedipin, Verapamil, Diltiazem); gege-benenfalls Dosis-Reduktion (initialz. B. um 25 %).

• Erhöhung des Serum-Kreatininsvon mindestens 30 % über den individuellen Ausgangswert beimindes tens zwei aufeinanderfol-genden Bestimmungen im Abstandvon 2 Wochen. Dosis-Reduktion(z. B. um 25 % für mindestens4 Wochen)

Normalisieren sich Blutdruck und/oderSerum-Kreatinin, kann mit der reduzier-ten Ciclosporin-Dosis weiterbehandeltwerden.Bleiben Blutdruck und/oder Serum-Kreatinin unter der reduzierten Dosisnach 4 Wochen erhöht, muss Ciclospo-rin abgesetzt werden.

6 TherapieüberwachungVor Beginn der Ciclosporin-Therapiemüssen individuelle Ausgangswerte be-stimmt werden (Tabelle 2).Die Voruntersuchung umfasst weiterhinfolgende Parameter:• Anamnese in Bezug auf Organ-

störungen und Malignome

Tabelle 1: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) bei Therapie mit Ciclosporin.

OrgansystemNiere/Herz-Kreislauf

Leber/DarmNervensystem/Muskulatur

Stoffwechsel/Elektrolyte

Haut Blutbild

Sehr häufig> 10 %

keine keine keine keine keine keine

Häufig> 1 %, < 10 %

Nierenfunktions-störungen, irrever-sible Nierenschä-digung beiLangzeittherapie

Gingivahyperplasie, Magen-Darm-Beschwer-den

Tremor,Müdigkeit, Kopf-schmerzen, Bren-nen von Händenund Füßen

Erhöhung derBlutfette

Hyper-trichose

keine

Gelegentlich> 0,1 %, < 1 %

keine Magenulzera Konvulsionen

Gewichtszunahme,Hyperglykämie,Hyperurikämie,Hyperkaliämie,Hypomagnesiä-mie

Akne Anämie

Selten > 0,01 %, < 0,1 %

Ischämische Herz-krankheit

Pankreatitis

Motorische Poly -neuropathie, Myo-pathie, Seh-, Hör-und zentrale Bewe-gungsstörungen

keine JuckreizLeukopenie,Thrombozyto-penie

Sehr selten< 0,01 %

keine keine keine keine keine

Mikroangiopa-thische hämoly-tische Anämie,hämolytisch ur-ämisches Syn-drom

Einzelfälle Kolitis Papillenödem

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• Körperliche Untersuchung mit In-spektion der Haut

• Hinweise auf bestehende Infektionen• Blutdruckmessung (zwei unter-

schiedliche Zeiten)Vor Therapiebeginn sollten Mollusken,Condylome und multiple Warzen abge-heilt sein.Während der Therapie mit Ciclosporinmüssen die genannten Untersuchungennach Woche 2, Woche 4 und dann inmonatlichen Abständen durchgeführtwerden. Bei Langzeittherapie mitCiclosporin können die Kontrollinter-valle bei guter Verträglichkeit 2 Monatebetragen. Die Untersuchung der Krea-tinin-Clearance in der Routinediagnos -tik bringt gegenüber der Bestimmungdes Serum-Kreatinins keinen Vorteilhinsichtlich der Beurteilung der Nierenfunktion unter Ciclosporin-Therapie.Zur Einschätzung des therapeutischenAnsprechens ist bei Patienten mit derma-tologischen Erkrankungen die Bestim-mung der Ciclosporin-Tal-Blutspiegel inder Regel nicht erforderlich, da keineKorrelation zum therapeutischen An-sprechen und den Nierenfunktionspara-metern besteht.Eine Bestimmung der Spiegel kann er-folgen, um die tatsächliche Einnahme(Compliance) oder die Auswirkung einermöglichen Arzneimittelinteraktion ein-schätzen zu können.

6.1 ImpfungenWährend der Behandlung mit Ciclospo-rin wird aufgrund des möglichen Ausblei-bens/Abschwächens eines Impferfolgesvon Schutzimpfungen mit Totimpfstoffenabgeraten. Lebendimpfstoffe sind beifunktionell relevanter Immunsuppressionkontraindiziert. Für die Durchführungvon Impfungen ist daher eine Therapie-pause von zwei Wochen vor und 4–6 Wo-chen nach der Impfung angeraten.

7 TherapiestrategienEs werden heute besonders zwei Thera-pieregime unterschieden:Kurzzeit-Intervall-TherapieBei der Kurzzeit-Intervall-Therapie wirdmit Ciclosporin so lange behandelt, biseine weitgehende Besserung der Derma-tose erreicht worden ist. Anschließendwird die Dosis schrittweise reduziert unddie Behandlung nach Absetzen vonCiclosporin mit anderen Medikamentenweitergeführt. Bei einer möglichen Ver-schlechterung des Hautzustandes kanndie Therapie mit Ciclosporin erneut an-gesetzt werden.Langzeit-TherapieSchwer verlaufende Formen von Psoria-sis, atopischer Dermatitis oder anderenchronischen Dermatosen mit starker Re-zidivneigung können mit Ciclosporinüber einen längeren Zeitraum kontinu-ierlich behandelt werden. Hierbei ist dieindividuelle Anpassung der Dosis beson-

ders wichtig, damit eine möglichst ge-ringe Dosis von Ciclosporin zur Thera-pie verwendet wird.Bei einer Langzeit-Therapie kommt derregelmäßigen Untersuchung der Nieren-funktionsparameter eine besondere Be-deutung zu. In der Langzeittherapie istmit einem Anstieg des Serumkreatininsum > 30 % bei bis zu 50 % der Patientenzu rechnen, der in der Regel dosisabhän-gig und nach Absetzen reversibel ist.Nach einer Therapiedauer von zwei Jah-ren sollte ein Auslassversuch unternom-men werden.

