972 U. GOTTSTEIN und W. NI]~DNRM±YER: Wirkung yon Adenosinmono- und Adenosintriphosphat Kllnisehe Wochenschrift

Zusammen/assung. Es wurde die Wirkung einer chronisehen Bleivergiftung auf die Arginasesynthese in der Leber und die Arginaseaktivit//t menschlieher Blutk6rperchen untersueht.

Die Synthese sonde die Aktivi tgt der Arginase werden dutch Blei s tark gehemmt.

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TIEREXPERIMENTELLE UNTERSUCHUNGEN ~BEIt DIE WIRKUNG Y0N ADENOSINMONO- U~D ADENO SINTRIPHOSPHAT AUF DIE HIRNDURCHBLUTUNG *

Y o n

U . G O T T S T E I N u n d W . N I E D E I ~ M A Y E t ~

Aus der II. 3~[edizinischen Klinik der Urdvers i~t Mtinchen (Direktor: Prof. Dr. Dr, G. ]3ODECHTEL)

t m Jahre 1929 machten DI~Cl~ nnd SZ~T- G~r61~G¥I erstmMig Mitteilung fiber die starke dureh- blutungsfSrdernde Wi rkung einiger Adenosinverbin- dungen. Diese Befunde wurden in zahlreichen Ex- perimenten in den folgenden Jahren best//tigt. So fanden z. B. FL~ISCH u. M]tarb. 7, SCtIOEDEL~4 SCIIMIEI~ u. Mitarb. 12 naeh intraarteriel]en Injektionen yon ATP eine deu tliche Zunahme der Durchbtutung in der Musku]atur des Hundes. DIETRICH und SCtrWlF~GK 5 konnten nach intramuskul/iren Gaben yon AMP beim Hund eine wesentliehe Steigerung der Coronardurch- blutung naehweisen. DE WA]~Im nnd VA_~" ])EI~'V~t~D~ t~ sahen nach intraven6sen Gaben yon ATP beim Hund und Kaninehen eine Vasodilatation der Gef/£Be der Skeletmuskulatur und aueh des Splanehnieusgebietes, wghrend in Milz, Nieren und Lunge keine Gef/~g- erweiterung auftrat. WAGENI~[ANN, SCtIMID und T A u ¢ ~ g is registriergen am waehen Hund 1nit tIilfe yon Kreislaufanalysen naeh W:~zLER-BOe~a naeh intraven6ser Verabreiehung yon ATP und AMP eine deutliehe Verminderung des peripheren Gesamtwider- standes und eine Vermehrung des Herzminuten- volumens. Aueh am Mensehen konnte der dureh- blutungsfSrdernde Effekt yon ATP und AMP beob- aehtet werden. So fand HEss s mit der VenenversehluB- plethysmographie eine Steigerung des Blutstromes in der Wade bis zum 10fachen des Ausgangswertes, wenn er die Substanz direkt in die A. femorMis injizierte. Zu den gleichen ~esul ta ten kam PATTm~SO~ ~ bei In- fusionen yon AMP nnd ATP in die A. brachiMis.

Auf Grund der am peripheren Kreislauf gewonne- hen Befunde wurden die Adenos~nk6rper aueh zur Behandlung der so hgufigen cerebrMen Durehblu- tungsstSrungen empfoMen. Der Nachweis der vaso- dilatierenden Wirkung yon AMP auf die Hirngef/iBe des Mensehen konnte jedoeh erst k/irzlieh erbraeht werden ( B E r ~ s ~ m ~ und GoT~s~I~) . Infundierten Mr n//mlieh 1 mg AMP pro Minute in die A. earogis, so kam es im MitteI zu einer deutliehen Zunahme des Hirnminutenvolumens, die besonders bei Patienten mit eerebraIer Mangeldurehblutung ausgepr/~gt war. Bei normMer oder gar erh6hter Ausgangslage wurde hingegen der durehbtutnngsf6rdernde Effekt vermiBt.

Zur genaueren Analyse der Wirkung yon AMP und ATP auf den Hirnkreislauf stell~en wit Tier- versuehe an, um bei fortlaufender Aufzeichnung der Durehblutung einen AnhMt fiir die Bedeutung des Ausgangswertes und der Applikationsart (intravenSs

* Die Untersuclmngen wurden mit Untersti i tzung der Del~sohen For- schungsgemeinsehaf~ durchgeffihr~.

oder intraarteriell) und far die l~eaktionsdauer bei Einzelinjektionen und Infusionen zu gewinnen.

