Thérapies ciblées dans le carcinome hépatocellulaire :indications et perspectives

Targeted therapies in hepatocellular carcinoma: indications and perspectivesJ. Wassermann, M. Bouattour, C. Dreyer, E. Raymond, S. Faivre

Service interhospitalier de cancérologie Bichat-Beaujon, Assistance publique–Hôpitaux de Paris,

100, boulevard du Général-Leclerc, F-92110 Clichy, France

Reçu le 22 décembre 2011 ; accepté le 10 février 2012

Abstract: For decades, therapeutic

management of advanced-stage

hepatocellular carcinoma (HCC)

was hampered by marginal and

limited benefit of conventional

chemotherapy. HCC is a highly

vascularised tumor, in which an-

giogenesis plays a major role in

all stages of the disease, and resul-

ted in a rational use of antiangio-

genic therapies. Moreover, seve-

ral tyrosine-kinase receptors

have been implicated in the proli-

feration and invasion of HCC,

including vascular endothelial

growth factor receptor (VEGFR)

and platelet-derived growth factor

receptor (PDGFR). Recently, the

approval of sorafenib, a multiki-

nase inhibitor, as an efficient the-

rapy for advanced-stage HCC

sparked an interest in evaluating

new antiangiogenic therapies

in the initial and advanced

stages of the disease . Currently,

several molecules are investiga-

ted in preclinical studies and clini-

cal trials with disparate results,

with the hope to identify new effi-

cient therapies, thereby opening

new prospects and raising several

questions and challenges.

Mots clés: Angiogenèse – Théra-

pies moléculaires – Antiangio-

géniques – Sorafenib

Résumé : Pendant plus de 30 ans,

la prise en charge thérapeutique

du carcinome hépatocellulaire

(CHC) aux stades avancés a été

limitée par les résultats médiocres

des molécules cytotoxiques

conventionnelles dont les bénéfi-

ces sont restreints à une faible pro-

portion de patients. Le développe-

ment ultérieur des thérapies

moléculaires ciblées dans le CHC

répondait à un fort rationnel. En

effet, le CHC est une tumeur hyper-

vasculaire où l’angiogenèse joue

un rôle majeur à tous les stades

évolutifs de la maladie. Par

ailleurs, plusieurs récepteurs à

tyrosine-kinase (TK) sont impli-

qués dans la prolifération, l’inva-

sion du CHC, comme le vascularendothelial growth factor receptor(VEGFR) et le platelet-derivedgrowth factor receptor (PDGFR).

L’avènement du sorafenib comme

traitement validé dans le CHC au

stade avancé a suscité l’intérêt

pour de nouvelles thérapies ci-

blées, antiangiogéniques ou non,

ainsi que leur positionnement à

des stades plus précoces de la ma-

ladie. Actuellement, plusieurs mo-

lécules sont en évaluation clinique

et préclinique dans le CHC avec

des résultats variables, dans l’es-

poir d’identifier des agents au

moins aussi efficaces que le sora-

fenib. De nouvelles perspectives

sont ouvertes, et par conséquent

plusieurs questions et défis sont

posés.

Keywords : Angiogenesis – Mole-

cular therapies – Antiangiogenic

agents – Sorafenib

Introduction

Le carcinome hépatocellulaire

(CHC) est une maladie hautement

vasculaire dans laquelle la proliféra-

tion et l’invasion vasculaires contri-

buent fortement à la pathogénie

tumorale. Plusieurs facteurs proan-

giogéniques sont impliqués dans le

développement du CHC à plusieurs

niveaux. Après plusieurs décennies

de recherche biologique, la preuve

de l’efficacité des thérapies anti-

angiogéniques dans le CHC a été

apportée en2007 [3,19] aboutissant

à l’autorisation de mise sur le mar-

ché (AMM)du sorafenibpour le trai-

tement des formes avancées de

CHC. Depuis, de nombreux essais

cliniques évaluant des thérapies

ciblées inhibant différentes voies

de signalisation cellulaire ont été

menés, soit en compétition avec le

sorafenib, soit en deuxième ligne

(http://www.clinicaltrials.gov/). Les

résultats de ces essais sont pour

la plupart en attente.

Parallèlement, de nouvelles pro-

blématiques ont émergé concer-

nant l’utilisation et le développe-

ment des thérapies ciblées dans le

CHC : quels sont les meilleurs can-

didats aux traitements ciblés ?

