16
TIDUR DAN IRAMA SIRKADIAN : KOMPONEN UTAMA DALAM REGULASI ENERGI METABOLISME Aaron D. Laposkya,b,*, Joseph Bassb,c, Akira Kohsakac, Fred W. Tureka,b a Northwestern University, Department of Neurobiology and Physiology, 2205 Tech Drive, Hogan 2-160, Evanston, IL 60208-3520, United States b Northwestern University, Center for Sleep and Circadian Biology, 2205 Tech Drive, Hogan 2-160, Evanston, IL 60208-3520, United States c Evanston Northwestern Healthcare and Research Institute, Department of Medicine, United States Received 15 May 2007; accepted 16 June 2007 Available online 14 August 2007 Edited by Peter Tontonoz and Laszlo Nagy Abstrak Dalam review ini, kami menampilkan beberapa bukti dari hasil penelitian pada manusia dan hewan untuk mengevaluasi hipotesa bahwa tidur dan irama sirkardian mempengaruhi metabolisme energi dalam tubuh, terutama pada penyakit seperti diabetes dan obesitas. Bagian pertama akan membahas hubungan antara kurangnya tidur seseorang dengan obesitas. Bagian kedua membahas bahwa irama sirkardian mempengaruhi metabolisme hingga ke level behavioral dan molekular. Overview Banyak aspek dalam kehidupan seseorang yang dipengaruhi oleh irama sirkardian. Salah satunya adalah diuresis yang dipengaruhi siklus gelap:terang. Beberapa ritme tubuh yang mudah dikenali adalah siklus tidur- bangun, aktivitas lokomotor, dan perilaku makan. Gen sirkardian pada mamalia pertama kali ditemukan pda tahun 1997 oleh peneliti di universitas

Tidur Dan Irama Sirkadian

Embed Size (px)

DESCRIPTION

translate

Citation preview

TIDUR DAN IRAMA SIRKADIAN : KOMPONEN UTAMA DALAM

REGULASI ENERGI METABOLISME

Aaron D. Laposkya,b,*, Joseph Bassb,c, Akira Kohsakac, Fred W. Tureka,b

a Northwestern University, Department of Neurobiology and Physiology, 2205 Tech Drive, Hogan 2-160, Evanston, IL 60208-3520, United States

b Northwestern University, Center for Sleep and Circadian Biology, 2205 Tech Drive, Hogan 2-160, Evanston, IL 60208-3520, United States

c Evanston Northwestern Healthcare and Research Institute, Department of Medicine, United States

Received 15 May 2007; accepted 16 June 2007Available online 14 August 2007

Edited by Peter Tontonoz and Laszlo Nagy

Abstrak

Dalam review ini, kami menampilkan beberapa bukti dari hasil penelitian pada

manusia dan hewan untuk mengevaluasi hipotesa bahwa tidur dan irama

sirkardian mempengaruhi metabolisme energi dalam tubuh, terutama pada

penyakit seperti diabetes dan obesitas. Bagian pertama akan membahas hubungan

antara kurangnya tidur seseorang dengan obesitas. Bagian kedua membahas

bahwa irama sirkardian mempengaruhi metabolisme hingga ke level behavioral

dan molekular.

Overview

Banyak aspek dalam kehidupan seseorang yang dipengaruhi oleh irama

sirkardian. Salah satunya adalah diuresis yang dipengaruhi siklus gelap:terang.

Beberapa ritme tubuh yang mudah dikenali adalah siklus tidur-bangun, aktivitas

lokomotor, dan perilaku makan.

Gen sirkardian pada mamalia pertama kali ditemukan pda tahun 1997 oleh

peneliti di universitas Northwestern dengan menggunakan tikus sebagai hewan

coba, diberi nama gen Clock (Circardian locomotor output cycles kaput). Sejak

saat itu telah banyak ditemukan gen-gen lain yang berpengaruh terhadap irama

sirkardian. Dua hasil penelitian utama dari tikus Clock adalah tikus homozigot

dengan mutasi Clock (C57B1/6J) mengaami peningkatan pada waktu terjaga dan

mengalami penurunan REM saat tertidur. Akhir-akhir ini telah ditemukan fakta

baru bahwa tikus dengan mutasi pada gen Clock akan mengalami perubahan

metabolisme, meliputi perubahan pola makan, aktivitas lokomotor, hiperfagi, dan

obesitas disertai gejala dari sindroma metabolik : hiperleptinemia, hiperlipidemia,