Methodik Die Untersuchungen wurden an 35 Katzen im

Gewicht yon 2,0--4,0 kg in Urethan-ChlorMose-Nar- kose (300 bzw. 30 mg/kg subcutan) durchgefiihrK Zur Bestimmung der Hirndurchblutung wurde die eine A. vertebrMis oberhMb des 2. tIMswirbe]kSrpers sorgsam freipr~pariert. In das etwa 5 r a m lange Arterienstfick wurde eine Kanfile der Gr6Be 1 bzw. 2 eingebunden. Uber einen Poly//thylenschlaueh erhielt dieses Gef/iB, nachdem das Einbinden etwa 1--2 rain in Anspruch genommen h~tte, Blutzuflug aus der rechten A. femoralis.

Zur Messung der Ih~chblutung wurden zwischen A. femorMis und A. vertebrMis ein automatisch regi- strierendes Bubbleflowmeter s geschMtet. Die Regi- strierung erfolgte mit einem gaquetschen Ordinante- schreiber auf einem l~uBkym6graphion.

Die A. vertebrMis wurde far diese Untersuehungen deshMb gew/~hlt, weft mit Tusehe-Injektionen nnd Arteriographien4,9, ~s festgestellt worden war, dab bei der Katze die A. vertebrMis ihr Blur ausschlieBlich zum Gehirn ffihrt, abgesehen yon einem kMnen und daher zu vernachlgssigenden Seitengstehen zum Naeken. Es konnten keine Anastomosen zur extra- cerebrMen A. carotis nachgewiesen werden, die be- kamltlich das gesamte t Iaut - und Muskelgef/iBgebiet des Kopfes und tIMses mitzuversorgen hat.

Der arterielle Blutdruck wurde mittels ttg-Mano- meter in der linken A. femoralis registrier$. Zur Gerinnungsverhiitung diente Thrombocid **. AMP und ATP standen uns in Form yon Phosaden bzw. ATP- Homburg*** zur Verfiigung. Die Verdfinnung der Sub- stanzen erfolgte mit physiologischer Kochsalzl6sung, das Injektionsvolumen betrug 0 ,L-0 ,2 era 3 und wurde in 20--30 see appliziert. Bei intraarterMler Anwen- dung erfolgte die Injektion in den vor der A. verte- brMis gelegenen Teil des Poly/~thylenschlauches, bei intravenSsen Gaben wurde eine Vena saphena ver- wandt. Kontrollinjektionen mit physiologiseher Koch- sMzl6sung blieben ohne Wirkung.

Ergebnisse 1. Intraarterielle Injektionen yon 1/i6--1/4 mg AMP

pro KilogTamm haben bei normalen Ausgangsbedin-

** Fi rma :Dr. :Benend, 1V[linchen. *** Chemiewerk Homburg, Frankfur~ a. -~L

Jg. 36, l~eI~ 20 U. GOTTSTEIN mad W, NIEDERSIAYER: Wirkung yon Adenosinmono- und Adenosintriphospha~ 9 73 15. Ok~ober 1958

gungen fast stets eine 2--6 rain anhat tende Mehr- durehblutung von 100--250 % zur Folge. Dabei bMbt der Systemdruck meist konstant (Abb. 1). Aueh h6here Dosierungen bis zu I m g AMP/kg bewirken eine ausgepri/gte Vasodilatation. In diesen F/~llen gela.ngt allerdings ein gr6gerer Anteil der injizierten Substanz auf dem hirnvenSsen Weg in den Gesamt- kreislauf und fiiht~ dann zu einer dentliehen Blutdruck- senkung, die sich sekund/ir auf die Durehblutungs- grSge auszuwirken pflegt. Wird die Dosis noch weiter gesteigert, so I//llt der Blutdruek naeh etwa 30 gee auf unter 40 mm Hg ab, was eine ausgeprS;gte Ver- minderung der Durchblutung des Hirnkreislaufs bis zum voriibergehenden Stillstand zur Folge hat. Die gleiehen l~eaktionen werden mit ~/~2--1/s mg ATP/kg erhalten (Abb. 1), d.h. das Wirkungsverhi~ltnis yon AMP : ATP betrggt etwa 1 : 2.

