Der Onkologe 7•2001 | 751

30–50% der Patienten mit Nierenzell-karzinom (RCC) werden in einem meta-stasierten Stadium diagnostiziert oderentwickeln nach primär erfolgreicherTherapie eine disseminierte Metastasie-rung. Die klassische Chemotherapiezeigte sich wenig effektiv. Dies ist v. a. inder Überexpression des Membranglyko-proteins p-170 von Nierenzellkarzino-men begründet, die Hauptursache der multi drug resistance (MDR) dieserTumorerkrankung [1].

Das Nierenzellkarzinom gilt seit Jah-ren als immunogener Tumor [15]. Diesist begründet durch

1. die Beobachtung spontaner Regres-sion von Metastasen [34],

2. die hohe Zahl von tumorinfiltrieren-den Lymphozyten [40] und

3. das Ansprechen dieser Läsionen aufdie unterschiedlichsten immunmo-dulatorischen Therapieformen [15].

Neben der in den USA durchgeführtenHochdosistherapie beim metastasiertenNierenzellkarzinom mit Interleukin-2mit berichteten Ansprechraten von10–20% [22] wird in Deutschland der-zeit die Kombinationstherapie aus Inter-feron-α und Interleukin-2 in niedrige-rer Dosierung und subkutaner Applika-tion favorisiert. Hier werden objektiveAnsprechraten von bis zu 36% beobach-tet [23, 41], und bei Ansprechen auf dieTherapie eine Verlängerung der Überle-benszeit vermutet [30]. Des Weiterenweist eine Untersuchung sowohl derSWOG (South West Oncology Group) alsauch der EORTC (European Organizati-on for Research and Treatment of Can-cer) darauf hin,dass eine Tumornephrek-tomie in Kombination mit einer Interfe-ron-α-Therapie einen signifikantenÜberlebensvorteil im Vergleich zur allei-nigen Zytokintherapie erbringt [13, 29].

Die Zytokintherapie von Patientenmit metastasiertem RCC ist mit be-trächtlichen Nebenwirkungen wie Fie-ber,Abgeschlagenheit, Hautveränderun-gen und Ödeme verbunden, die zu ei-nem Therapieabbruch bei einem Drittelder Patienten führen [41]. Die Anzahl

derjenigen Patienten, die nach dieserTherapie länger als 5 Jahre überlebt ha-ben, liegt trotz der initialen Ansprechra-te nur bei 4,5% [30]. Aufgrund von Be-obachtungen, dass durch eine unspezi-fische Immunstimulation mittels Zyto-kinapplikation eine positive Beeinflus-sung des Krankheitsverlaufs möglich ist,werden seit einigen Jahren Strategienuntersucht, die Erkrankung durch einespezifische Immuntherapie zu behan-deln. Im Folgenden sollen die einzelnenTherapiekonzepte der Chemo- und Zy-tokintherapie sowie die neuen, erfolg-versprechenden, spezifischen Behand-lungsformen dargestellt werden.

Chemotherapie

Das Nierenzellkarzinom ist extrem resi-stent gegenüber systemischer Chemo-therapie und kein Medikament kann alsStandardtherapeutikum der Behand-lung der metastasierten Erkrankung an-gesehen werden. ChemotherapeutischeOptionen sollten aus diesen Gründenausschließlich zur Erforschung neuerexperimenteller Konzepte angebotenwerden.

Eine Metaanalyse der klassischenChemotherapeutika zeigt eine objektiveAnsprechrate von Metastasen auf einzel-ne Medikamente von maximal 4–6%. Indieser Analyse von Amato [1] finden sichbei 1189 Patienten in 0,3% komplette so-wie in 2% objektive Remissionen. Die

Zum ThemaOnkologe2001 · 7:751–758 © Springer-Verlag 2001

A. Kugler · G. Zöller · R.-H. Ringert · Abteilung für Urologie, Universität Göttingen

Therapieformen des metastasierten Nierenzellkarzinoms

Dr. med. A. KuglerKlinik für Urologie, Georg-August-Universität,

Robert-Koch-Straße 40, 37075 Göttingen,

E-Mail: akugler@gwdg.de

Zum Thema

zwei Medikamente, bei denen eine mi-nimale Antitumoraktivität nachgewie-sen werden konnte, sind Vinblastin undFloxuridin. Die frühen Studien mit Vin-blastin (4–6 mg/m2/Woche) führten zuTherapieansätzen, dieses Medikamentin Kombination mit Interferon bzw. mitStoffen,die die MDR modulieren,zu ver-wenden.Auf diesen Konzepten basieren-de Studien haben ergeben, dass in etwa5% ein Ansprechen von metastatischenLäsionen zu ereichen ist [14]. Kombina-tionen von Zytokinen mit Floxuridinsind ebenfalls untersucht worden. Auchhier fanden sich nur wenige Remissio-nen,die nicht statistisch signifikant häu-figer im Vergleich zu der Verwendungder einzelnen Komponenten waren.