Comment optimiser l’évaluation

de la réponse tumorale ? Quelle

est la place des antiangiogéniques

au stade précoce du CHC ? Quel est

l’intérêt de combiner les thérapies

ciblées avec d’autres modalités

thérapeutiques ?

Après un rappel du rationnel

biologique et des résultats des

études ayant permis la validation

du sorafenib pour le traitement duCorrespondance : mohamed.bouattour@bjn.aphp.fr, sandrine.faivre@bjn.aphp.fr

Miseaupoint

Update

■Oncologie (2012) 14: 179–185© Springer-Verlag France 2012DOI 10.1007/s10269-012-2131-3

179

CHC avancé, cette revue fera le

point sur les perspectives d’avenir

des thérapies ciblées dans le

CHC (Fig. 1).

Rationnel biologique

de l’utilisation des thérapies

ciblées dans le CHC

Il a été montré que l’angiogenèse

joue un rôle clé dans le développe-

ment du CHC [23]. Le facteur de

croissance endothélial vasculaire

(VEGF) est le principal médiateur

de l’angiogenèse dans le CHC.

La majorité des cellules tumorales

surexprime le VEGF et l’expression

aberrante du VEGF est une caracté-

ristique majeure du CHC [4]. Un

haut niveau d’expression du VEGF

a été associé à une survie défavo-

rable [24]. Deux approches appa-

raissent donc pertinentes : cibler

directement les facteurs de crois-

sance proangiogéniques tels que

le VEGF (en utilisant des anticorps

monoclonaux comme le bevacizu-

mab) ou leurs récepteurs membra-

naires (en utilisant des inhibiteurs

de tyrosine-kinase [TK] comme le

sorafenib, sunitinib, brivanib ou

autres inhibiteurs de VEGFRs).

Par ailleurs, 40 à 70 % des CHC

surexpriment le récepteur du fac-

teur de croissance épidermal

(EGFR) et il a été montré que la sti-

mulation de l’EGFR par TGF-α ou

EGF entraîne une prolifération

tumorale [12]. Par conséquent,

cibler EGFR apparaît une option

rationnelle pour le traitement du

CHC. Deux approches sont égale-

ment disponibles : anticorps anti-

EGFRou inhibiteur deTK. Cesmolé-

cules ont montré une action inhibi-

trice dans desmodèles précliniques

de CHC [14,15].

La voie PI3K/AKT/mTOR, une

autre voie de survie et d’angioge-

nèse essentielle dans le CHC, est

située en aval de plusieurs récep-

teurs TK, comme VEGFR, EGFR et

PDGFR. Des études génomiques

indiquent qu’environ la moitié des

patients atteints de CHC ont une

voie de signalisation mTOR aber-

rante [30]. Dans le CHC, l’activation

de la voie PI3K/AKT/mTOR est cor-

rélée à un mauvais pronostic. Cette

voie pourrait être ciblée à différents

niveaux, mais actuellement sont

essentiellement disponibles des

inhibiteurs de mTOR tels que la

rapamycine ou ses analogues

(temsirolimus et everolimus).

Sorafenib :

des essais de validation

à la pratique clinique

Le sorafenib est un inhibiteur de TK

multicible oral ayant une activité

antiangiogénique et antiproliféra-

tive. Deux études de phase III ont

montré une amélioration significa-

tive de la survie dans les CHC

ETUDES

ETUDES

OBJECTIFSCRITERES DE JUGEMENT

Études précliniques

Nouvelles molécules

Essais de phase I(Particulièrement patients atteints

de CHC avec cirrhose )

Essais de phase II

Essais de Phase III

Deuxième ligne Vs. MSS*

*MSS: Meilleurs soins de support

Preuve de l’activité antitumoraleMécanisme d’action

Biomarqueurs

Définition de la dose appropriéeSchéma thérapeutique

Preuve de l’activité antitumorale(Temps jusqu’à progression

radiologique ?)

Tolérance

Versus/Combinaison

Sorafenibapprouvé par

FDA-EMA pour le CHC avancé

Survie globaleQualité de vie

Coût-efficacité

Essais de phase II/III Situation adjuvante

Essais de phase II/IIISituation néoadjuvante

Essais de phase II/IIIICombination avec

les thérapies locorégionales

OBJECTIFSCRITERES

DE JUGEMENT

Temps jusqu’à récidive

Recherche translationnelle

Temps jusqu’à récidiveSurvie globale

ToléranceTemps

jusqu’à récidiveSurvie globale

Fig. 1.