2. Intravendse Injektionen yon ~/s--1 nag AMP/kg bzw. 1/16--1/2 mg ATP/kg erzeugen nur eine sehr leiehte Mehrdurchblutung yon 10--15 % des Ausgangs- wertes (Abb. 1). Wird die ])osierung so niedrig ge- hMten, dab der Blutdmek unbeeinfluBt bteibt, so ist keine ~nderung der Durchblutung zu registrieren. Bei ,,optimaler" Dosierung (die yon Tier zu Tier ver- setfieden ist) sinkt der Blutdruck mlr geringfiigig ab, undes kommt zu einer leichten Vermehrung der Him- durchblutung. Eine weitere geringe ErhShung der Dosis aber fiihrt bereits zu starker Drucksenkung, die oft mit einer Bradycardie verbunden ist. Entweder bleibt dabei die Durehblutung konstant oder aber sie folgt passiv dem Druckverlauf.

3. Von Bedeutung fiir den Ausfatl der Reaktionen ist die Ausgangslage. In Abb. 2 ist zung.chst das typische Verhalten yon Hirndurehblutung und Blut- druck naeh einer intraar~eriellen Injektion yon 1/s mg AMP/kg zu erkennen. 10 rain sp/~ter wurde die Katze kiinstlieh beatmet und dabei versueht, Atemvolumen und Freqnenz den Verhgltnissen bei Spontanatmung anzupassen. Dennoch kam es durch diese Umstellung zu einem Blutdruekabfall yon 15 mm t tg ohne Beein- flussung der Hirndurehblutungsgr6ge. In diesem Zustand des herabgesetzten Gef/~Btonus bewirkt die gleieh grebe intraarterielle Injektion nur eine vie] kiirzer dauernde Mehrdurchblutung.

Prinzipiell das gleiche Verhalten zeigt Abb. 3. t t ier atmete die Katze anfangs Zimmerluft, dann aus einem Douglas-Sack ein Gemiseh yon Luft und 6% CO~. Dabei kommt es druckpassiv (bei der Katze, im Gegensatz zum Hand, steigt der Blutdruck unter CO s an~S), abet wohl aueh aktiv zu einer Ver- mehrung der Hirndurchblutung. Unter diesen Be- dingungen ist mit AMP- und ATP-Injektionen keine weitere Durehblutungssteigerung zu erreiehen.

4. Intraarterielle Dauerin/usio~ven von i/s~--~/s ~ mg AMP bzw. ATP/kg und rain haben stets eine maxi- male Durchblutungszunahme um 200--300% zur Folge, die nieht vet Infusionsende zuriickgeht. Ein AnhMt ftir eine Tachyphylaxie ergibt sich nicht. Nach Absetzen der Substanzzufuhr h/ilt die Gefi~l~- dilatation noch 5--10 rain an, um dann allm£hlieh auf den Ausgangswert zuriiekzugehen (Abb. 4). Die Dosierung dad, wie bei den Einzelinjektionen, nur so hoch gew//hlt werden, dag keine wesentliehe Blut- drueksenknng eintritt.

Das st/~rkere Ansprechen der extracerebralen Ge- f~l~e zeigt Abb. 5. Infundiert man n£mlich ~/~ mg AMP

bzw. 1/4 mg ATP/kg × rain in die A. earotis, so ergibt sich eine ganz erhebliche Durehblutungssteigerung, obwohl der BIuMruck deutlieh heruntergeht. Es ist

AI~P i.v. AMP ~'.a. A TP i.e. t/ar/e[~n vefleD,':

Abb. 1. Von oben nach unten: 1. Art. :Blutdruek. 2. Durehblu~ung der A. vertebralis. 3. Zeit in Ninuten. W~hrend die intravenSse Injektion yon AI~IP nur eine geringifigige ~'Iehrdurehblutung bewirkt, n immt die Durchblutung n~ch intraarteriellen Injektionen "you AI~LP bzw. halber Dosierung AT:P um etwa 150% zu. Der ]31utdruck bleibt dabei konstant