5-Fluororacil (5-FU), ein weiteresDipyridamol, wurde mit Interferonkombiniert in Anlehnung an die zyto-kinmodulierende Wirkung dieses Medi-kaments,die in anderen Tumorsystemenberichtet wurde. Mehrere Phase-II-Stu-dien zeigten Ansprechraten bis zu 30%.Keine randomisierte Phase-III Studiehat allerdings bislang die Effektivitätvon 5-FU in Kombination mit Interferonvs. alleinige Gabe der Komponenten un-tersucht. Die Expression des Membran-p-Glycoproteins 170, das beim RCC imVergleich zu normalen proximalen Tu-buluszellen in viel höheren Konzentra-tionen präsent ist, ist die Hauptursachefür den therapeutischen Misserfolg vonzytotoxischen Agenzien. MDR 1-RNAwurde in über 80% von RCC Gewebeohne vorherige Chemotherapie nachge-wiesen. Trotz unterschiedlicher positi-ven Laboruntersuchungen [28] ist esbislang nicht gelungen, in klinischenStudien die MDR mit Kalziumkanal-blockern oder Calmodulininhibitorenausreichend zu blocken [39]. Die Erklä-rung liegt wahrscheinlich in der multi-faktoriellen Genese der P170-Überex-pression sowie weiterer Ursachen derMDR, wie der Gluthation-S-Transferaseund der Herunterregulierung der Topo-isomerase-2. Aus diesen Gründen sinddie multiplen und redundanten Mecha-nismen der Resistenz erklärend für dieMisserfolge der klinischen Studien mitMDR 1-Modulatoren. Neue, effektivereMedikamente zur Überwindung dieserResistenz müssen in Zukunft entwickeltwerden, um zu überprüfen, ob so dieTherapie der Patienten mit gängigenund neuen Zytostatika verbessert wer-den kann.

Interferontherapie

Nach der Entwicklung moderner, re-kombinanter Herstellungstechnikenwurden biologische Immunmodulato-ren wie Interferone und Interleukine alsTherapeutika bei metastasiertem RCCausführlich untersucht.

Prinzipien der Interferonwirkung:Interferone sind natürlich vorkommen-de Glykoproteine, die in Folge von vira-len Infektionen,Antigenen und Mitoge-nen produziert werden. Weitere Induk-toren sind Zytokine wie der Tumorne-krosefaktor und Interleukine. Interfero-ne haben wichtige biologische Eigen-schaften:

● Immunmodulation mit Aktivierungder „Natural-killer-Zellen“ (NK Zel-len) und Aktivierung der zytolyti-schen T-Lymphozyten (CTL) und dieInduktion von MHC-Klasse I restrin-gierten Antigenen,

● direkte antiproliferative Aktivität,● Inhibition der Angiogenese,● Regulation der Zelldifferenzierung,● Interaktion mit Wachstumsfaktoren,● die Modulation von Genexpressio-

nen.

Phase-II-Studien mit Interferon alsMonotherapie werden seit den frühen80er Jahren durchgeführt und zeigenAnsprechraten bei metastasiertem RCCvon über 10% [36]. Die verlängerteÜberlebenszeit der mit Interferon be-handelten Patienten wurde kürzlichauch in einer plazebokontrollierten Pha-se-III-Studie bewiesen [27]. In prospek-tiv randomisierten Studien der SouthWest Oncology Group (SWOG) und derEuropean Organisation for Researchand Treatment of Cancer (EORTC) wur-de bewiesen, dass Patienten mit meta-stasiertem RCC und in situ befindli-chem Nierentumor im Vergleich zur al-leinigen Interferontherapie dann einensignifikanten Überlebensvorteil haben,wenn sie tumornephrektomiert werdenund anschließend eine Interferon-α-Therapie erhalten [13, 29].

Die optimale Dosierung von Inter-feron-α ist allerdings bislang nicht eta-bliert und Dosierungen bis zu 18 Mio.I.E. 3-mal wöchentlich s.c. wurden inStudien verwendet [15]. Die Empfehlungder meisten Untersuchungen ist es, fürmindestens 3 Monate zu behandeln undbei Patienten mit ansprechenden Meta-

stasen bis maximal 1 Jahr. In einer Ana-lyse von Fossa [15] wird eine durch-schnittliche Ansprechrate von 15% ange-geben, mit einer mittleren Dauer der Re-missionen von 4–6 Monaten. KompletteRemissionen sind selten (<5%), jedochvon längerer Dauer. In den meisten Un-tersuchungen sind die Ansprechratenauf Interferon-γ geringer als auf Interfe-ron-α [17, 36].

Nebenwirkungen

Viele Patienten bekommen Fieber, My-algien und grippeähnliche Symptomewährend der initialen Phase der Interfe-ronbehandlung. Manchmal werden ze-rebrale Auffälligkeiten beobachtet underfordern eine bildgebende Untersu-chung des Gehirns zum Ausschluss vonHirnmetastasen. Mit zunehmenden Do-sen (>3 Mio. I.E.) werden Schwindelan-fälle, Diarrhö, Anorexie, Veränderungder Leberparameter und eine Leukope-nie beobachtet.Neben der Gabe von Par-acetamol (bis 2 g/Tag) kann die Neben-wirkungsrate nur durch eine Dosisre-duktion erreicht werden. Die beträchtli-chen Nebenwirkungen sind ursächlichfür einen Abbruch der Therapie bei20–40% der Patienten [37]. Niedrig do-sierte Kortikosteroide reduzieren dieNebenwirkungen, sollten wegen ihrerhemmenden Wirkung auf das Immun-system allerdings nur im Ausnahmefalleingesetzt werden.Aufgrund des fehlen-den Beweises, dass eine Kombinations-therapie von Interferon-α mit Zytosta-tika wie Vinblastin effektiver ist als In-terferon allein, stellt die Interferon-Monotherapie eine gängige therapeuti-sche Option für die Patienten mit meta-stasiertem RCC dar, bei denen eine me-dikamentöse Therapie in Erwägung ge-zogen wird. Diese Therapieoption wirdinsbesondere in den skandinavischenLändern, den Niederlanden und denUSA angewandt.Ob eine Zugabe von s.c.Interleukin-2 oder 13-cis-Retinsäurewirklich eine höhere Ansprechrate er-zielt als die Interferon-Monotherapie,müssen begonnene und weitere Phase-III-Studien noch beweisen.