Stratégies d’essais incluant le sorafenib et autres molécules/modalités thérapeutiques en développement dans le CHC

Dossier

Them

atic

file

180

avancés [3,19]. L’étude SHARP [19]

montrait une amélioration de la

survie globale de 44 % avec le

sorafenib par rapport au placebo

(10,7 vs 7,9 mois, HR = 0,69 ;

p = 0,00058). Le délai médian jus-

qu’à la progression radiologique

était de 5,5 mois dans le groupe

sorafenib et de 2,8 mois dans le

groupe placebo (p < 0,001).

Parallèlement, l’étude Asie-

Pacifique a confirmé l’efficacité

du sorafenib pour le CHC avancé

chez des patients majoritairement

infectés par le VHB [3]. La survie

globale était de 6,5 mois dans le

groupe sorafenib versus 4,2 mois

dans le groupe placebo (HR =

0,68 ; p = 0,014). Le temps jusqu’à

progression était significative-

ment supérieur dans le groupe

sorafenib (2,8 vs 1,4 mois, p =

0,0005). Dans cette étude comme

dans l’essai SHARP, un gain en

survie globale était observé en

dépit d’un taux de réponses

objectives inférieur à 5 %.

Le profil de tolérance du sorafe-

nib était satisfaisant et comparable

dans les deux études avec essen-

tiellement des syndromes mains-

pieds, des diarrhées et une asthénie

fréquents, mais habituellement

mineurs à modérés (grades 1–2) et

gérables par des traitements spéci-

fiques associés ou par des ajuste-

ments de dose. Il n’était pas

observé d’augmentation significa-

tive du risque d’hémorragie.

Sur les bases de ces données,

la Food and Drug Administration

(FDA) des États-Unis et l’Agence

européenne du médicament

(EMEA) ont donné leur approba-

tion au sorafenib dans le cadre

du traitement du CHC avancé.

Le sorafenib est actuellement

indiqué pour le traitement du

CHC chez les patients avec une

fonction hépatique adéquate

(Child-Pugh A) chez qui un traite-

ment spécifique (transplantation

hépatique, résection chirurgicale,

destruction percutanée ou chi-

mioembolisation [CEL]) en pre-

mière intention n’est pas pos-

sible, ou en récidive après un

traitement spécifique. Le sorafe-

nib est à ce jour le seul traitement

validé dans cette indication.

Dans la pratique clinique, les

meilleurs candidats à l’administra-

tion du sorafenib sont les patients

en bon état général (ambulatoires,

OMS 0–1) avec une survie « proje-

tée » estimée àplusdesixmois, une

hépatopathie sous-jacente contrô-

lée (Child Pugh A) et un bilan hépa-

tique peu ou pas perturbé. Avant de

démarrer le traitement par sorafe-

nib, il est important de bien recher-

cher des risques de complications

ischémiques ou hémorragiques.

En pratique courante, la majorité

des effets secondaires observés

sont de gravité minime, facilement

gérables et surviennent lors du pre-

mier mois de traitement, justifiant

une surveillance rapprochée pen-

dant cette période. Une sélection

appropriée des patients ainsi

qu’une surveillance clinique adap-

tée sont deux conditions obligatoi-

res et importantes pour maintenir

unedose-intensité optimale etmini-

miser simultanément le risque de

complications.

Thérapies ciblées en situation

adjuvante et néoadjuvante

Après la validation du sorafenib

dans les stades avancés du CHC

et sur la base de rationnel molécu-

laire et expérimental, il paraît

logique de définir la place de

thérapies ciblées à des stades

plus précoces avec un intérêt

récent pour leur utilisation en

situation adjuvante ou néoadju-

vante comme cela a pu être envi-

sagé dans d’autres pathologies

comme le cancer du rein [5].

Cependant, cet objectif apparaît

comme un véritable défi au vu

des résultats décevants de certai-

nes thérapies ciblées aux stades

précoces dans d’autres localisa-

tions [1].

Alors que le diagnostic précoce

de CHC permet d’améliorer la sur-

vie, les résultats après un traitement

à visée curative peuvent être grevés

par les récidives (30–40 %) ou

les seconds cancers primitifs

(60–70 %). Le mauvais pronostic

des patients après récidive justifie

l’élaboration de stratégies pour

prévenir la rechute après les traite-

ments à visée curative.

