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THERAPIES CIBLEES THERAPIES CIBLEES en cancérologie en cancérologie Nicolas Mounier Onco-Hématologie CHU Nice – Hôpital l’Archet

THERAPIES CIBLEES en cancérologie

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THERAPIES CIBLEES en cancérologie. Nicolas Mounier Onco-Hématologie CHU Nice – Hôpital l’Archet. Introduction. Mouvement de la cancérologie classique Identification de l’organe/tumeur initiale Diagnostic microscopique Vers cancérologie moléculaire Entité tumorale clinico-biologique - PowerPoint PPT Presentation

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Page 1: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

THERAPIES CIBLEES THERAPIES CIBLEES en cancérologieen cancérologie

Nicolas Mounier

Onco-HématologieCHU Nice – Hôpital l’Archet

Page 2: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

IntroductionIntroduction

Mouvement de la cancérologie classiqueMouvement de la cancérologie classique– Identification de l’organe/tumeur initialeIdentification de l’organe/tumeur initiale– Diagnostic microscopiqueDiagnostic microscopique

Vers cancérologie moléculaireVers cancérologie moléculaire– Entité tumorale clinico-biologiqueEntité tumorale clinico-biologique– Thérapeutiques cibléesThérapeutiques ciblées

6 altérations clefsImmortalitéAuto-suffisance pr croissanceInsensibilité inhibiteurRésistance apoptoseAngiogénèsePouvoir métastasiant

Page 3: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

Traitements ciblés en cours de Traitements ciblés en cours de développement en cancérologiedéveloppement en cancérologie

Les ciblesLes cibles

=> quelques exemples=> quelques exemples

PerspectivesPerspectives

Zoom sur les toxicitésZoom sur les toxicités

Page 4: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

Les grandes familles de thérapies ciblées

Page 5: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

Les ciblesLes cibles

11 La signalisation cellulaire La signalisation cellulaire22 L’angiogenèse L’angiogenèseLes voies de l’apoptoseLes voies de l’apoptoseLe cycle cellulaireLe cycle cellulaireLes cibles épigénétiquesLes cibles épigénétiques La méthylation du DNALa méthylation du DNA L’acétylation des histonesL’acétylation des histones• L’immunité anti-tumoraleL’immunité anti-tumorale

Page 6: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

1- La signalisation : quels niveaux 1- La signalisation : quels niveaux de ciblage ?de ciblage ?

Page 7: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

STAT STA

T

Grb2PI3K

P

Abl

Src

Jak

PDK

Ras

Raf

ERK

MEK mTor

p70S6K

Akt

p53

STATP

STATSrc P

p53

ExtracellularExtracellular

CytoplasmeCytoplasmeP

P

P

P

STAT

P

STATP

SOS

GeneGeneTranscriptionTranscription

Cell GrowthCell Growth

Proteins translationProteins translationCell CycleCell Cycle

TK receptorsTK receptors

TK receptorsTK receptors

ApoptosisApoptosisApoptosisApoptosis

Membrane

Page 8: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

1- La signalisation : quels niveaux 1- La signalisation : quels niveaux de ciblage ?de ciblage ?

Ligand extracellulaireLigand extracellulaire : VEGF: VEGF

Récepteur membranaireRécepteur membranaire : : HER 1, HER 2, CD20, IGF1, CTLA4, CXCR4HER 1, HER 2, CD20, IGF1, CTLA4, CXCR4

Protéines sous membranaires Protéines sous membranaires :: Farnésyl-transférasesFarnésyl-transférases

Transduction intracellulaireTransduction intracellulaire :: Voie PI3K (m-TOR) , Voie PKC (enzastaurin)Voie PI3K (m-TOR) , Voie PKC (enzastaurin)

Transcription Transcription : : bortezomidbortezomid

Page 9: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

Ciblage des récepteursCiblage des récepteurs

Par des anticorps Par des anticorps : Rituximab, Trastuzumab, Cetuximab: Rituximab, Trastuzumab, Cetuximab

Pertuzumab (HER 1, HER 2), IMCA 12 et CP 751,871 (IGF1-R)Pertuzumab (HER 1, HER 2), IMCA 12 et CP 751,871 (IGF1-R)

