UncoatingUncoatingUncoating

Nuclearimport

NuclearNuclearimportimport

RepairRepairRepair TranscriptionTranscriptionTranscription

TranslationTranslationTranslation

HBsAgHBsAgHBsAg

Positivestrandsynthesis

PositivePositivestrandstrandsynthesissynthesis

Assembly& buddingAssemblyAssembly& budding& budding

ERERER

Removal ofpregenomeRemoval ofRemoval ofpregenomepregenome

Negativestrandsynthesis

NegativeNegativestrandstrandsynthesissynthesis

EncapsidationEncapsidationEncapsidation

cccDNAcccDNAcccDNA

5’5’5’

5’5’5’

3’3’3’

3’3’3’

3.5 kb RNA3.5 kb RNA3.5 kb RNA

Viral entryViral entryViral entry

2.4/2.1 kb RNA2.4/2.1 kb RNA2.4/2.1 kb RNA

Therapieoptionen Hepatitis B

LamivudinLamivudinAdefovirAdefovirEntecavirEntecavirTenofovirTenofovirTelbivudinTelbivudin

Interferon Interferon alphaalpha

Therapieoptionen Hepatitis B

In Deutschland aktuell zugelassen:

Zulassung für 2008 erwartet:

Hepatitis B –Nukleos(t)idanalogaR

uh

r-U

niv

ersi

tät

Bo

chu

mK

nap

psc

haf

tskr

anke

nh

aus

DGVS Leitlinie Hepatitis B 2007 , www/

Hepatitis B – Nukleosid(t)analogaR

uh

r-U

niv

ersi

tät

Bo

chu

mK

nap

psc

haf

tskr

anke

nh

aus

DGVS Leitlinie Hepatitis B 2007 , www/

Hepatitis B – Nukleosid(t)analoga ResistenzenR

uh

r-U

niv

ersi

tät

Bo

chu

mK

nap

psc

haf

tskr

anke

nh

aus

AASLD guidelines hepatitis B 2007,

DGVS Leitlinie Hepatitis B 2007

Resistenzentwicklung :

- Lamivudine 15-30% nach 1a, 70% nach 5a

- Adefovir 0% nach 1a, 30% nach 5a

Hepatitis B – PEG Interferon alpha

0

50

100

150

200

250

300

Monate

100

1000

2000

5

Therapie

6 82 4 100

HBeAg positiv anti-HBe positiv

HBsAg positiv

GPTHBV-DNA

Hepatitis B – Therapieerfolg PEG Interferon R

uh

r-U

niv

ersi

tät

Bo

chu

mK

nap

psc

haf

tskr

anke

nh

aus

AASLD guidelines hepatitis B 2007, www/aasld.com

Hepatitis B – TherapiealgorithmusR

uh

r-U

niv

ersi

tät

Bo

chu

mK

nap

psc

haf

tskr

anke

nh

aus

DGVS Leitlinie Hepatitis B 2007 , www/

Herr U.P. - 33 Jahre

• Konsil in der Chirurgie, Patient hat seit einer Woche

• Vor 5 Wochen Splenektomie nach traumatischer Milzruptur

(Autounfall)

• Aktuell ist Revision einer Radiusfraktur geplant

• Nach Unfall initial für 2 Wochen auf Intensivstation

• „habe viel Blut verloren“

Labor:• GOT 1123 IU/ml, GPT 1432 IU/ml, ges.

Herr U.P. - 33 Jahre

Hepatitis-Serologie:

• HAV-Ak Typ IgG negativ

• HAV-Ak Typ IgM negativ

• HBsAg negativ

• HBcAk Typ IgM negativ

• HCV Ak negativ

Keine Virushepatitis?

Herr U.P. - 33 Jahre

Akute Hepatitis C

Hepatitis-Serologie:

• HAV-Ak Typ IgG negativ

• HAV-Ak Typ IgM negativ

• HBsAg negativ

• HBcAk Typ IgM negativ

• HCV Ak negativ

• HCV RNA im Serum positiv

Hepatitis C - Diagnose

• Erhöhung der „Leberwerte“ (GOT,GPT)

HCV-RNAIndirekt Antikörper Direkt

Das Hepatitis C Virus

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0 4 8 12 16 20 24

Wochen

HC

V-R

NA

ne

ga

tiv HCV negativ

98%

Jaeckel, NEJM 2001

N=44

Akute Hepatitis C - Interferon

Interferon alfa-2b über 6 Monate

48

Herr G.F. - 54 Jahre

• zunehmende Müdigkeit und Abgeschlagenheit

• Art. Hypertonus (Medikation mit Bisoprolol), sonst keineVorerkrankungen

• Vor ca. 30 Jahren Arbeitsunfall mit Beckenfraktur

• Ehemaliger Hausarzt habe schon mal von „schlechten Leberwerten“

• Alkohol nur gelegentlich am Wochenende

Labor:• GOT 45 IU/ml, GPT 82 IU/ml, ges.