Dans l’objectif de diminuer

les taux de récidives, plusieurs trai-

tements ont déjà été évalués en

adjuvant, tels que la CEL et la chi-

miothérapie systémique [25,33]. Le

bénéfice global était non significatif

et aucune de ces approches n’a été

validée en routine en situation adju-

vante. Actuellement, une étude de

phase III randomisée évalue l’inté-

rêt du sorafenib en adjuvant en

comparant quatre ans de sorafenib

ouplacebo après résection chirurgi-

cale ou ablation locale (STORM,

NCT00692770). L’objectif principal

de cette étude est le taux de survie

sans récidive. La survie globale et la

toxicité font partie des objectifs

secondaires.

Deplus, il existe peu dedonnées

concernant l’utilisationdusorafenib

et autres thérapies ciblées dans le

CHC en situation néoadjuvante. La

stratégie néoadjuvante présente

plusieurs intérêts potentiels :

contrôler la croissance tumorale

pour améliorer la résécabilité, pré-

venir la dissémination tumorale et

détruire les micro-foci tumoraux

responsables de récidives intrahé-

patiques. Cette approche offre la

possibilité de réaliser des études

translationnelles pour évaluer la

biologie tumorale avant et après

traitement pour rechercher des

marqueurs prédictifs de réponse.

Sur la base d’observations de cas

de réponse majeure au sorafenib

et des résultats intéressants dans

le carcinome rénal [5], nous avons

conçu une étude de phase II pour

faire la preuve du concept de l’acti-

vité antitumorale du sorafenib chez

des patients avec unCHC résécable.

Les patients recevront quatre

semaines de traitement par sorafe-

nib avec deux biopsies séquentiel-

les (avant et sous traitement) avant

d’être opérés (étude BIOSHARE

NCT01182272). Plusieurs analyses

translationnelles avec études des

modifications histologiques, molé-

culaires seront réalisées dans le

cadre de cette étude.

Miseaupoint

Update

181

Associations de thérapies

ciblées : du concept

à l’application clinique

L’enjeu des associations de théra-

pies ciblées est de contourner les

résistances tumorales et d’obtenir

des effets additifs ou synergiques

tout en maintenant une tolérance

acceptable et en gérant les inter-

actions pharmacologiques [6]. Les

données précliniques apportent un

fort rationnel pour des investiga-

tions cliniques de telles combinai-

sons dans le CHC. Plusieurs travaux

précliniques ont montré que des

combinaisons de thérapies ciblées

permettent d’augmenter l’inhibition

de la croissance du CHC dans des

modèles animaux, comparées aux

monothérapies [16,17]. Sous traite-

ment antiangiogénique, l’activation

de voies de signalisation compen-

satrices comme les voies AKT, IGF

et HGF/c-MET est favorisée par l’hy-

poxie et peut conduire, aumoins en

partie, au développement de résis-

tances aux traitements [26]. Combi-

ner différentes thérapies ciblées

permet un blocage simultané de la

voie de signalisation principale et

de voies alternatives (blocage hori-

zontal). Plusieurs essais thérapeu-

tiques sont basés sur ce rationnel

ciblant par exemple VEGFR et

EGFR (essai de phase III SEARCH

évaluant l’association sorafenib et

erlotinib comparée au sorafenib

seul, dont les résultats seront

connus sous peu). Une autre straté-

gie consiste à combiner des théra-

pies ciblées agissant à des niveaux

différents d’une même voie de

signalisation (blocage vertical).

Actuellement, l’association de

thérapies ciblées est une piste inté-

ressante qui nécessitera une valida-

tion par des essais thérapeutiques

bien conçus. Une des limites de

ces associations est le risque de

surtoxicité due à l’hépatopathie

sous-jacente.

Associations de traitements

locorégionaux et thérapies

ciblées : rationnel et objectifs

Il existe un important rationnel pré-

clinique pour combiner les théra-

pies ciblées avec les traitements

locorégionaux. Dans des modèles

de CHC orthotopiques, la combinai-

son d’une ligature artérielle et

d’un inhibiteur du VEGF augmente

significativement l’efficacité de

l’ischémie hypoxique grâce à l’inhi-

bition de l’angiogenèse et permet

de prévenir la recroissance tumo-

rale [31]. Par ailleurs, après CEL, il

a été démontré une augmentation

temporaire des taux des facteurs

angiogéniques, comme le VEGF et

le b-FGF (basic fibroblast growthfactor). Cette augmentation est

provoquée par les phénomènes

d’hypoxie induite plutôt par l’embo-

lisation [27]. Un niveau élevé de

VEGF sérique après CEL est associé

à la survenue de métastases à dis-

tance et à une moins bonne survie

sans progression [29].