Par des petites moléculesPar des petites molécules : Imatinib, Gefitinib, Erlotinib: Imatinib, Gefitinib, Erlotinib Lapatinib (EGF-R, HER-2)Lapatinib (EGF-R, HER-2)

AEE 788 (EGF-R, HER-2, VEGF R2)AEE 788 (EGF-R, HER-2, VEGF R2)

AMN 107 (KIT, PDGFR)AMN 107 (KIT, PDGFR)

PP1 (Src, Abl)PP1 (Src, Abl)

SU 6656 (Src)SU 6656 (Src)

Page 10: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

Ciblage de la transduction intracellulaireCiblage de la transduction intracellulaire

La voie PI3K et mTOR : La voie PI3K et mTOR : rapamycine, RAD 001, CCI 779rapamycine, RAD 001, CCI 779

La voie PKC :La voie PKC : PKC 412, enzastaurinPKC 412, enzastaurin

La voie Ras :La voie Ras : ARRAY 142 886 (ERK ½), inhibiteurs de B-Raf ARRAY 142 886 (ERK ½), inhibiteurs de B-Raf

Page 11: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie
Page 12: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

2- L’angiogenèse : quand les cibles se 2- L’angiogenèse : quand les cibles se mélangent…mélangent…

Angiogénèse : Indispensable à la survie et à la croissance

tumorale

• Médiée par des cytokines, des protéases et des facteurs de croissance

• Ciblée par des anticorps ou des inhibiteurs de Kinases

Page 13: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie
Page 14: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

Targeted therapy strategyTargeted therapy strategy

Inhibiting a single pathway (growth Inhibiting a single pathway (growth factor and/or receptor)factor and/or receptor)– Bevacizumab – VEGF2Bevacizumab – VEGF2

Inhibiting multiple pathways (growth Inhibiting multiple pathways (growth factors and/or receptors)factors and/or receptors)– Imatinib – PDGF, KIT (receptor for the Imatinib – PDGF, KIT (receptor for the

stem cell factor)stem cell factor)– SU11248 – VEGF, PDGF, KIT, colony SU11248 – VEGF, PDGF, KIT, colony

stimulating factor 1 receptor, and stimulating factor 1 receptor, and FLT-3FLT-3

Page 15: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

s-s

VEGF- B167

VEGF- B186

PlGF- 1,2

VEGF- A121

VEGF- A145

VEGF- A165

VEGF- A189

VEGF- A206

VEGF- EVEGF- CVEGF- D

VEGFR1(Flt-1)

VEGFR2(Flk-1/KDR)

VEGFR3(Flt-4)

NRP-1

s-s

NRP-2

Vasculogenesis

Angiogenesis

Lymphangiogenesis

YYYYXX XX

VEGF Family of LigandsVEGF Family of Ligandsand Receptorsand Receptors

Page 16: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

Targeted therapy strategyTargeted therapy strategy

Inhibiting a single pathway (growth Inhibiting a single pathway (growth factor and/or receptor)factor and/or receptor)– Becizumab – VEGF2Becizumab – VEGF2

Inhibiting multiple pathways (growth Inhibiting multiple pathways (growth factors and/or receptors)factors and/or receptors)– Imatinib – PDGF, KIT (receptor for the Imatinib – PDGF, KIT (receptor for the

stem cell factor)stem cell factor)– Sunitinib– VEGF, PDGF, KIT, colony Sunitinib– VEGF, PDGF, KIT, colony

stimulating factor 1 receptor, and FLT-3stimulating factor 1 receptor, and FLT-3

Page 17: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie
Page 18: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

ABL, KIT, PDGFRABL, KIT, PDGFR

Sorafenib(BAY43-9006)

Imatinib Sunitinib(SU11248)

Valatanib(PTK787)

KIT PDGFR

ABL

Human kinomeHuman kinome

Manning G et al. Science 2002; 298:1912

Page 19: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

Perspectives Perspectives

Les agents multiciblesLes agents multicibles

Les combinaisons d’agents ciblésLes combinaisons d’agents ciblés (Bévacizumab + Cétuximab ; trastuzumab + (Bévacizumab + Cétuximab ; trastuzumab + cetuximab)cetuximab)

