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Thérapies ciblées et carcinomes basocellulaires
Targeted therapies and basal cell carcinomaN. Basset-Seguin
Hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, F-75010 Paris, France
Reçu le 25 octobre 2012 ; accepté le 22 janvier 2013
Abstract: Basal cell carcinomas
(BCCs) are the most frequent can-
cers in fair-skin adult patients.
While most of them are accessible
to medical or surgical treatment,
some rare locally destructive forms
(so called locally advanced BCC or
someexceptionalmetastatic forms)
cannot be treated by surgery or
radiotherapy. Conventional chemo-
therapy (cisplatin, doxorubicine) is
often difficult to perform as it is
mostly palliative and not well tole-
rated in elderly patients. In 1996,
the molecular pathway involved
in BCC formation was identified:
the patch/sonic/hedgehogpathway.
Since then, major efforts have been
performed to develop a targeted
therapy to control the abnormal
activation of the pathway. In 2009,
results of the first phase I study
were published using an anti-smo:
the GDC-449 or vismodegib sho-
wing tolerability and anti-tumoral
efficacy of this product. Response
rates around 50% for both locally
advanced and metastatic BCC have
been obtained which were never
achieved before. Since then several
phase II studies have confirmed the
efficacy of anti-smo molecules and
extended their trial in the high risk
for BCC Gorlin syndrome for multi-
ple operableBCC. Long-term tolera-
bility for these molecules is still not
optimal andmust be improved. Tar-
geted anti-smo molecule dramati-
cally changes the strategy of care
of patients with locally advanced
ormetastatic BCC. In early 2012, vis-
modegib was approved by the FDA
for the treatment of locally advan-
ced or metastatic BCC.
Keywords: Targeted therapy –
Advanced basal cell carcinoma –
Metastatic basal cell carcinoma –
Treatment
Résumé : Les carcinomes basocel-
lulaires (CBC) sont les cancers les
plus fréquents chez l’adulte à peau
claire. La plupart des CBC sont ac-
cessibles à un traitement médical
ou chirurgical : traitement de réfé-
rence. Les formes rares de CBC
localement destructrices appelées
CBC localement avancés (CBCla)
ou les formes exceptionnelles de
CBC métastatiques (CBCm) ne peu-
vent pas être traitées par chirurgie
ou radiothérapie. L’utilisation d’une
chimiothérapie conventionnelle
(cisplatine, doxorubicine) n’a pas
fait l’objet d’études validantes. Elle
est volontiers mal tolérée par cette
population de patients âgés, et n’a
qu’un effet palliatif. Depuis 1996, la
voie moléculaire impliquée dans la
formation des CBC a été identifiée :
il s’agit de la voie patch/sonic/hed-
gehog. Cette découverte a conduit
en 2009 à la publication de la pre-
mière étude de phase I utilisant un
anti-smo, le GDC449 ou vismode-
gib. Cette étude a montré la toléra-
bilité et l’efficacité de ce produit.
Des réponses thérapeutiques sont
obtenues pour la première fois dans
environ un cas sur deux pour les
CBCla et les CBCm. Plusieurs
études de phase II sont venues
confirmer l’efficacité du vismode-
gib dans ces indications et pour
des CBC opérables dans le cadre
du syndrome de Gorlin caractérisé
par la survenue précoce de très
nombreux CBC. La tolérance du
vismogenib à long terme n’est pas
encore optimale et doit être amélio-
rée. Les thérapies ciblées anti-smo
révolutionnent la prise en charge
des CBCla ou CBCm. Depuis début
2012, la FDA a approuvé l’utilisation
du vismodegib pour la prise en
charge des CBCla et des CBCm.
Mots clés : Thérapie ciblée –
Carcinomes basocellulaires avan-
cés – Carcinomes basocellulaires
métastatiques – Traitement
Généralités sur les carcinomesbasocellulaires
Les carcinomes basocellulaires
(CBC) sont les cancers cutanés les
plus fréquents. Ils représentent
80 % des carcinomes cutanés [11].
Leur incidence varie selon le sexe,
la situation géographique et l’enso-
leillement allant de 75,4 pour
l’homme (H) et 60,5 pour la femme
(F)/100 000 habitants en France, 128
H et 105 F/100 000 habitants en
Grande-Bretagne, 407 H et 212 F
aux États-Unis et jusqu’à 2 % de la
population dans certaines régions
d’Australie [7,10,11].
Les CBC ont une croissance
tumorale lente. Ils métastasent
exceptionnellement.
Les CBC représentent ungroupe
hétérogène de tumeurs allant du
CBC superficiel au CBC nodulaire,
et enfin CBC sclérodermiforme [4].