Sur les bases de ces données

précliniques [11] et cliniques, l’ajout

de thérapies ciblées à des traite-

ments locorégionaux pourrait

donc être intéressant pour inhiber

les facteurs proangiogéniques libé-

rés après ces traitements et donc

améliorer leurs résultats. Ces hypo-

thèses sont actuellement testées

dans plusieurs essais cliniques éva-

luant le sorafenib, le brivanib, le

bevacizumab, le sunitinib et le

sirolimus en association avec un

traitement locorégional.

Évaluation radiologique

En dépit d’un taux de réponses

objectives très faible (< 5 %), les

antiangiogéniques ont montré un

bénéfice net en termes d’améliora-

tion de la survie globale chez les

patients atteints de CHC [3,19]. Les

critères RECIST, basés uniquement

sur une mesure dimensionnelle,

semblent donc inappropriés pour

mettre en évidence le bénéfice réel

du traitement. De nouveaux critères

radiologiques prenant en compte la

diminution de la prise de contraste

et la variationde ladensité tumorale

(Fig. 2) fréquemment observés avec

les antiangiogéniques sont en

cours d’évaluation [2,7,9]. Les critè-

res RECIST modifiés [18] (mRE-

CIST) et les critères EASL ont été

proposés pour évaluer les effets

vasculaires de la CEL [10] et les cri-

tères de Choi ont été utilisés pour

évaluer la nécrose induite par le

sunitinib dans le traitement du

CHC [9].

Deux études rétrospectives

récentes ont été menées chez des

patients traités par sorafenib pour

un CHC avancé [2,7]. Edeline et al.

[7] ont évalué 53 patients selon les

critères RECIST et mRECIST, et

rapportent des taux de réponse

objective respectifs de 2 et 23 %.

La réponse selon l’un ou l’autre

des critères était corrélée à la survie

globale. Dans cette étude, 42 (79 %)

patients étaient classés stables

selon RECIST. En réévaluant ces

42 patients selon mRECIST, les

auteurs ont distingué trois groupes

pronostiques différents en fonction

de la réponse. Lamédiane de survie

globale était de 17,1 mois (IC 95 % :

A B

Fig. 2.

Exemple représentatif des modifications de la densité tumorale au scanner induitpar le sorafenib chez un patient avec un CHC confirmé histologiquement sur cirrhosealcoolique. A. Avant traitement. Aspect d’une volumineuse tumeur hypervasculariséeau temps artériel avec plages de nécrose (flèche blanche). B. Après trois mois de traitementpar sorafenib : 1) apparition de plages étendues d’hypodensité centrale avec aspectdévascularisé (flèches larges) ; 2) persistance d’une zone active et hypervasculariséeen périphérie de la tumeur (flèches fines)

Dossier

Them

atic

file

182

14,6–19,7 mois), 9,7 mois (IC 95 % :

5,9–13,5 mois) et 3,7 mois chez les

patients répondeurs (n = 11), sta-

bles (n = 29) ou progressifs (n = 2)

respectivement (p = 0,016). Par ail-

leurs, nous avons rapporté les

résultats de l’évaluation radiolo-

gique précoce de 60 patients traités

par sorafenib et évalués selon les

critères RECIST, mRECIST et Choi

[2]. L’évaluation tumorale à trois

mois de traitement en utilisant ces

trois critères retrouvait des taux de

réponse objective respectifs de 3,

21 et 45%. Dans notre cohorte, seu-

lement deux patients étaient consi-

dérés répondeurs selon les critères

RECIST. Ces deux patients étaient

inclus dans la population des

répondeurs selon les critères mRE-

CIST (n = 12) qui étaient eux-

mêmes inclus dans la population

des répondeurs selon les critères

de Choi (n = 27). Ces nouveaux

outils d’évaluation ont donc permis

d’affiner les taux de réponse radio-

logique au sorafenib. La réponse

selon chacun de ces trois critères

était significativement corrélée à la

survie, car les répondeurs selon

les critères RECIST, mRECIST et

Choi avaient unemédiane de survie

globale supérieure à 14 mois. Ces

nouveaux critères permettaient

d’identifier les patients qui bénéfi-

ciaient réellement du sorafenib

parmi les patients ayant une mala-

die stable ou progressive selon

RECIST.