Les combinaisons avec les cytotoxiquesLes combinaisons avec les cytotoxiques

Mais surtout, l’individualisation des choixMais surtout, l’individualisation des choix thérapeutiques thérapeutiques par le profil génétique des par le profil génétique des tumeurs (pharmacogénomiquetumeurs (pharmacogénomique) ) et celui de l’individu (pharmacogénétique) et celui de l’individu (pharmacogénétique)

Page 20: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

Hybridomes

Muromomab

Domaines constants VH et VL humains

Rituximab, Infliximab, Cetuximab…

CDR grafting

Bevacizumab

Trastuzumab…

Systèmes d’expression « display »

Souris transgéniques

Adalimumab

Zoom sur les monoclonauxZoom sur les monoclonaux

Acm murins1975

Acm chimériques1984

Acm humanisés 1988-1991

Acm intégralement humains1994-1999

Page 21: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

Anticorps Nom Description Cible Indication

OKT3 OrthocloneMuromonab

IgG2a souris CD3 Transplantation

Reopro AbciximabIgG1Fab

chimériquegpIIb/IIIa Maladies cardio-

vasculaires*

Rituxan Rituximab IgG1 chimérique CD20 Oncologie

Simulect Basiliximab IgG1 chimérique CD25 Transplantation

Remicade Infliximab IgG1 chimérique TNF Inflammation

Zenapax Daclizumab IgG1 humanisée CD25 Transplantation

Synagis Palivizumab IgG1 humanisée VRS Infection

Herceptin Trastuzumab IgG1 humanisée HER2/Neu Oncologie

Mylotarg GemtuzumabOzogamicin

IgG4 humanisée CD33 Oncologie

Campath-1H Alemtuzumab IgG1 humanisée CD52 Oncologie

Zevalin Ibritumomab90Y/111In IgG1

sourisCD20 Oncologie

Humira Adalimumab IgG1 humaine TNF Inflammation

Xolair Omalizumab IgG1 humanisée IgE Asthme allergique

Bexxar Tositumomab 131I IgG2a souris CD20 Oncologie

Erbitux Cetuximab IgG1 chimérique EGF-R Oncologie

Avastin Bevacizumab IgG1 humanisée VEGF Oncologie

Raptiva Efalizumab IgG1 humanisée CD11a Dermatologie

Tysabri° Natalizumab IgG4 humanisée Intégrine 41Sclérose en plaque

Inflammation

(D’après Reichert et al., Nature Biotechnology, 2005).VRS : Virus Respiratoire Syncytial* : Médicament orphelin en Europe et aux Etats-Unis° : Suspension volontaire de la commercialisation du Tysabri en Février 2005

AcM thérapeutiques AcM thérapeutiques

en 2006 en 2006

Cancers du colonCancers du reinCancers digestifsCancers du seinCancer ORLLymphomes

Page 22: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

apoptose

CD20

CD20

LYMPHOME B

CD20

Complément C1q

CDCSouris KO C1q

ADCCSouris KO FcR-

Effecteurcytotoxique

(macrophage, NK)

FcRIIIa

Rituximab : mécanismes d’action présumésRituximab : mécanismes d’action présumés

rituximab

Page 23: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

OS

CHOP21 vs R-CHOP21 GELA Trial , n=399

5 yr update, Feugier et al, JCO 2005

Coiffier et al., NEJM, 2002

399 patients with Diffuse large B cell lymphoma

60 to 80 years

Page 24: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

Does Rituximab impact on survival by overcoming chemo-resistance due to Bcl-2 gene familly ?

Bonavida B, Oncogene 2005

Page 25: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

Bcl-2 DLBCL subset analysis n=292

A

Bcl2 - n=99P=0.6

5 yr update, Mounier, Haematologica 2006

Bcl2 +, n=193P=0.01

5 yr update, Mounier, Haematologica 2006

Page 26: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

ToxicitéToxicité

Ac Monoclonaux (mab)Ac Monoclonaux (mab)– Relargage cytokiniqueRelargage cytokinique– AllergieAllergie– Effets de classe :Effets de classe :

Hémato, immunosuppressionHémato, immunosuppression HTA, retard cicatrisationHTA, retard cicatrisation

Inhibiteur des kinases (inib)Inhibiteur des kinases (inib)– Nécrose tumoraleNécrose tumorale– Effets de classe :Effets de classe :

Rétention hydro sodée, T cutanéRétention hydro sodée, T cutané Métabolique: Hypothyroïdie, diabèteMétabolique: Hypothyroïdie, diabète digestifdigestif

Et à long terme ?Et à long terme ?