statosis hepatik, hiperglikemia. Fakta ini membuktikan bahwa irama sirkardian

mempengaruhi metabolisme energi hingga ke tingkat molekular. Terdapat

kemungkinan gen Clock ini mempengaruhi sistem fisiologi tubuh melalui jalur

sentral dan perifer. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa gen irama sirkardian

tidak hanya terdapat di otak, namun juga terdapat di jaringan lain yang juga

berperan dalam metabolisme energi dan kardiovaskular, seperti jantung, liver,

jaringan adiposa, dan pankreas. Oleh karena itu, gen Clock diduga memiliki peran

fungsional lain.

Dalam review ini, peneliti akan memaparkan fakta hasil penelitian yang

telah dilakukan pada manusia dan hewan bahwa irama sirkardian mempengaruhi

energi metabolisme dan diharapkan mampu menjelaskan fenomena merebaknya

penyakit obesitas dan sindroma metabolik di US dan beberapa negara berkembang

lainnya. Bagian pertama akan membahas hubungan antara kurangnya tidur

seseorang dengan obesitas. Bagian kedua membahas bahwa irama sirkardian

mempengaruhi metabolisme hingga ke level behavioral dan molekular.

1. Obesitas dan sleep loss : epidemik yang saling berhubungan ?

Tren kesehatan yang sedang berkembang saat ini adalah meningkatnya

angka kejadian oebsitas dan sindroma metabolik, serta berkurangnya waktu tidur

seseorang yang berujung pada sleep loss. Data dari CDC pada tahun 1980

menunjukkan bahwa jumlah penduduk US yang mengakami overweight dan

obesitas tekah meningkat hingga dua kalinya pada orang dewasa, bahkan

meningkat hingga tiga kalinya pada anak-anak dan remaja, terjadi pada lebih dari

60% populasi pada beberapa negara bagian. Obesitas akan menyebabkan beberapa

komplikasi, seperti resistensi insulin, hiperglikemi, dislipidemi, hipertensi,

inflamasi, gangguan koagulasi. Obesitas dan sindroma metabolik juga merupakan

faktor risiko dari serangan jantungm stroke, diabetes, kanker, OSAS, arthritid, dll.

Pada orang-orang yang mengalami obesitas ditemukan bahwa mereka

mengalami pengurangan waktu tidur 1-2 jam. Pada tahun 2006, telah terdapat 35

studi epidemiologis yang meneliti tetntang hubungan sleep loss dengan obesitas,

diabetes, sindroma metabolik, dan penyakit kardiovaskuler. Pertanyaan berikutnya

adalah apakah faktor tersebut saling berpengaruh atau hanya berkorelasi tanpa

mempengaruhi satu dengan yang lain.

1.1 Human laboratory studies

Van Cauter dkk membuktikan bahwa telah terjadi perubahan regulasi

glukosa dan nafsu makan jika seseorang mengalami pengurangan waktu tidur.

Sebagai contoh, jika seseorang dibatasi hanya tidur 4 jam sehari selama 6 hari

berturut-turut akan mengalami peningkatan kadar glukosa dan berkurangnya

respon insulin dalam tubuh. Hal ini membuktikan jika sleep loss terjadi dalam

rentang waktu yang cukup lama merupakan faktor risiko terjadinya gangguan

homeostasis glukosa dan diabetes. Sleep loss juga terbuki menurunkan sekresi

hormon anorektik, leptin, dan meningkatkan sekresi hormon orixigenik, ghrelin,

dan peningkatan nafsu makan. Jumlah kalori yang diserap tubuh akan meningkat

350-500 l/cal per hari, diduga hal ini yang menyebabkan obesitas. Fungsi

fisiologis lain yang juga mengalami perubahan adalan peningkatan simpatovagal,

hiperkortisolemia, peningkatan fungsi hormon tiroid,peningkatan kadar CRP, dan

peningkatan mediator inflamasi sitokin.

1.2 Animal laboratory studies

Penelitian pada tikus dengan metode disk-over water (DOW)

menunjukkan bahwa sleep loss pada tikus selama 2 minggu mengakibatkan

hiperfagi, peningkatan BMR, hipotermia, peningkatan simpatis (peningkatan

kadar norepinefrin dan hipertrofi adrenal). Perubahan neuroendokrin laiinya

adalah penurunan satiety hormon, leptin, penurunan IGF-1, growth hormon, dan

prolaktin. Namun jika pembatasan waktu tidur dihilangkan, fungsiofunsi tersebut

akan kembali normal. Sleep loss juga dapat menyebabkan penuruna sekresi

insulin dan gangguan metaboksime glukosa.