Herr G.F. - 54 Jahre

Hepatitis-Serologie:

• HAV-Ak Typ IgG negativ

• HAV-Ak Typ IgM negativ

• HBsAg negativ

• HBcAk Typ IgG positiv

• HCV Ak positiv

• HCV-RNA im Serum positiv

Chronische Hepatitis C

Hepatitis C - Fakten

4

4

4

4 Diagnose „akute Hepatitis C“ sehr selten

4 Meist symptomarmer Verlauf

RKI Epid. Bulletin 2003

Hepatitis C - Natürlicher Verlauf

weiblich, jüngeres Alter bei Infektion

Alkohol, Immunsuppression, Co-Infektion

AkuteInfektion

Chron.Hepatitis C Tod

20-50%

50-80% ca. 20%

Hepatitis C - Progression

JahreYano Hepatology 1996

5 10 15 20

25

50

75

100(%)

Port./periport. Fibrose(n=28)

Keine/min. port. Fibrose(n=27)

Genotypenverteilung

50 changes

1b

1a

1c

2a

2b

2c 4a5a

3b

3a

3k

6d

6g

6a

6b

6k6h

• 6 verschiedene HCV Genotypen

• Die Genotypenverteilung ist regionalverschieden

• In Deutschland dominiert GT1b

1a1b3

4

Der Standard: Peg-IFN + Ribavirin

Fried MW N Engl J Med 2002

Genotyp 1 Genotyp 2/3

PEG-IFN-2b + RBV

Anhalt

ende Therapi

eantwort

(%)

Manns MP Lancet 2001

42%

0%

20%

40%

60%

80%

100%82%

46%

76%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

PEG-IFN-2a + RBV

Interferon / PEG - PharmakokinetikIF

N-a

lfa (

U/m

L) Mon

Zeit (h)

Mit Frei Sa Son14121086420

0 25 50 75 100 125 150

IFN-alfa 3x3 Mio IE/WocheMon/Mit/Frei

PE

G-I

FN

(ng

/mL

)

PEG-IFN 180 µµg1x/Woche

10

00 25 50 75 100 125 150

20

25

15

5

Zeit (h)

Mon Mit Frei Sa Son

Hepatitis C - Wen behandeln?

4 Progressionsrisiko?8 Alter, Histologie

4 Übertragungsrisiko auf Dritte?8 z.B. Gesundheitsdienst

4 Aussichten auf Behandlungserfolg?8 Prognostikatoren

4 Begleiterkrankungen?8 Behandlungsrisiko

Basisdiagnostik vor Therapie

4 Klinische Untersuchung, Ultraschall

4 Blutbild

4 Transaminasen und Leberfunktion

4 Nierenfunktion, Glukose

4 Hepatitis B- und HIV-Serologie

4 Ausschluss anderer Lebererkrankungen (HFE, AIH)

4 Schilddrüsenfunktion

4Unvorbehandelte Patienten

Pegyliertes Interferon alpha plus Ribavirin

Genotyp 1/4:

48 Wochen Therapie - Ribavirin gewichtsadaptiert(Stop Wo. 12 wenn Abfall Viruslast < 2 log oder pos. Wo 24)

Genotyp 2/3:

24 Wochen Therapie - Ribavirin 800 mg

cHCV-Therapie – Therapie

DGVS-Konsens 2003

Hepatitis C -Therapie

24 Wochen

Ser

um

HC

V-R

NA 106

105

104

12

2 log Stufen

HCV-Genotyp 1: 48 Wochen Therapie bei Ansprechen

Hepatitis C -Therapie

24 Wochen

Ser

um

HC

V-R

NA 106

105

104

12

2 log Stufen

HCV-Genotyp 1: Stop nach 12 Wochen bei Non-Response

Hepatitis C - Therapieerfolg

Poynard, McHutchison 1999

% a

nh

alte

nd

eT

her

apie

antw

ort

6%

16%

0

20

40

60

80

100n = 1744IFN alpha-2b 3 x 3 Mio U

IFN

24 W 48 W

33%

IFN + Ribavirin

48 W24 W

41%

Hepatitis C - Gestern - Heute - Morgen

20%

40%

60%

80%

100%

1988 1992 1996 1999 2007

Genotyp 1

Genotyp 2/3

200?