Ainsi, les critères RECIST parais-

sent bien obsolètes pour évaluer la

réponse aux thérapies ciblées dans

le CHC et il est nécessaire d’intégrer

de nouveaux outils d’évaluation

radiologiques dans de futurs essais

cliniques. En routine, une réponse

selon les critères mRECIST ou

encore Choi conforte le choix du cli-

nicien de poursuivre le traitement

même en l’absence de réponse

selon les critères RECIST.

Biomarqueurs plasmatiques

Parallèlement au développement

de nouvelles thérapies ciblées, il

est intéressant de trouver des outils

performants permettant, d’une

part, de sélectionner les patients

qui tireront un bénéfice de ces nou-

veaux traitements et, d’autre part,

d’évaluer le plus précocement pos-

sible ce bénéfice en cours de traite-

ment. Les biomarqueurs sériques

sont une piste prioritaire de recher-

che dans cet objectif et peuvent être

classés arbitrairement en deux

catégories : les marqueurs de suivi

sous traitement ciblé (marqueurs

pharmacodynamiques) et les mar-

queurs prédictifs de la réponse au

traitement (marqueurs prédictifs).

Actuellement, aucun biomar-

queur validé ne peut prédire un

bénéfice obtenu avec les agents

antiangiogéniques. L’étude de

phase II euro-asiatique évaluant le

sunitinib [8] est parmi les rares

études ayant évalué de tels biomar-

queurs. En effet, des taux initiaux

élevés de VEGF-C (≥ à la médiane

de 822,2 pg/ml) étaient associés à

une meilleure survie globale (10,4

vs 4,3 mois, p = 0,0114) et à un

temps jusqu’à progressionplus pro-

longé (7,8 vs 1,8 mois, p = 0,0096)

[13]. Des études prospectives ran-

domisées avec un bras témoin

sont nécessaires pour tester l’utilité

duVEGF-C en tant quebiomarqueur

prédictif de l’efficacité de l’inhibiteur

du VEGFR.

Plusieurs biomarqueurs ont par

ailleurs été évalués pour le suivi des

patients sous thérapies ciblées.

L’analyse poolée de trois essais de

phase II évaluant des antiangio-

géniques [28] a montré, sans

surprise, une association entre la

diminution précoce de l’alpha-

fœtoprotéine (AFP) et la réponse

objective d’une part, et la survie

d’autre part. Outre ce marqueur

classique, plusieurs marqueurs

sériques spécifiques ont été éva-

lués, comprenant les facteurs

proangiogéniques (VEGFs, HGF) et

les formes solubles des récepteurs

cibles (sVEGFR 2-3, sKIT).

Dans notre expérience, une

diminution marquée de sKIT par

rapport aux taux initiaux préthéra-

peutiques caractérisait les répon-

deurs, car elle était associée à une

meilleure survie sans progression

(34,1 vs 16,1 semaines ; p = 0,04).

Une tendance similaire a été notée

pour la survie globale sans attein-

dre la significativité [13]. Dans

l’étude américaine de phase II éva-

luant le sunitinib dans le CHC, la

diminution précoce au 14e jour

d’IL-6 et du sKIT était associée à

une meilleure survie sans progres-

sion et survie globale [34].

Dans l’étude SHARP, les

patients traités par sorafenib pré-

sentaient globalement une diminu-

tion des taux d’HGF par rapport

aux taux initiaux. À l’inverse, les

patients traités par placebo avaient

une augmentation progressive des

taux d’HGF. Le temps jusqu’à pro-

gression était significativement

supérieur chez les patients qui

avaient une diminution marquée

(supérieure à la médiane observée

de 294 pg/ml) du taux d’HGF par

rapport à ceux qui ne présentaient

pas cette diminution (temps jusqu’à

progression de 253 vs 117 jours ;

p = 0,029) [22]. L’accès aux don-

nées sur des effectifs de patients

plus importants devrait permettre

de confirmer les données existan-

tes et d’explorer d’autres facteurs

biologiques.

Traitements de deuxième

ligne après sorafenib

Malgré une efficacité incontestable

du sorafenib en première ligne, de

nombreux patients sont réfractaires

ou deviennent résistants au traite-

ment, posant alors la question

d’un traitement de deuxième ligne.