La plupart de ces formes sont
accessibles à une chirurgie avec
des marges d’exérèse plus ou
moins importantes. Des critères
cliniques (localisation, taille, réci-
dive) et histologiques (CBC infil-
trant, sclérodermiforme, avec inva-
sion périneurale) permettent une
classification pronostique du CBCCorrespondance : [email protected]
Miseau
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Update
■Oncologie (2013) 15: 101–105© Springer-Verlag France 2013DOI 10.1007/s10269-013-2259-9
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en fonction du risque de récidive et
une adaptation des marges d’exé-
rèse.Différents guidelinesont défini
les modalités de la prise en charge
du CBC [4,15,19].
Carcinomes basocellulaireslocalement avancéset métastatiques
Les carcinomes basocellulaires
localement avancés (CBCla) corres-
pondent à des formes cliniques
rapidement évolutives et destructri-
ces comme certains CBC térébrants
volontiers localisés dans les zones
périorificielles de la face, ou à
des formes d’évolution lente et pro-
gressive pendant des années, négli-
gées par le malade, et aboutissant
à des lésions très étendues et
destructrices. Le bilan morpholo-
gique de ces CBCla fait appel à
l’IRM ou à la TDM afin de préciser
au mieux l’extension aux plans
sous-cutanés profonds (cartilage,
os, structures nobles). Le traitement
chirurgical du CBCla peut être tech-
niquement impossible ou conduire
à des séquelles esthétiques et fonc-
tionnelles inacceptables (amputa-
tion du nez, exentération par exem-
ple). Leur prise en charge relève
d’une réunion de concertation pluri-
disciplinaire.
Les carcinomes basocellulaires
métastatiques (CBCm) sont excep-
tionnels (0,0028 à 0,55 %). L’exten-
sion se fait par voie lymphatique ou
hématogène. Les principaux sites
métastatiques extraganglionnaires
sont le poumon et l’os. La durée
de survie des CBC avec métastases
est de huit mois en moyenne. Le
traitement des CBCm fait appel
classiquement à une chimiothé-
rapie à base de cysplatine et de
doxorubicine, dont l’efficacité est
partielle, limitée dans le temps, et
qui est source d’effets secondaires
notables chez des malades souvent
âgés.
Voie patch/sonic/hedgehoget carcinome basocellulaire
La voie patch/sonic/hedgehog
contrôle la prolifération et la diffé-
renciation cellulaire au cours de
l’embryogenèse [8]. Une activation
anormale de cette voie de signalisa-
tion est associée audéveloppement
de certains cancers comme le CBC,
qu’il soit sporadique (mutations
acquises sur la voie) ou que sur-
vienne dans le cadre d’un syn-
drome de Gorlin une génoderma-
tose associant une augmentation
du risque de survenue de certains
cancers comme les médulloblasto-
mes et les CBC et des anomalies
du développement comme des
pits palmoplantaires et des kystes
odontogéniques (unemutation ger-
minale dans toutes les cellules et
une mutation acquise additionnelle
dans les tumeurs). Elle est compo-
sée de deux récepteurs trans-
membranaires, PTCH et smo. En
l’absence de son ligand hedgehog
(HH), PTCH inhibe l’activation de
smo (Fig. 1A). Lorsque le ligand
(HH) se lie à PTCH, il y a alors
levée de l’inhibition de smo par
PTCH et activation de la voie molé-
culaire d’aval entraînant l’activa-
tion, via diverses protéines inter-
actives, des membres de la famille
PTCH SMO
Membres de la famille GLI
Fig. 1A.En l’absence de ligand, HH Patch inhibe smoPTCH : protéine patched ; HH : ligand hedgehog ; smo : protéine smothened.
PTCH SMO
Activation de GLI, Gli2, Gl3
HH
Activation de la prolifération cellulaire
Fig. 1B.En présence du ligand, HH Patch est inhibé
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Gli (Gli1, Gli2, Gli3), qui sont des
activateurs transcriptionnels, indui-
sant la transcription dedivers gènes
impliqués dans le contrôle de la
prolifération et de la différenciation
cellulaires [8] (Fig. 1B).
Molécules anti-smodisponibles
Il existe actuellement deux molécu-
les anti-smo à l’essai dans le traite-
ment des CBCla et des CBCm : le
GDC449 ou vismodegib (laboratoi-
res Roche) et le LDE225 (laboratoi-
res Novartis). Le vismogegib pour
lequel on dispose d’études clini-
ques plus avancées a été retenu
par la FDA en janvier 2012 pour
l’indication du traitement des
CBCla et des CBCm.