Page 27: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

mabmab

Page 28: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

• Mechanism of anti-VEGF Mechanism of anti-VEGF efficacyefficacy

• Mechanism of anti-VEGF Mechanism of anti-VEGF adverse effectsadverse effects

VEGF Biology & Avastin effectsVEGF Biology & Avastin effects

VEGF biologyVEGF biology Avastin effectsAvastin effects

VEGF induces endothelial cell VEGF induces endothelial cell survivalsurvival

““anti-vascular”anti-vascular”

VEGF induces EC permeabilityVEGF induces EC permeability ““normalization”normalization”

VEGF induces EC proliferation, VEGF induces EC proliferation, migrationmigration

““anti-angiogenic”anti-angiogenic”

VEGF biologyVEGF biology Avastin effectsAvastin effects

Maintenance of vascular toneMaintenance of vascular tone HypertensionHypertension

Kidney mesangial cell survival Kidney mesangial cell survival factorfactor

ProteinuriaProteinuria

Vessel wall biology - plaque Vessel wall biology - plaque stabilizationstabilization

Arterial Arterial ThromboembolismThromboembolism

Wound contraction, granulation, Wound contraction, granulation, closureclosure

Wound healingWound healing

mabmab

Page 29: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

Avastin ToléranceAvastin Tolérance

--Trouble de la cicatrisation ( 10 à 20% )Trouble de la cicatrisation ( 10 à 20% ) : : - Saignement post opératoire- Saignement post opératoire - Retard de cicatrisation - Retard de cicatrisation -Hemorragies (4%)Hemorragies (4%) : :

-Saignement muqueux , epistaxis ( 20-40 Saignement muqueux , epistaxis ( 20-40 %)%)-Tumoral ( 9%) « Terrain dépendant «  Tumoral ( 9%) « Terrain dépendant «  ( NSCLC epidermoide) ( NSCLC epidermoide)

-Perforations intestinales ( 1.5 à 2%) Perforations intestinales ( 1.5 à 2%) « terrain dépendant »« terrain dépendant »

-Cancer colorectal. Cancer de l’ovaireCancer colorectal. Cancer de l’ovaire-Maladie inflammatoire intestinale ( RCH Maladie inflammatoire intestinale ( RCH Maladie de Crohn)Maladie de Crohn)-Diverticulose sigmoidienneDiverticulose sigmoidienne-Ulcere gastrique evolutifUlcere gastrique evolutif

mabmab

Page 30: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

Avastin ToléranceAvastin Tolérance (2) (2)

--Hypertension artérielleHypertension artérielle ( 10 à 15% dont ( 10 à 15% dont 0.7% imposant l’arrêt de Beva )0.7% imposant l’arrêt de Beva )--Protéinurie Protéinurie (25 à 30%) (25 à 30%) --Thromboses artériellesThromboses artérielles ( 2% ) Risque ( 2% ) Risque augmenté chez les patients agés ( > 65 augmenté chez les patients agés ( > 65 ans ) ans ) - - Thromboses veineuseThromboses veineuse (?) (?) - Asthenie - Asthenie - Migraine ( Toxicite aigue dose - Migraine ( Toxicite aigue dose limitante en phase I 20 mg/kg ) limitante en phase I 20 mg/kg ) Effets en rapport avec l’action sur la cible Effets en rapport avec l’action sur la cible VEGFVEGF

mabmab

Page 31: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

Physiopathologie de l’hypertension -Physiopathologie de l’hypertension -ThromboseThrombose

Hypertension Hypertension ( ( J.Yang Clinical Cancer Research): J.Yang Clinical Cancer Research):-Action du VEGF sur la « NO synthase -Action du VEGF sur la « NO synthase