Interleukin-2

Interleukin-2 (IL-2), das Patienten mitmetastasiertem RCC mit intakten Or-ganfunktionen und gutem Allgemeinzu-stand gegeben wird, führt zu andauern-

| Der Onkologe 7•2001752

12385 x 240 mm

Hier steht eine Anzeige

This is an advertisement

12385 x 240 mm

Hier steht eine Anzeige

This is an advertisement

123(175 x 240 mm)

Hier steht eine Anzeige

This is an advertisement

Der Onkologe 7•2001 | 755

den Komplettremissionen in 5% der Pa-tienten und bei weiteren 10–15% zu par-tiellen Remissionen [11, 26]. Der Mecha-nismus der antitumoralen Wirkung vonIL-2 ist eng mit dessen Fähigkeit ver-bunden CTL zu expandieren und zu ak-tivieren. Hierbei werden insbesonderedie NK-( und T-Zell-Anteile aktiviert,die den IL-2-Rezeptor exprimieren. Dar-über hinaus gibt es Hinweise dafür, dasslokale oder generalisierte Dysfunktio-nen von T-Zellen, welche häufig bei Pa-tienten mit fortgeschrittener Tumorer-krankung zu beobachten sind, durch IL-2 aufgehoben werden können. Die Toxi-zität von IL-2 wird durch Zytokine undandere Moleküle vermittelt, die von IL-2-Rezeptor-exprimierenden Zellen se-zerniert werden, nachdem dieser Ligandgebunden wurde. Der häufig beobachte-te Mechanismus der IL-2-induziertenDysfunktion von mehreren Organen er-klärt sich durch ein kapilläres „Leaka-ge“-Syndrom, das durch eine lokaleStickstoffoxidfreisetzung aufgrund vonInteraktionen von Monozyten und Ma-krophagen verursacht ist. Studien, diedie IL-2-Therapie durch eine Zugabe

von mononukleären Zellen wie LAK(lymphokine-activated killer) oder TIL(tumor-infiltrating lymphocytes) Zellenergänzten, führten bislang zu keiner Zu-nahme der Remissionsraten [21, 30].

Versuche, durch Blockieren von be-kannten Mediatoren der IL-2-Toxizitätdie Nebenwirkungen der IL-2-Therapiezu verringern, waren bislang enttäu-schend [25]. Derzeit wird versucht,durch Kombinationen mit Medikamen-ten mit additiver oder synergistischerantitumoraler Wirkung, die IL-2-basier-te Zytokintherapie zu verbessern. DieBedeutung der IL-2-Therapie im adju-vanten Bereich nach Tumornephrekto-mie und bei hohem Progressionsrisikowird derzeit ebenfalls untersucht. DurchInhalation von IL-2 bei Patienten mitausschließlich pulmonalen Metastasenlassen sich die Nebenwirkungen beigleicher Effektivität deutlich senken[19].

Kombinationen von Zytokinen

Um die antitumorale Wirksamkeit vonverschiedenen Zytokinen zu verstärken,

wurden Kombinationen dieser Medika-mente untersucht. Interferon-α in Kom-bination mit IL-2 wurde in diesem Zu-sammenhang am häufigsten verwendet.Eine Zusammenfassung der verfügba-ren Phase I- und -II-Studien zeigt anüber 1400 Patienten eine Remissionsra-te von etwa 20% [9]. Komplette Regres-sionen von Metastasen werden in 3–5%der Patienten beobachtet. Um die Über-legenheit der Kombinationstherapie imVergleich zu den Einzelkomponentenwirklich zu beweisen, müssen allerdingsweitere randomisierte Phase-III-Studi-en durchgeführt werden. In einer bereitsvorliegenden Phase-III-Studie [6] wur-de eine signifikant verbesserte An-sprechrate (18,6%) und 1 Jahr progressi-onsfreies Überleben (20,9%) bei Patien-ten beobachtet, die mit kontinuierlichenIL-2-Infusionen zusammen mit s.c.-In-terferon-α behandelt wurden, im Ver-gleich zu den Patienten, die mit den Ein-zelkomponenten therapiert wurden.Derzeit wird untersucht, ob durch diezusätzliche Gabe von Retinsäure eineweitere Verbesserung der Ansprechratenzu erreichen ist. Negrier et al. [32] fan-

Tabelle 1Toxizität im Zusammenhang mit verschiedenen IL-2- und IFN-α-Kombinationsschemata

Variable Negrier et al. [31] Atkins et al. [3] Atzpodien [4] Dutcher et al. [9]

rIL-2 Dosis/ 18 MIU/m2 CIV 14.4 MIU/m2 IVB 20 MIU/m2 d 3–5 SC,wk 1, 4 5MIU/m2 SCdI-5, 12–16 q 8 h, d 1-5 5 MIU/m2 SC d 1, 3, 5,wk 2, 3, 5, 6 q8 h mal 3, dann tgl. mal 5