Penelitian-penelitian yang telah dilakukan pada manusia dan hewan ini

menunjukkan bahwa sleep loss dapat mengebabkan meningkatnya jumalah asupan

makan dan nafsu makan seseorang, penurunan kadar leptin dan peningkatan kadar

ghrelin, peningkatan aktivitas simpati susunan saraf pusat, peningkatan kadar

kortikosteron, dan meningkatnya risiko terjadinya penyakit kardiovaskular.

Perbedaanya adalah sleep loss pada manusia akan mengakibatkan obesitas,

sedangkan pada hewan akan mengakibatkan penurunan berat badan. Hal ini

disebabkan oleh perbedaan metodologi penelitian.

. Kesimpulannya, efek sleep loss pada manusia dan hewan hampir sama

dalam aspek perubahan neuroendokrin, sehingga penelitian dengan menggunakan

hewan coba diharapkan mempunyai hasil yang cukup valid

1.3 Effects of altered metabolism on sleep-wake patterns

Telah diketahui bahwa tidur berperan penting dalam metabolisme energi,

telah ditemukan beberapa interaksi jalur metabolisme dengan regulasi sleep-wake.

Salah satunya adalah nafsu makan diregulasi oleh neuropeptida, oresin-1 dan

orexin-2 yang juga termasuk dalam regulasi sleep-wake. Kerusakan pada orexin-2

akan menyebabkan gangguan tidur pada manusia, yang disebut narkolepsi. Pada

pasien dengan narkolepsi biasanya juga disertai dengan obesitas. Sehinggan

orexin sistem berperan dalam koordinasi waktu tidur, konsumsi makanan, dan

penyimpanan energi.

Hormon metabolik lain juga mempengaruhi pola tidur-bangun, seperti

histamin dan serotonin. Penambahan sejumlah leptin akan menurunkan waktu

tidur REM pada tikus dan meningkatkan fase NREM. Sitokin, TNF alfa, dan

interleukin yang dibentuk di jaringan adiposa juga meningkat pda orang dengan

obesitas dan juga berefek saat tidur. Sehingga dapat disimpulkan bahwa regulasi

neuropeptidan dan neurotransmiter yang berperan dalam homeostasis energi

dalam tubuh dipengaruhi oleh kondisi tubuh saat terjaga dan juga tidur.

1.4 A novel model of chronic partial sleep loss : allostasis

Salah satu faktor yang berperan dalam regulasi tidur-bangun adalah sleep

homeostasis. Jika waktu tidur seseorang dibatasi, maka tubuh akan

mengkompensasi dengan meningkatkan intensitas tidurnya, ditandai dengan

meningkatnya gelombang delta (1-4Hz) NREM EEG dan juga NERM dan REM

waktu tidur. Pada penelitian yang dilakukan dengan tikus, sleep loss yang

berlangsung lama akan menyebabkan tikus kehilangan kemampuan homeostatis

sleep, yang mengakibatkan terjadinya allostasis. Kondisi allostasis ini yang akan

mengakibtakan perubahan sistem tubuh lainnya dalam upaya mengkompensasi

keadaan tubuh yang kurang tidur.

2. Irama sirkardian dan metabolisme energi

Penemuan beberapa gen yang berpengaruh terhadap irama sirkardian dan

juga telah baanyak penelitian yang dilakukan baik pada manusia dan hewan telah

menjelaskan bahwa irama sirkardian berpengaruh terhadap berbagai fungsi

fisiologis tubuh, tidak hanya berperan sebagai time keeper saja. Salah satu

penemuan penting adalah gen Clock terdapat tidak hanya pada otak, namun juga

terdapat di berbagai jaringan tubuh. Sehingga gangguan pada gen Clock ini juag

dapat dijadikan etiologi dari berbagai macam penyakit seperti obesitas dan

sindroma metabolik. Selanjutnya akan dibahas komponen anatomis dan molekuler

dari sistem Clock dan membahas peran irama sirkardian dan gen Clock dalam

metabolisme energi.

2.1 The circardian clock : external and internal synchronization

Peran utama dari irama sirkardian adalah meregulasi organisme sesuai

dengan kondisi lingkungan, seperti siklus gelap-terang (sinkronisaso eksternal).