Dans l’essai SHARP [19], lamédiane

du temps jusqu’à progression dans

le bras sorafenib était de 5,5 mois

alors qu’elle était de 2,8 mois dans

l’essai Asie-Pacifique [3]. Les méca-

nismes de résistance au traitement

antiangiogénique sont en cours

d’exploration. Il a été montré une

augmentation du taux de facteurs

proangiogéniques comme le VEGF

chez les patients ayant un CHC pro-

gressant sous sunitinib [8,34]. Cela

suggère un possible rôle compen-

sateur d’autres voies de signalisa-

tion proangiogéniques activées

dans la tumeur comme méca-

nisme de sauvetage pouvant être

Miseaupoint

Update

183

responsable d’une résistance aux

traitements ciblant le VEGFR.

Il n’existe actuellement pas de

recommandation pour les patients

progressant sous sorafenib ou into-

lérants au traitement. Le brivanib

(inhibiteur de VEGFR et FGFR) a

montré des résultats encoura-

geants en phase II chez des patients

ayant échappé à un traitement anti-

angiogénique avec unemédiane de

temps jusqu’à progression de

2,7 mois et une médiane de survie

globale de 9,8 mois [21]. Une étude

de phase III évaluant le brivanib

après échec du sorafenib est en

attente de résultats (étude BRISK

PSNCT00825955). La voie de signa-

lisation PI3K/Akt/m-TOR est une

autre voie qui pourrait être activée

dans la tumeur pour échapper à l’in-

hibition du VEGFR. L’inhibition de

cette voie est donc une approche

thérapeutique potentielle après

échappement aux inhibiteurs de

VEGF et VEGFR. Un essai clinique

de phase III est actuellement en

cours d’inclusions pour évaluer

l’everolimus en deuxième ligne

après échec du sorafenib dans le

CHC avancé (NCT01035229).

Développement des thérapies

ciblées dans le CHC

Le CHC a la particularité de se déve-

lopper essentiellement sur un foie

de cirrhose. Du fait de la maladie

hépatique sous-jacente qui génère

un index thérapeutique étroit, la

tolérance des thérapies ciblées est

un facteur limitant dans cette popu-

lation, rendant difficile l’émergence

de nouvelles molécules. À titre

d’exemple, nous pouvons citer

l’exemple de l’essai multicentrique

de phase III, ayant comparé le

sunitinib au sorafenib chez les

patients atteints de CHC avancé

(NCT00699374). Cet essai a été

arrêté après moins de deux ans, le

22 avril 2010, sur les bases d’une

toxicité significativement supé-

rieure dans le bras sunitinib et

l’absence d’un bénéfice équivalent

pour la survie globale par rapport

au bras sorafenib. Il nous semble

donc important, dans cette popula-

tion de patients, de définir convena-

blement les doses et les schémas

d’administration appropriés des

thérapies ciblées dès les phases

précoces du développement (Fig. 1).

Conclusion

La validation du sorafenib a été une

avancée majeure dans la prise en

charge du CHC qui s’était jusqu’à

présent heurtée à l’inefficacité des

thérapies conventionnelles. En dix

ans, le CHC est passé d’unemaladie

orpheline en termes de traitement à

un terrain d’investigation biolo-

gique et clinique passionnant pour

les cliniciens et les firmes pharma-

ceutiques. Actuellement, plusieurs

dizaines d’essais thérapeutiques

évaluent différentes thérapies

ciblées dans le CHC. Il faudra rapi-

dement réfléchir en termes de stra-

tégie pour articuler ces nouvelles

thérapies entre elles et trouver des

facteurs prédictifs de réponse qui

ne sont pas à ce jour encore validés.

Cependant, les voies de l’hépato-

carcinogenèse sont multiples et

complexes et le chemin est encore

long pour convertir cet enthou-

siasme de chercheurs en bénéfice

clinique pour les patients. Le défi

doit être relevé et les nouvelles thé-

rapies devront satisfaire à un équi-

libre entre coût–efficacité et qualité

de vie.

Conflit d’intérêt : J. Wasser-

mann et C. Dreyer déclarent

ne pas avoir de conflit d’intérêt ;

M. Bouattour déclare avoir

perçu des honoraires (Bayer) ;

E. Raymond déclare être consul-

tant (Bayer) ; S. Faivre avoir perçu

des honoraires (Bayer, Pfizer).

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