7/errS/kS x/mmglkg AMP i.e. AMP~Ia. ver/ebr. Ver/ebn

ffponl~n~lmun& Pumpenbealmu@7

Abb. 2. Die Wirkung einer intraarteriellen AMP-Injektion auf die Verte- brMisdnrchblutung bei S1)ontan~tnmng and 10 rain spii~er wi~hrend Beat- mung. I m 2. :Fail ist der GefgBtonus vermindert, denn die Durchblutung is~ trotzgesenktelt]31utdruckskonstant. Je tz tnursehrht rzeA~IP- t~eakt ion

uns bei unseren Untersuehungen immer aufgefallen, dab das Gef//ggebiet der Carotis, das ja bei der Katze die Haut and Muskulatur des Kopfes nnd Halses ,nit- versorgt, bei gleieher Dosierung und unter gleiehen Bedingungen ausgiebiger reagiert als die ttirngef//Be.

974 U. GommsmsI~ und W. £~TIlgDERM&¥I~R: Wirkung yon Adenosinmono- und Adenosintriphosphat Klinisehe Woehensehrift

~i.~l~ si+mgi~<~ si¢mgl~ Sl~m~k<4 ~i.mgl~ A I ~ I I ~ . verle)#r. A M P ~.a.veriebz g/'fPz:~.

' . . . . . . . . ~ ...... ; veftebP. A/mun¢ e/nex luftgemz~che~

~m// ~°Io C0g

Abb. 3. Wiihrend der Atraung eines 6%igen 00~-Luftgemisehes steigen Blutdruck und HirndurehblutungsgrN~e an. In diesem Zustand ist dureh intraar~erielle A~{P-

Injektionen keine weitere Durchblntungss~eigerung mehrmOglieh

A/VP-in£,s/on /~ A. verlebr. 1/3 2 m.~ / k~ x rain

Abb. 4. Eine Dauerinfusion yon A ~ P in die A. vertebralis (i 9 hat eine anhaltende Durchblutungszunahme zur Folge. Naeh Absetzen stellt sieh nach 5 miu wieder der

Ausgangswer t ein

At'tP-lnfusfon ~n d~ II. carohs 1,~rr~Ik~xmin

kbb. 5. Trotz deutlichen Blutdruckabfalls reagieren die yon der A. caro~is der Katze versorgten tIaut- und 25uskelgef~Be w~hrend und noch 5 rain

nach einer Infusion in die A. carotis mit starker Yasodilatafion

Besprechung der Ergebnisse ObgMeh die Gef~l~4rkung der AdenosinkSrper

suit Jahren bekannt ist, haben Untersuchungen fiber die Beeinflussung des cerebrMen Kreislaufs durch AMP oder ATP bisher gefehlt. Die Ursache hierffir mag in den experimentellen Schwierigkeiten liegen.

Das haupts~chlich verwandte Versuchstier, der Itund, ist n/~mlich fiir quantitative Hirndurehblutungsmes- sungen wenig geeignet, da dis A. carotis interna nnd auch die A. vertebrMis mit zahlreichen Anastomosen zu extracerebrMen Gebieten versehen sind4, 9,16. Aber a.ueh bei der Katze komm~ nur die relativ sehwer zu pr/~parierende A. vertebralis ffir Durchblutungsmes- sungen in Frage.

Am Menschen konnten wir mit der Stiekoxydul- Methode yon KE~:~ und SCH~IDT2,1° erstmalig den Nachweis fiber die dilatierende Wirkung yon AMP auf die tIirngef/~ge erbringen, wenn wir die Substanz in die A. earotis infundierten 1. Da bekanntlich cere- brMe DurehblutungsstSrungen zu den h/~ufigsten Todesursachen z/~hlen, ersehien es uns yon grof3er Bedeutung, weitere Einzelheiten fiber die Wirkung der Adenosink6rper auf die Hirndurehblutung zu er- fa.hren. Dies um so mehr, da wir bei Patienten mit normMer oder erh6hter Ausgangslage der Dureh- blutung mit AMP-Infusionen in die A. earotis keinen wesentliehen Effekt erzielen konnten. Dutch intra- ven6se Injektionen (noeh unverSffentliehte Ergebnisse) konnten wit zwar eine geringffigige, aber keine sta- tistisch signifikante Mehrdurehblutung erhalten.