Fungsi ini juga memungkinkan organisme memprediksi perubahan yang terjadi di

lingkungan luar, seperti senja dan fajar, suhu, cuaca, ketersediaan pangan, dsb.

Peranan penting lain dari sistem irama sirkardian adalah mempertahankan

beberapa faktor internal seperti sistem fisiologis dan memastikan bahwa masing-

masing proses, mulai dari siklus tidur-bangun, ritme sekresi hormon traskripsi

gen, telah berjalan selaras. Irama sirkardian mempunyai ritme yang saling

berhubungan satu dengan yang lain, misalnya periode awal tidur pda malam hari

ditandai dengan gelombang lambat dalam pemeriksaaan EEG, peningkatan kadar

growth hormon, dan peningkatan kadar glukosa dalam darah. Peningkatan kadar

glukosa ini akan memicu pelepasan insulin dari sel beta pankreas dan peningkatan

glukoneogenesis hepatik sehingga kadar glukosa dapat dipertahankan dalam

kondisi normal selama kita tidur. Sedangkan saat menjelang seseorang bangun,

kadar kortisol akan meningkat dan mengakibatkan peningkatan fungsi

kardiovaskular dan intake glukosa. Sistem lain yang juga berpengaruh adalh

sistem kekebalan tubuh, fungsi kognitif, sistem homeostasis, pertumbuhans el,

dan juga efektivatas pengobatan (chronopharmacology). Contoh dari

desinkronisasi sirkaridan adalah bekerja dengan sistem shift, dimana seseorang

harus bekerja, makan, melakukan aktivitas fisik di saat seharusnya seseorang

beristirahat, meningkatkan risiko terkena gangguan gastrointestinal, penyakit

kardiovaskuler, dan diabetes.

Berat badan, diabetes, penyakit kardiovaskuler, serta perubahan waktu

ekspresi gen sirkaridan dalam nukleus paraventrikuler, sebuah area di dalam

hipotalamus yang berperan dalam intergrasi metabolisme dan sistem saraf.

Menariknya, Bujis dkk menunjukkan bahwa faktor predisposisi diabetes tipe-2

adalah karena ketidakseimbangan dalam regulasi simpatik di lobus temporal

dengan parasimpatis dengan tarhet organ endokrin, seperti liver, kelenjar adrenal,

dan jaringan adiposa. Saat ini telah diketahui bahwa penyakit kardiovaskuler

seperti hipertensi, PJK, aritmia, dan infark miokard juga mengganggu irama

sirkardian.

2.2 Nukleus suprachiamatic : pacemaker utama irama sirkardian

Nukleus suprachiasma terletak di chiasma optikus hipotalamus anterior.

Struktur ini merupakan pacemaker utama irama sirkardian dan mengatur ritme

tubuh. Kerusakan pada nukleus ini akan menghilangkan berbagai ritme tubuh

seperti siklus bangun tidur, aktivitas lokomotor, kadar kortikosteroid dan leptin,

serta perilaku makan dan minum. Neuron pada SCN juga mengandung hormon

dan neurotransmiter yang disintesis dan dilepaskan dengan cra sirkardian,

termasuk TGF alfa, prokinetic-2, GABA, dan vasopresin. Meskipun demikian,

belum dapat dijelaskan bagaimana aktivitas SCN dapat diterjemahkan menjadi

sinyal yang berperan mengatur berbagai perilaku dan sistem fisiologis tubuh.

2.3 Anatomical model of SCN out signalling

SCN menerima masukan cahaya dari mata melalui sel ganglion

fotoreseptif di retina. Sel ini mengandung melanopsin. SCN bekerja sesuai siklus

gelap terang. Saper dkk telah melakukan studi untuk menentukan target proyeksi

eferen SCN di hipotalamus, Mereka berpendapat bahwa proyeksi SCN mengarah

ke ventral dan dorsal zona subparaventricular (SPZ) hipotalamus. SPZ berperan

mengirimkan sinyal antara SCN dan hipotalamus, mengirimkan proyeksi untuk

bidang-bidang seperti : daerah preoptik ventrolateral (VLPO) yag penting dalam

kontrol tidur-bangun, nukleus paraventrikuler, yang berisi neuron yang

mensintesa CRH, dan hipotalamus bagian lateral.

Kemampuan organisme untuk beradaptasi dengan lingkuan sekitarnya

menunjukkan bahwa irama sirkardian mempunyai peranan yang sangat penting.