IFN-α Dosis 6 MU SC 3 MU/m2 IVB 6 MU/m2 SC d 1, wk 1, 4, und d 1, 5 MU/m2 SCTIW q 8 h, d 1-5 3,5, wk 2, 3, 5, 6 q 8 h mal 3, dann tgl. mal 5

Patientenzahl 140 28 152 47Ansprechratea 18,6% 11% 25% (95% Cl, 19%–32%) 17% (95%Cl, 85–31%)Toxizitätb ≥Grad 3 ≥Grad 3 Grad 1–2 Grad 3–4 Grad 1–2 Grad≥3Hypotension 67% 63% 28% 0 23% 4%Fieber 58% NS 71% 13% 34% 21%Erbrechen 30% 50% 71% 4% 60% 40%Diarrhö 25% 25% 25% 0 30% 15%Anämie 16% NS 34% 0 NS NSPulmonale Symptome 15% 21% 33% 7% NS NSNeurologische Symptome 14% 39% 9% 1% 47%c 32%Thrombozytopenie 7% 11% 0 0 NS NSKardiale Symptome 6% 21% 2% 0 4% 0Erhöhtes Kreatinin 5% 21% NS NS NS NSErhöhtes Bilirubin 2% 4% NS NS NS NSTodesfälle 5,7% 0% 0 0

MIU: Millionen internationale Einheiten; MU: Millionen Einheiten; SC: subcutan; CIV: kontinuierliche intravenöse Infusion; IVB: intravenöser Bolus; d: täglich;wk: Wochen; TIW: dreimal wöchentlich; NS: nicht angegeben; q: alle;a Ansprechrate – partiell oder komplett;b Toxikationsklassifikation entsprechend dem National Cancer Institute oder der WHO;c einschließlich Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, etc.

Zum Thema

den in einer prospektiv randomisiertenUntersuchung, bei der 131 Patienten ent-weder mit Interferon-α und IL-2 (beidess.c.) mit und ohne 5-FU therapiert wur-den, keinen zusätzlichen Benefit durch5-FU. Hinzuweisen ist darauf, dass beidieser Untersuchung lediglich bei 5%der Patienten eine partielle Remissionder Metastasen beobachtet wurde.

Prognostische Faktoren wurdenvielfach bezüglich ihrer Bedeutung fürdas Ansprechen auf eine medikamentö-se Therapie untersucht. Elson et al. [10]berichteten schon 1988, dass der Allge-meinzustand der behandelten Patientender Hauptindikator für die Überlebens-zeit war. Negrier et al. [31] zeigten, dassdie Anzahl der beteiligten Organe mitder Ansprechrate korrelierte. So fandensich bei einer IL-2/Interferon-α-Kombi-nationstherapie bei Patienten mit einembefallenen Organsystem Ansprechratenvon 37% im Vergleich zu 23% mit zweibefallenen Organen. Lopez-Hänninen[23] teilte die Patienten in Gruppen mitgeringem (mittlere Überlebenszeit39,4 Monate), mittlerem (mittlere Über-lebenszeit 15 Monate) und hohem (mitt-lere Überlebenszeit von 6,2 Monate) Ri-siko ein. In einer Multivarianzanalysegestalteten sich Risikofaktoren und Ein-teilungen wie folgt: BSG>70mm=2,LDH>280U/l=2, Neutrophile>6000/µl=1, Hb<10 g/dl=1, ExtrapulmonaleMetastasen=1 und Knochenmetasta-sen=1. Die Summe der Punkte ordnetedie Patienten den genannten Gruppenmit geringem (0 Punkte), mittlerem (1–3Punkte) und hohem Risiko (>3 Punkte)zu. Aus diesen Analysen lässt sich fol-gern, dass Tumorlast,Allgemeinzustandund Symptome der TumorerkrankungParameter sind, um Patienten herauszu-finden, die nur eine begrenzte Überle-benszeit und/oder eine geringe Wahr-

scheinlichkeit von Metastasenregressio-nen haben. In Tabelle 1 sind die gängi-gen Therapiepläne mit Ansprechratenund Nebenwirkungen zusammenge-stellt.

Tumornephrektomie bei primärmetastasierter Erkrankung

Eine positive Beeinflussung der Überle-benszeit von Patienten mit primär me-tastasiertem RCC durch eine Tumor-nephrektomie wurde sowohl durch dieEORTC (trail 30947) als auch durch dieSWOG (trail 8949) untersucht [13, 29]. Inbeiden Untersuchungen wurde festge-stellt, dass eine Tumornephrektomie mitanschließender Interferon-α-Therapie(5 Mio. I.E./m2, 3 Tage pro Woche) einesignifikante Verlängerung der Überle-benszeit im Vergleich zur alleinigen In-terferontherapie bewirkt. In der Studievon Flanigan et al. wurden 245 Patien-ten, in der von Mickisch et al. 83 Patien-ten prospektiv randomisiert behandelt.Es fand sich eine Verlängerung sowohldes progressionsfreien Intervalls alsauch der Überlebenszeit. Hierbei ist ins-besondere die mittlere Überlebenszeitvon 17 Monaten im Therapiearm mitbeiden Therapien im Vergleich zu 7 Mo-naten bei alleiniger Interferontherapiezu erwähnen [29].

Diese Studien belegen, dass die Tu-mornephrektomie bei Patienten mit pri-mär metastasiertem RCC den erstenSchritt der Therapie darstellt und nichtobsolet ist.