Résultats des essais cliniquesavec les anti-smo
Phase I
Les résultats d’une phase I ayant
pour objectifs la tolérance, l’étude
pharmacocinétique et l’efficacité
du vismodegib dans les CBCla et
les CBCm ont été publiés en 2009
[20]. Dans ce travail, 33 patients
avec un CBCla ou un CBCm ont
pris du vismodegib à une des trois
doses étudiées (150 mg [(n = 17],
250 mg [n = 15], 450 mg [n = 1]).
Dix-huit sur 33 (54 %) patients ont
eu une réponse objective clinique
(n = 10), sur l’imagerie (n = 7) ou
sur les deux (n = 1). Parmi les autres
patients, 11 sont restés stables
(33 %) et quatre ont progressé
(12 %).
Parmi les patients ayant un
CBCla (n = 15) et qui ont été suivis
entre 2,1 et 19 mois au moment de
la publication, deux (13 %) étaient
en rémission complète, sept (46 %)
étaient en rémission partielle et
quatre (26 %) étaient stables. Enfin,
deux (13 %) patients CBCla étaient
en progression. Le taux de réponse
pour les CBCla était de 60 %
(IC 95 % : [33–83]).
Parmi les patients CBCm, le taux
de réponse observée était de 50 %
(IC 95 % : [29–71]).
Il n’y a pas eu pendant l’étude
d’effet indésirable dose-limitant ou
de grade 5. Parmi les effets indési-
rables observés, on notait : une
hyponatrémie asymptomatique de
grade 3 ou 4, une fatigue, une
perte de poids, une dyspnée, des
crampes musculaires, une fibrilla-
tion auriculaire parmi les autres
effets indésirables de grade 3 les
plus fréquents. Un seul patient est
sorti de cette étude à cause des
effets secondaires.
Cette étude de phase I a montré
l’efficacité antitumorale et la toléra-
bilité du vismodegib dans le traite-
ment des CBCla et CBCm.
Ces résultats sont remarquables
étant donné l’absence de traitement
efficace connu jusqu’à ce jour pour
ce type de CBC.
Phase II
Un essai de phase II international
multicentrique a été publié en 2012
[13]. L’objectif primaire de cette
étude était le taux de réponse objec-
tive indépendante du vismodegib
dans les CBCla et CBCm (évaluée
par un panel d’experts indépen-
dants de l’essai à partir des don-
nées photographiques et d’image-
rie). Dans cette étude, 33 patients
avaient un CBCm, et leur taux de
réponse indépendante était de
30% (IC 95% : [16–48]). Les patients
avec un CBCla (n = 63) avaient un
taux de réponse de 43 % (IC 95 % :
[31–56]) dont 13 réponses complè-
tes (21 %). Ces chiffres sont légère-
ment plus bas à la fois pour les
CBCm et les CNCLa que lors de
l’étude de phase I, mais cela est
en partie lié à la stringence de l’ana-
lyse indépendante qui n’a raisonné
que sur des documents iconogra-
phiques.
Les effets indésirables étaient
observés chez 30 % des patients.
Les plus fréquents étaient crampes,
alopécie, dysgueusie, perte de
poids et fatigue et correspondent
aux effets secondaires reportés
dans les études de phases I et II
avec le vismodegib ouavec d’autres
inhibiteurs de hedgehog (LDE225)
[1]. Au moment de la publication,
environ la moitié des patients
avaient arrêté le traitement du fait
d’effets indésirables, et le temps
moyen de prise du médicament
était dedixmoisdans les deuxgrou-
pes de patients (CBCla et CBCm).
L’arrêt du médicament était lié le
plus souvent à la progression de la
maladie pour les patients CBCm et
par décision du patient dans le
groupe des CBCla. Des effets indési-
rables sérieux étaient notés chez
25 % des patients. Chez sept
patients, un effet indésirable de
grade 5 (décès) était rapporté.
Dans trois cas, la cause de la mort
est restée inconnue. Dans les quatre
autres cas, le décès était dû à un
choc hypovolémique, une atteinte
méningée, un infarctus du myo-
carde, un accident vasculaire. Ces
effets indésirables graves sont
survenus chez des patients à risque.
La responsabilité du vismodegib
dans ces effets secondaires graves
n’est pas connue.
Ce travail a donc confirmé l’effi-
cacité antitumorale du vismodegib
dans la prise en charge des patients
atteints de CBCm ou de CBCla. Les
effets secondaires fréquents et par-
fois graves survenus sous vismode-
gib ont justifié la mise en place
d’une nouvelle étude STEVIE dont
l’objectif principal est d’apprécier
la tolérance du traitement et l’objec-
tif secondaire, l’efficacité. Cette
étude qui prévoit d’inclure 700
patients dans lemonde est toujours
en cours.