Gangguan pada irama sirkardian dapat dapat merubahan fungsi metabolik tubuh,

seperti jaringan adiposa, homeostasis glukosa, keseimbanagn simpatis dan

parasimpatis, dan perilaku.

2.4 The molecular basis of circardian rhythms : circardian clock genes

Kemampuan SCN untuk berkativitas sesuai siklus terang gelap dan

menghasilkan ritme endogen didasarkan pada peristiwa molekuler yang

melibatkan sistem terpadu pada neuron-neuron SCN. Pada mamalia gen Clock

dan BMAL1 yang berperan dalam feedback positif (gambar 3). GEn ini juga

mengaktifkan trnaskripsi Rev-erb alfa dengan mengaktifkan Bma11 sehingga

terbentuk secondary feedback loop. Peranan gen ini menunjukkan bahwa irama

sirkardian berperan hingga tingkat molekuler.

2.5 Clock controoled genes and clock metabolic gene interplay

Kemampuan jaringan non SCN untuk menghasilkan ekspresi gen clock

terlihat pada hasil kultur retina tikus dan sel fibroblas rat-1. Beberapa clock

controlled genes (CCGs) merupakan kompnen jalur metabolik sehingga terdapat

kemungkinan koregulasi antara gen metabolik dan gen sirkardian. Sehingga dapat

disimpulkan kerusakan pada gen Clock menyebabkan berbagai gangguan dan

penyakit, seperti obesitas, diabetes, dan sindroma metabolik. Penelitian terbaru

menunjukkan sirkardian clock mengatur metabolisme lipid dan glukosa, serta

megatur fungsi kardiovaskuler. CCGs berikatan dengan gen Clock pada promoter

D-element binding protein (Dbp), orphan nuclear receptors (NRs), peroxisome

proliferator-activated receptor alfa (PPAR alfa), dan palsminogen activator

inhibition type 1 (PAI-1).

Jenis NRs yaitu Rev-erb alfa dan Ror alfa yang berikatan dengan

CLOCK:BMAL1 merupakan basis dari terbentuknya irama sirkardian. NRs juga

berperan dalam metabolisme lipid, karbohidrat, dan respon inflamasi dalam tubuh.

Sebagai contoh Rev-erb alfa berperan dalam diferensiasi adiposa, regulasi respon

inflamasi sitokin-mediated pada sel otot polos, dan juga regulasi ekspresi dari

PAI-1. Peningkatan kadar PAI-1 menghambat tissue plasminogen activator (tPA),

yang mengakibatkan penurunan fibrinolisis dan peningkatan risiko terjadinya

gangguan trombolitik. NRs lain, seperti PPAR alfa berperan dalam metabolisme

lipid dan glukosa. Fakta tersebut dapat disimpulkan bahwa NRs menunjukkan

hubungan antara irama sirkardian dengan komponen sindroma metabolik, seperti

adiposity, hipertensi, dan hiperlipidemi.

Diabetes tipe 2 merupakan salah satu sindroma metabolik yang

berhubungan dengan irama sirkardian. Gen irkardian seperti Dbp dan Rev-erb alfa

disekeresi oleh sel beta pankreas sesaui dengan irama sirkardian. Penelitian yang

dilakukan pada tikus coba yang diinduksi diabets menunjukkan perubahan pola

sekersi dari gen tersebut. Kerusakan gen Clock pada sel beta pankreas merupakan

etiologi utama dari diabetes tipe 2 dimana terjadi perubahan pola sekresi insulin.

Kesimpulan

Dalam review ini telah dipaparkan berbagai fakta bahwa sleep loss,

perubaha irama sirkaridan, atau perubahan gen sirkaridan itu sendiri dapat

menyebabkan perubahan dari dungsi kardivaskuler dan homeostasis energi dalam

tubuh. Fakta bahwa gen sirkardian secara langsung terlibat dalam jalur

metabolisme lipid dan glukosa, respon inflamasi, dan regulasi tidur-bangun telah

membuka kerangka baru bagaiman gangguan irama sirkardian dapat

menyebabkan berbagai jenis penyakit lainnya. Penelitian mengenai tidur dan

irama sirkardian telah memberika kontribusi dalam memahami mekanisme

perilaku, fisiologi, dan molekelar yang berperan dalam terjadinya penyakit seperti

obesitas, diabetes, dan sindroma metabolik.