Zelluläre Therapien

Zelluläre Therapien zielen darauf ab,aufgrund der Immunogenität des Nie-renzellkarzinoms durch eine spezifischeInduktion des Immunsystems eine Re-

gression von metastatischen Läsionenzu bewirken.

Der Einsatz von TIL (tumorinfil-trierende Lymphozyten) und LAK (lym-phokinaktivierte Killerzellen) wurde inmehreren Untersuchungen analysiertund zeigte in den ersten Studien vielver-sprechende Ergebnisse. Um die LAK-Zellen zu gewinnen, wurden die Patien-ten zunächst mit IL-2 behandelt. 48–72 hdanach wurden mittels Leukapheresedie Lymphozyten gewonnen und nachStimulation und Kultivierung in vitroden Patienten reinfundiert. Unter 72 be-handelten Patienten fand sich bei einemPatienten eine komplette Remission, bei17 weiteren partielle Remissionen [38].Nach diesen anfänglich erstaunlich gu-ten Resultaten konnten andere Studiendiese Remissionen nur bedingt nachwei-sen, sodass die LAK- wie auch die TIL-Therapie trotz des interessanten und un-tersuchungswürdigen Ansatzes derzeitnur an wenigen Zentren weiterverfolgtwird [12, 21].

Neoantigene, die mit der malignenTransformation der Zelle assoziiert sind,sind meist unfähig, das Immunsystemauf die Präsenz eines existierenden Ri-sikos hinzuweisen. In Tabelle 2 ist dieDifferenzierung von individualspezifi-schen und tumorspezifischen Tumoran-tigenen dargestellt.

Tatsächlich sind schnell wachsendeTumoren häufig ohne effektives inflam-matorisches Infiltrat. Darüber hinaussind ihre Zellen nicht in der Lage, Anti-gen präsentierende Zellen (APC) zu re-krutieren und zu aktivieren. MehrereMechanismen sind deshalb beschriebenworden, wie die Tumorzellen sich demImmunsystem entziehen. Tumoren se-zernieren immunsupressive Faktorenwie TGF-β und IL-10. InfiltrierendeLymphozyten werden beispielsweisedurch eine Transformation des CD-3-Rezeptors inaktiviert.Zusätzlich sterbenTumorzellen bevorzugt durch Apoptoseab, wodurch keine Stressproteine freige-setzt werden, wie es im normal regene-rierenden Gewebe beobachtet wird [24].

Die Migration von Tumorzellen inLymphknoten ist meist assoziiert mitTumorprogression und metastatischerAussaat, obwohl dort die Antigenprä-sentation durch APC mit konsekutiverAktivierung der T-Zell-vermittelten Im-munantwort erfolgt. Offensichtlich be-steht also ein Defizit von direkter Anti-genpräsentation in den Lymphknoten.

| Der Onkologe 7•2001756

Tabelle 2Tumorantigene: Aufteilung und spezifische Besonderheiten (nach [16])

TumorantigeneIndividualspezifisch „Shared“

GewebespezifitätZufallsmutation Tumorspezifität

Z. B. ras/viral Z. B. Mage Differenzierung

● Toleranz Nein Nein Partiell Partiell● T Zell-Affinität Hoch Hoch Hoch/mittel Mittel/schwach● Abstoßungsantigen Stark Stark Stark/mittel Mittel/schwach

Zusätzlich sind Tumoren wenig effektiv,tumorspezifische T-Zellen zu aktivieren.Die Fähigkeit, naive CD8+-T-Zellen zuaktivieren, ist eine exklusive Besonder-heit von spezialisierten APC. Darüberhinaus unterstreicht die Unfähigkeit vonwachsenden Tumoren, direkt mit Anti-genen und kostimulatorischen Molekü-len an CD4+-Zellen in effektiven Kon-takt zu kommen, die Bedeutung dieserals cross-presentation bezeichneten An-tigenpräsentation. Hierbei werden Anti-gene, die von der Tumorzelle exprimiertwerden, zu einer APC transferiert unddurch diese repräsentiert. Bevan, Goo-ding und Edwards beschrieben als erstediese Form der Antigenpräsentation [5,18] und bewirkten dadurch einen neuenZugang, um Tumorvakzine zu ent-wickeln.Um das Ziel der Antigenpräsen-tation zu erreichen, muss Vakzine alsonicht nur das Tumorantigen vermitteln,sondern zusätzlich adäquate MHC-Mo-leküle und andere kostimulatorischeMoleküle liefern. Dieser Therapieansatzresultierte in mehreren Versuchen, Tu-morzellen zu besseren APC umzustruk-turieren.

Um eine T-Zell-Antwort zu ent-wickeln, müssen APC den T-Zellen zweiSignale vermitteln. Das erste kommtvom MHC/Antigenkomplex an den T-Zell-Rezeptor, das zweite Signal vonkostimulatorischen Molekülen. Die B7-Gruppe ist hierbei der bedeutendste Ver-treter [2].