Phase II : syndrome de Gorlin
Le syndrome de Gorlin est une
génodermatose caractérisée par la
survenue précoce de très nom-
breux CBC. La place du vismogedib
dans la prise en charge des CBC
au cours de ce syndrome a été
évaluée dans une étude randomi-
sée en double insu contre placebo
[16]. L’objectif principal de ce travail
était la diminution de l’incidence de
nouveaux CBC opérables. L’objectif
secondaire était la diminution de
la taille des CBC existants.
Quarante et un patients ont été
inclus. Après une durée moyenne
de suivi de huit mois, le nombre
de nouveaux CBC opérables était
significativement différent dans les
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deux groupes : deux pour le vismo-
degib contre 29 pour le placebo
(p < 0,001), et la taille des CBC exis-
tants avait diminué de 65 % pour
le vismodegib contre 11 % pour le
placebo (p < 0,003). Chez certains
patients, tous les CBC avaient clini-
quement régressé, les effets indési-
rables observés similaires à ceux
précédemment cités. Ils étaient res-
ponsables d’un arrêt du traitement
chez 54%des patients. Après l’arrêt
du vismodegib, la dysgueusie et les
crampes disparaissaient en un
mois, et les cheveux et les poils
repoussaient dans un délai de trois
mois. Le vismodegib était aussi effi-
cace sur les pits palmoplantaires et
les kystes ondontogéniques, signes
majeurs du syndrome de Gorlin [5].
Après l’arrêt du traitement et du
blocage de la voie SHH, la plupart
des tumeurs repoussaient confir-
mant le rôle central de cette voie
de signalisation dans le développe-
ment des CBC et l’effet suspensif
du traitement.
Essais de formulationstopiques
Deux études publiées sur les formes
topiques d’inhibiteurs de hedgehog
montrent des résultats discordants.
La première étude a utilisé dans
un modèle murin le CUR61414 et
a montré une inhibition de la voie
Hh avec un blocage de la pousse
des poils anagènes et une régres-
sion des CBC existants. Un essai
clinique mené chez l’homme en
parallèle n’a pas permis d’obtenir
un effet antitumoral [18]. La seconde
étude utilisant une formule topique
du LDE225 (crème à 0,75 %) mon-
trait un effet antitumoral à la fois
dans un modèle murin et sur des
CBC humains [14]. Cette forme
topique n’a pas pu pour le moment
être développée.
Inhibiteurs de SHhet résistance thérapeutique
L’enthousiasme engendré par les
anti-Braf dans le mélanome a été
rapidement tempéré par la fré-
quence des résistances acquises
après quelques mois de traitement
par réactivation paradoxale de la
voieMAPK [2]. Ce typede résistance
acquise, qui n’est pas rapporté à ce
jour chez les patients atteints de
CBCla ou de CBCm sous vismode-
gib, est en revanche observé au
cours du traitement du médullo-
blastome, une autre tumeur pour
laquelle la voie Hh est impliquée
[9,12]. Il est possible que des résis-
tances secondaires puissent éga-
lement se développer dans les
CBC.
Autres molécules intervenantsur la voie patch/sonic/hedgehog
D’autres molécules intervenant sur
la voie hedgehog sont en cours de
développement [6]. La vitamine D3
qui a montré un puissant effet inhi-
biteur de la voie hedgehog pourrait
faire l’objet d’études par voie
topique quant à un potentiel rôle
antitumoral [3,17].
Conclusion
La voie d’activation SPHH joue un
rôle essentiel dans le développe-
ment de tumeurs solides et particu-
lièrement dans les CBC. La mise au
point de petites molécules inhibitri-
ces utilisables par voie orale a per-
mis d’obtenir des réponses théra-
peutiques significatives sur des
formes de CBCla ou de CBCm. Le
vismodegib inhibiteur de smo est
la première molécule qui autorise
un espoir de traitementmédical effi-
cace dans ce typedeCBCmais aussi
dans des formes de CBC multiples
comme le syndrome de Gorlin. Les
effets secondaires fréquents et le
caractère suspensif du traitement
sont les principaux facteurs limi-
tants du produit. Une meilleure
connaissance des mécanismes
de résistances initiales et peut-
être une adaptation des modali-
tés d’administration (dose et fré-
quence) pourraient optimiser le
bénéfice thérapeutique, en atten-
dant la mise au point future de
nouvelles molécules.
Conflit d’intérêt : l’auteur dé-
clare les conflits d’intérêt suivant -
Investigateur pour Leo, Meda,
Novartis, Roche ; Consulsting pour
Roche, Leo, Meda.
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