8 TherapieendeDie Behandlung mit Ciclosporin kann ab-rupt ohne die Gefahr eines Rebound-Phä-nomens beendet werden. Eine schrittweiseReduktion („Ausschleichen“) der Therapiekann unter Umständen das rasche Wie-derauftreten eines Rezidivs verzögern.Unter folgenden Bedingungen kann einAbbruch der Ciclosporin-Therapie ange-zeigt sein:• Ungenügendes oder fehlendes An-

sprechen auf die Therapie nach 12–16 Wochen

• Auftreten von unerwünschten Arz-neimittelwirkungen, die auch unterDosis-Reduktion persistieren

• Auftreten schwerer Infektionen• Auftreten von Malignomen• Schwangerschaft unter der Therapie

(nur in Ausnahmefällen, wenn

Tabelle 2: (modifiziert nach Nast et al., 2006).

Zeitraum (Wochen)

Diagnostik vor Therapie 2 4 8 12 16

Blutbild* x x x x x x

Leberwerte** x x x x x x

Elektrolyte*** x x x x x x

Serumkreatinin x x x x x x

Harnstoff x x x x x x

Urinstatus x x x x x

Harnsäure x x x x x

Cholesterin/Triglycereride **** x x x

Magnesium***** x x x

*Erythrozyten, Leukozyten, Thrombozyten**Transaminasen, �GT, AP, Bilirubin***Natrium, Kalium****nüchtern!*****nur bei Muskelkrämpfen

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Ciclosporin die einzige Thera-piemöglichkeit darstellt und der posi-tive Nutzen die möglichen Risikenüberwiegt, kann die Behandlungwährend der Schwangerschaft fortge-setzt werden. Die Gravidität ist dannals Risikoschwangerschaft einzustu-fen und entsprechend interdisziplinärzu überwachen).

Bei Kindern können besondere Um-stände (geplante Impfungen, Expositiongegenüber infektiösen Kindern etc.) eineUnterbrechung oder einen Abbruch derTherapie mit Ciclosporin notwendigmachen.

9 Umstellung von Ciclosporin aufandere TherapienNach Absetzen von Ciclosporin könnenin der Regel andere Medikamente oderTherapieverfahren ohne zeitlichen Zwi-schenraum eingesetzt werden.Bei Umstellung auf ein Biologicum auf-grund unzureichender Wirksamkeit vonCiclosporin kann eine überlappendeTherapie von einigen Wochen zur Ver-hinderung eines schnellen Rezidivs sinn-voll sein.Bei der Umstellung aufgrund uner-wünschter Arzneimittelwirkungen istdas spezifische Sicherheitsprofil vonCiclosporin zur Vermeidung einer ver-stärkten Toxizität des Folgemedikamentszu beachten.

9.1 Umstellung von anderen Therapienauf CiclosporinCiclosporin sollte nicht vor Ablauf von4 Wochen nach Beendigung einer Aci-tretin-Therapie Anwendung finden.Nach langjähriger PUVA Therapie sollteCiclosporin nicht eingesetzt werden, damit dieser Kombination ein erhöhtesHauttumorrisiko besteht.

10 KombinationstherapieDie Therapie mit Ciclosporin kann gutmit topischen Behandlungsverfahrenkombiniert werden. Folgende Kombina-tionstherapien wirken synergistisch:Ciclosporin• mit topischen Kortikosteroiden• mit Anthralin (bei Psoriasis)• mit Vitamin D3 Analoga (bei Psoriasis)

Ferner kann Ciclosporin mit den folgendenTherapien kombiniert werden:• Balneo-Therapie (ohne UV-Thera-

pie, bei Psoriasis und atopischem Ek-zem)

• Salicylsäure (bei Psoriasis)• Harnstoff-haltige Externa• Pflegende Externa

Nicht mit Ciclosporin sollten folgende Me-dikamente oder Therapieverfahren kombi-niert werden:• Photo- und Photochemotherapie• AcitretinIn Einzelfällen kann eine Kombinationvon Ciclosporin mit Methotrexat, Myco-phenolatmofetil bzw. Mycophenolsäureoder Fumarsäureestern erfolgreich sein.Aufgrund möglicher Wechselwirkungenkann eine intensivere Therapieüberwa-chung notwendig sein. Über eine länger-fristige Kombination von Ciclosporinmit Biologika liegen keine ausreichendenErfahrungen vor.

Verfahren zur KonsensbildungErarbeitet durch die Konsensus-Konfe-renz CiclosporinWissenschaftliche Leitung: Prof. Dr.med. Ulrich Mrowietz, KielTeilnehmer: Prof. Dr. med. C. EberhardKlein, Heidenheim; Prof. Dr. med. KristianReich, Hamburg; Priv. Doz. Dr. med.Thomas Rosenbach, Osnabrück; Prof. Dr.med. Thomas Ruzicka, München; Dr.med. Michael Sebastian, Mahlow; Prof.Dr. med. Thomas Werfel, HannoverErstellungsdatum: 09/2008Leitlinien-Niveau: S1Geltung: bis Oktober 2011

KorrespondenzanschriftProf. Dr. med. Ulrich MrowietzAbt. Dermatologie, Venerologie und AllergologieUniversitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus KielSchittenhelmstr. 7D-24105 KielTel.:+49-431-597-1508/1512Fax:+49-431-597-1543E-Mail: [email protected]

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