Dendritische-Zellen-basierteVakzinetherapie beim Nierenzellkarzinom

Die Verwendung genetisch modifizier-ter Karzinomzellen als Tumorvakzinegewann in den letzten Jahren mehr undmehr an Bedeutung [2, 8]. Nach der ur-sprünglichen Hypothese wurden Tu-morzellen mit Zytokinen zur Aktivie-rung des zellvermittelten Immunsy-stems modifiziert. Es zeigte sich jedoch,dass somatische Zellen, auch wenn siemit Zytokinen infiziert sind, nur sehrmangelhaft Antigen an naive CD4+-und CD8+-Zellen präsentieren. Dies isteine exklusive Potenz der APC. Aus die-sem Grund wurde der Transfer von Tu-morantigenen an professionelle APC zu-nehmend bedeutsam, um so naive CTL-Vorläufer zu aktivieren und die Expan-sion von bereits aktivierten- oder Me-mory-CTL zu fördern. Die zentrale Rol-

le in diesem Verfahren fällt der APC zu.Sowohl Makrophagen als auch insbe-sondere dendritische Zellen (DC) erwie-sen sich als äußerst effektiv in der Pro-zessierung und Präsentation von Anti-genen [35, 42]. Besonders wichtig ist dieFeststellung, dass Phagozyten exogenesAntigen über ihre MHC-Klasse-I-Mole-küle präsentieren können. Stuhler undWalden [43] konnten mit ihrer Hybrid-zellvakzine, bestehend aus allogenenAPC fusioniert mit Tumorzellen, Re-gressionen von Tumoren im Mausmo-dell nachweisen.

Erste experimentelle Übertragun-gen dieser Prinzipien auf die Therapievon Patienten mit metastasierten Karzi-nomen zeigten sowohl beim Nierenzell-karzinom als auch beim malignen Mela-nom Remissionsraten von etwa einemDrittel der therapierten Patienten [20,33].Weitere klinische Studien müssen al-lerdings die Effektivität dieser neuenTherapieformen evaluieren.

Allogene Stammzelltrans-plantation beim metastasiertenNierenzellkarzinom

Begründet in der Beobachtung, dass ei-ne allogene Stammzelltransplantationeine Graft-versus-Leukemia-Reaktionbei Patienten mit hämatologischen ma-lignen Erkrankungen auslösen kann,wurde analog bei soliden Tumoren ver-sucht, eine Graft-versus-Tumor-Reakti-on auszulösen. Childs et al. [7] berichte-ten als erste Ende letzten Jahres von Re-gressionen nach allogener Stammzell-transplantation bei Patienten mit meta-stasiertem Nierenzellkarzinom. 19 Pati-enten wurden nach cyclophosphamid-und fludarabinhaltiger Chemotherapiemit Stammzellen eines HLA-identischenSpenders behandelt. 10 Patienten (3komplette und 7 partielle Remissionen)zeigten ein objektives Ansprechen aufdiese Therapie. Interessanterweise fandsich bei allen Patienten erst dann eineRegression der Läsionen, wenn kein T-Zell-Chimärismus, also eine Mischungvon Patienten- und Spender-T-Zellenmehr vorlag.

Einschränkend für diesen beein-druckenden Therapieansatz ist, dass nurfür etwa 30% der Patienten ein geeigne-ter Spender unter deren Geschwisternzu finden ist. Zusätzlich sind die Neben-wirkungen trotz der heute möglichenMinitransplantation beträchtlich,sodass

18 der 19 von Childs et al. [7] behandel-ten Patienten, eine Graft-versus-Host-Reaktion entwickelten. Zwei dieser Pati-enten sind an diesen Nebenwirkungenverstorben. Durch weitere Erfahrungenwerden allerdings diese Nebenwirkun-gen sicherlich besser beherrschbar wer-den, sodass kommende Phase-II-Studi-en zeigen werden, ob bei gleicher Effek-tivität und geringeren Nebenwirkungendieser Therapieansatz durchführbar ist.

Fazit für die Praxis

Die Behandlung des metastasierten Nie-renzellkarzinoms bleibt weiterhin schwie-rig. Keines der beschriebenen Therapie-konzepte kann bislang als Standardthera-pie bezeichnet werden. Aufgrund derneuen Daten der EORTC und der SWOG istbei Patienten mit noch in situ befindli-chem Tumor die Tumornephrektomie mitanschließender Zytokintherapie eineralleinigen medikamentösen Therapieüberlegen.Trotz der schlechten Prognose der Patien-ten mit metastasierter Erkrankung istdiese Tumorentität aufgrund ihres immu-nogenen Charakters besonders interes-sant, um durch gezielte Manipulation desImmunsystems eine positive Beeinflus-sung des Krankheitsverlaufe zu erreichen.Es zeichnet sich ab, dass nach erfolgreicherImmuntherapie – ob unspezifisch durchZytokine oder mittels neuer spezifischerzellulärer Therapieansätze – bei den Pati-enten, die ein klinisches Ansprechen aufdie Therapie zeigen, auch eine Verlänge-rung der Überlebenszeit erreicht werdenkann.Trotz der Aufbruchstimmung, dieerste positive Studien der spezifischen zel-lulären Therapien in den letzten Monatenausgelöst haben, müssen weitere prospek-tive Studien zeigen, ob die ersten Beweiseder Therapieprinzipien auch in größerenPatientenkollektiven nachvollzogen wer-den können und ob möglicherweise Kom-binationen der verschiedenen Konzepteeine weitere Steigerung der Effektivitäterbringen.