« endotheliale « endotheliale -NO synthase est impliquée dans la -NO synthase est impliquée dans la

vasodilatation et vasoconstriction et régulée par vasodilatation et vasoconstriction et régulée par le VEGF / IL² le VEGF / IL²

Thrombose Thrombose ( Kabbinavar JCO 2003) ( Kabbinavar JCO 2003)- Augmentation de marqueur d’activation de - Augmentation de marqueur d’activation de

la coagulation ( facteur VIII Von Willebrand )la coagulation ( facteur VIII Von Willebrand )- Participation de la chimiotherapie ? - Participation de la chimiotherapie ?

mabmab

Page 32: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

Physiopathologie de la protéinuriePhysiopathologie de la protéinurie

Etudes cliniques : Protéinurie 25%Etudes cliniques : Protéinurie 25%

Etudes précliniques impact rénal ( Singe, Lapin) : Etudes précliniques impact rénal ( Singe, Lapin) : Non informatives Non informatives

-Pas d’accumulation de Beva au niveau du -Pas d’accumulation de Beva au niveau du rein rein

-Pas de modification de la fonction rénale-Pas de modification de la fonction rénale-Pas d’aggravation de l’insuffisance rénale ( -Pas d’aggravation de l’insuffisance rénale (

modele Cisplatine ) modele Cisplatine )

Hypothése pour la protéinurie Hypothése pour la protéinurie - Cellules mesangiales capillaires riches en - Cellules mesangiales capillaires riches en

VEGF ( pôle arteriel du glomérule )VEGF ( pôle arteriel du glomérule )- Modification de la perméabilité - Modification de la perméabilité

glomérulaire ( syndrome néphrotique ) glomérulaire ( syndrome néphrotique )

Effet réversible sans insuffisance rénale Effet réversible sans insuffisance rénale

mabmab

Page 33: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

CT-Scan after 4 cyclesSurgical Resection

of adrenal metastasisafter 5 months

of treatment with SU11248

Total central necrosis withno viable cancer cells

Peripheral areasurrounding necrosis

with viable cancer cells

Evidence of Tumor NecrosisPatient aged 50

Renal cell carcinomaRefractory to INF and IL2

5 previous lines of chemotherapy

inibinib

Page 34: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

Tumor NecrosisTumor Necrosis

SU11248 Tumor type Type ofDoses (preexisting conditions) complications

100 mg q2d Renal (local recurrence) None

50 mg daily Cervix (irradiated area) Rectal fistula

75 mg daily Rectum (irradiated area) Bladder and rectal fistula

UCNT (necrotic lung metastasis) Infection in necrotic areas

GIST (peritoneal metastasis) Peritonitis and toxic death

100 mg daily Renal (local recurrence) None (preventive surgery)

inibinib

Page 35: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

inibinib

Page 36: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

ReversibleReversibleHair Hair

DepigmentationDepigmentation

inibinib

Page 37: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

Sunitinib blocks KIT in animal Sunitinib blocks KIT in animal and humanand human

Microphtalmia that controls theMicrophtalmia that controls theTyrosinase gene expressionTyrosinase gene expression

Pro-melanin

MAPKs

melanin

PigmentationPigmentation

+ -

+ / -

KIT

c-kit antibody and SU11248 lead to

depigmented gray or white hair with a

decreased melanocyte proliferation and

differentiation in mice

inibinib

Page 38: THERAPIES CIBLEES  en cancérologie

Au diagnostic : il existe des facteurs pronostiques Au diagnostic : il existe des facteurs pronostiques => => Base pour essais thérapeutiques et intégration des facteurs Base pour essais thérapeutiques et intégration des facteurs

pronostiques biologiquespronostiques biologiques

Pour le suivi : il existe méthodes statistiques Pour le suivi : il existe méthodes statistiques => => Etudes multivariées et séquentiellesEtudes multivariées et séquentielles

La question :La question : Bouleversement des traitements Bouleversement des traitements Mise en place de nouvelles stratégiesMise en place de nouvelles stratégies

- Ac monoclonaux, petites molécules- Ac monoclonaux, petites molécules- Induction, adjuvant- Induction, adjuvant- Consolidation, entretien- Consolidation, entretien

Perspectives de développement Perspectives de développement des thérapie cibléesdes thérapie ciblées