Der Onkologe 7•2001 | 757

Zum Thema

Literatur1. Amato RJ (2000) Chemotherapy for renal cell

carcinoma. Semin Oncol 27: 177–186

2. Allison JP, Hurwitz AA, Leach DR (1995) Mani-

pulation of costimulatory signals to enhance

antitumor T-cell responses. Curr Opin Immunol

7: 682–686

3. Atkins MB, Sparano J, Fisher RI,Weiss GR,

Margolin KA, Fink KI, Rubinstein L, Louie A,

Mier JW, Gucalp R (1993) Randomized phase II

trial of high-dose interleukin-2 either alone or

in combination with interferon alfa-2b in

advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol

11:661–70

4. Atzpodien J, Lopez Hanninen E, Kirchner H,

Bodenstein H, Pfreundschuh H, Rebmann U,

Metzner B, Illiger HJ, Jakse G, Niesel T (1995)

Multiinstitutional home-therapy trial of

recombinant human interleukin-2 and inter-

feron alfa-2 in progressive metastatic renal cell

carcinoma. J Clin Oncol 3:497–501

5. Bevan MJ (1976) Cross-priming for a secondary

cytotoxic response to minor H antigens with

H-2 congneic cells which do not cross-react in

the cytotoxic assay. J Exp Med 143: 1283–1288

6. Bukowski RM (2000) Cytokine combinations:

therapeutic use in patients with advanced

renal cell carcinoma. Semin Oncol 27:204–212.

7. Childs R, Chernoff A, Contentin N, Schrump D,

Leitman S, Read E J,Tisdale J, Dunbar C,

Linehan W M,Young N S, Barrett A J (2000)

Regression of metastatic renal-cell carcinoma

after nonmyeloablative allogeneic peripheral-

blood stem-cell transplantation. N Eng J Med

343:750–758

8. Dranoff G, Mulligan RC (1995) Gene transfer as

cancer therapy. Adv Immunol 58: 417–754

9. Dutcher JP, Atkins M, Fisher R,Weiss G, Margolin

K, Aronson F, Sosman J, Lotze M, Gordon M,

Logan T, Mier J (1997) Interleukin-2-based

therapy for metastatic renal cell cancer:

the Cytokine Working Group experience,

1989–1997. Cancer J Sci Am 3 (Suppl 1):73–78

10. Elson PJ,Witte RS,Trump DL (1988) Prognostic

factors for survival in patients with recurrent or

metastatic renal cell carcinoma. Cancer Res

15:7310–7313

11. Figlin R, Gitlitz B, Franklin J, Dorey F,

Moldawer N, Rausch J, deKernion F,

Belldegrun A (1997) Interleukin-2-based

immunotherapy for the treatment of metasta-

tic renal cell carcinoma: an analysis of 203

consecutively treated patients. Cancer J Sci Am

3 (Suppl 1): 92–97

12. Figlin RA,Thompson JA, Bukowski RM,

Vogelzang NJ, Novick AC, Lange P,

Steinberg GD, Belldegrun AS (1999) Multicen-

ter, randomized, phase III trial of CD8(+)

tumor-infiltrating lymphocytes in combination

with recombinant interleukin-2 in metastatic

renal cell carcinoma. J Clin Oncol

17:2521–2529

13. Flanigan RC, Blumenstein BA, Salmon S,

Bearman SI, Roy V, Balcerzak SP, McGrath PC,

Caton JR, Barlogie B,Crawford ED (2000) Cyto-

reduction nephrectomy in metastatic renal

cancer: the results of Southwest Oncology

Group trail 8949. Abstract #685 AUA 2000

14. Fossa SD, Droz JP, Pavone-Macaluso MM,

Debruyne FJ,Vermeylen K, Sylvester R (1992)

Vinblastine in metastatic renal cell carcinoma:

EORTC phase II trial 30882.The EORTC Genitou-

rinary Group. Eur J Cancer 28:878–80

15. Fossa SD (2000) Interferon in metastatic renal

cell carcinoma. Semin Oncol 27: 187–193

16. Gilboa E (1999) The makings of a tumor rejec-

tion antigen. Immunity 11:263–270

17. Gleave E, Elhilali M, Fradet Y, Davis I,Venner P,

Saad F, Klotz LH, Moore MJ, Paton V, Bajamonde

A (1998) Interferon gamma-1b compared with

placebo in metastatic renal-cell carcinoma.

Canadian Urologic Oncology Group.

N Engl J Med 338:1265–71

18. Gooding LR, Edwards CB (1980) H-2 antigen

requirements in the in vitro induction of SV40-

specific cytotoxic T-lymphocytes. J Immunol

124: 1258–1262

19. Huland E, Heinzer H, Huland H,Yung R (2000)

Overview of interleukin-2 inhalation therapy.

Cancer J Sci Am 6 (Suppl 1): 104–112

20. Kugler A, Stuhler G,Walden P, Zöller G,

Zobywalski A, Brossart P,Trefzer U, Ullrich S,

Müller CA, Becker V, Gross AJ, Hemmerlein B,

Kanz L, Müller GA, Ringert RH (2000) Regres-

sion of human metastatic renal cell cartcinoma

after vaccination with tumor cell-dendritic cell

hybrids. Nat Med 6: 332–336

21. Law TM, Motzer RJ, Mazumdar M, Sell KW,

Walther PJ, O'Connell M, Khan A,Vlamis V,

Vogelzang NJ, Bajorin DF (1995) Phase III

randomized trial of interleukin-2 with or with-

out lymphokine-activated killer cells in the

treatment of patients with advanced renal cell

carcinoma. Cancer 76): 824–32

22. Linehan WM,Walther MM, Alexander RB,

Rosenberg SA (1993) Adoptive immuno-

therapy of renal cell carcinoma: studies from

the Surgery Branch, National Cancer Institute.

Semin Urol 11: 41–43

23. Lopez-Hanninen E, Kirchner H, Atzpodien J

(1996) Interleukin-2 based home therapy of

metastatic renal cell carcinoma: risks and

benefits in 215 consecutive single institution

patients. J Urol 155: 19–25

24. Matzinger P (1994) Tolerance, danger and the

extended family. Annu Rev Immunol

12: 991–1045

25. Margolin K, Atkins M, Sparano J, Sosman J,

Weiss G, Lotze M, Doroshow J, Mier J, O'Boyle K,

Fisher R, Campbell R, Rubin J, Federighi D,

Bursten S (1997) Prospective randomized trial

of lisofylline for the prevention of toxicities of

high-dose interleukin 2 therapy in advanced

renal cancer and malignant melanoma.

Clin Cancer Res 3:565–72

26. Margolin KA (2000) Interleukin-2 in the treat-

ment of renal cancer. Semin Oncol 27:194–203

27. Medical Research Council Renal Cancer Colla-

boratories (1999) Interferon-alpha and survival

in metastatic renal carcinoma. Early results of a

randomised trial. Lancet 353:14–17

28. Mickisch GH, Merlino GT, Aiken PM, Gottesman

MM, Pastan I (1991) New potent verapamil de-

rivatives that reverse multidrug resistance in

human renal carcinoma cells and in transgenic

mice expressing the human MDR1 gene. J Urol

146:447–53

29. Mickisch GH, Garin A, Madej M, Prijck L,

Sylvester R (2000) Tumor nephrectomy plus

interferon α is superior to interferon α alone

in metastatic renal cell carcinoma. Abstract

#778 AUA 2000

30. Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J, Russo P,

Berg WJ, Metz EM (2000) Effect of cytokine

therapy on survival for patients with advanced

renal cell carcinoma. J Clin Oncol

18: 1928–1935

31. Negrier S, Escudier B, Lasset C, Douillard JY,

Savary J, Chevreau C, Ravaud A, Mercatello A,

Peny J, Mousseau M, Philip T,Tursz T (1998)

Recombinant human interleukin-2, recombi-

nant human interferon alfa-2a, or both in

metastatic renal-cell carcinoma. Groupe

Francais d'Immunotherapie. N Engl J Med

338: 1272–1278

32. Negrier S, Caty A, Lesimple T, Douillard JY,

Escudier B, Rossi JF,Viens P, Gomez F (2000)

Treatment of Patients With Metastatic Renal

Carcinoma With a Combination of Sub-

cutaneous Interleukin-2 and Interferon Alfa

With or Without Fluorouracil. J Clin Oncol

18: 4009–4015

33. Nestle FO, Alijagic S, Gilliet M, Sun Y, Grabbe S,

Dummer R, Burg G, Schadendorf D (1998)

Vaccination of melanoma patients with pep-

tide- or tumor lysate-pulsed dendritic cells.

Nat Med 4 :328–32

34. Oliver RT, Nethersell AB, Bottomley JM (1989)

Unexplained spontaneous regression and

alpha-interferon as treatment for metastatic

renal carcinoma. Br J Urol 63: 128–131

35. Peters JH, Gieseler R,Thiele B, Steinbach F

(1996) Dendritic cells: from ontogenetic

orphans to myelomonocytic descendants.

Immunol Today 17, 273–278

36. Pittman K, Selby B (1994) Management of

renal cell carcinoma. Crit Rev Oncol Hematol

16: 181–200

37. Pyrhonen S, Salminen E, Ruutu M, Lehtonen T,

Nurmi M,Tammela T, Juusela H, Rintala E,

Hietanen P, Kellokumpu-Lehtinen PL (1999)

Prospective randomized trial of interferon alfa-

2a plus vinblastine versus vinblastine alone in

patients with advanced renal cell cancer.

J Clin Oncol 17: 2859–67

38. Rosenberg SA (1992) Karnofsky Memorial Lec-

ture.The immunotherapy and gene therapy of

cancer. J Clin Oncol 10: 180–99

39. Rodenburg CJ, Nooter K, Herweijer H,

Seynaeve C, Oosterom R, Stoter G,Verweij J

(1991) Phase II study of combining vinblastine

and cyclosporin-A to circumvent multidrug

resistance in renal cell cancer. Ann Oncol

2: 305–6

40. Schwaab T, Schned AR, Heaney JA, Cole BF,

Atzpodien J,Wittke F, Ernstoff MS (1999) In vivo

description of dendritic cells in human renal

cell carcinoma. J Urol 162: 567–573

41. Sobol R, Shawler D, Carson C,Van Beveren C,

Mercola D, Fakhrai H, Garrett M, Barone R,

Goldfarb P, Bartholomew R, Brostoff S, Carlo D,

Royston I, Gold D (1999) Interleukin 2 gene

therapy of colorectal carcinoma with autolo-

gous irradiated tumor cells and genetically

engineered fibroblasts: a Phase I study.

Clin Cancer Res 5: 2359–2365

42. Steinman RM (1991) The dentritic cell system

and its role in immunogenicity.

Annu Rev Immunol 9: 271–296

43. Stuhler G,Walden P (1994) Recruitment of

helper T cells for induction of tumour rejection

by cytolytic T lymphocytes.

Cancer Immunol Immunother 39: 342–345

| Der Onkologe 7•2001758