Die vorliegenden Untersuehungen an der Katze zeigten naeh intraarterieller Injektion yon AMP oder ATP in Dosen ohne wesentliehe Blutdruekwirkung stats eine starke Dilatation der I-Iirngef/~l~e. Zwar riehte~ sieh die GrSBe der eerebralen Zirkulation nieht nur naeh der H6he des Blutdrueks, doeh bewirken st/~rkere Drueksenkungen ste~s eine, zumindest vor- fibergehende, Abnahme der ttirndurehblutung. Der Grund liir den DruekabfM1 bei hoher Dosierung liegt

Jg. 36, Heft 20 GERHARD Voe~: Das Adenylsauresystem der Erythrocyten des mensehliehen Blutes 975 15. 0ktober 1958

in der starken Dilatation der Haut-, Muskel- und SplanehnieusgefgBe, die gegeniiber vasoaktiven Stof- fen empfindlieher als die ttiragefiiBe reagieren. Dieses Verhalten demonstriert auch Abb. 5, auf der w/ihrend einer AMP-Infusion in die Haut und Muskel ver- sorgende A. carotis eine starke Mehrdurehblutung trotz ausgeprggten Blutdruekabfalles zu erkennen ist.

Itieraus ergibt sieh die grunds/~tzliehe Sehwierig- keit, mit intraven6sen Applikationen yon Adenosin- kSrpern die cerebrale Durehblutung zu steigern. Die dennoch bei bestimmter Dosierung erzielbare schwache Mehrdnrehblutung der A. vertebralis diirfte auf der Erh6hung des Herzminutenvolumens~S, ls beruhen, die nach kleinen Dosen yon AMP und ATP beobachtet wird.

Veranderungen der Tonuslage wirkten sieh stark auf die Gef£greaktionen aus. War es w/ihrend der Prgparation zu einem Blutver]ust mit geringer Blut- drueksenkung gekommen, ohne jedoch die GrSBe der Durehblutung zu ver/~ndern, so war h/iufig w/~hread der ganzen Versuehsdauer keine Vasodilatation nach iutraarteriellen AMP- odor ATP-Injektionen z u er- zielen. Einen ganz /~hnliehen Elfekt butte die in Abb. 2 dargestellte kfinstliehe Beatmung zur Folge. Bei erniedrigtem Blutdruek, aber konstantem norma- lem Stromvolumen, also bei vermindertem GefgB- tonus, bewirkten die intraarteriellen Injektionen yon AMP oder ATP nut noeh sehr kurz dauernde Durch- blutungszunahmen. War die Ansgangsdurehstr6mung w/ihrend der CO~-Inhalation erh6ht, so konnte aueh mit den intraarteriellen Injektionen keine weitere Steigerung erzielt werden.

Wenn diese Befunde aueh nut bedingt auf den Mensehen zu iiberflragen sind, so geben sic doeh einen weiteren Einblick in den Wirkungsmeehanismus der Adenosink6rper. Sic beleuehten ferner die Bedeutung der Ausgangslage der Durehblutung fiir die GefgB- wirkung der AMP and ATP. Vielleieht finden dadureh aueh die oben erw/~hnten Untersuehungen an Pa- tienten eine Erkl/irung, bei denen vorwiegend dana mit AX~-Infusionen eine Vermehrung der Hirndurch- blutung zu erzielen war, wenn die Kontrollwerte vor der Infusion erniedrigt waren.

Zusammen/assung. An Katzen wurde mit einem Bubbleflowmeter die Durchblutung der A. verte- bralis registriert.

Naeh Injektionen yon AMP und ATP in die A. ver- tebralis reagieren die HirngefgBe mit einer starken Vasodflatation. Desgleiehen ist eine langanhNtende Erh6hung der tIirndurehblutung um 100--300% mit intraarterietlen AMP- oder ATP-Infusionen zu erzielen. Die Durehblutung geht dann etwa 5--10 min naeh Beendigung der Infusion wieder aui ihren Ausgangs- weft zuriiek.

Mit intravenSsen Injektionen ,,optimaler Dosie- rung" ist nut eine sehr geringe Mehrdurehblutung zu erreichen. Eine nut we~g zu hohe Dosierung fiihrt, wegea der besonders starken Dilatation der extra- eerebralen GefgBe zu einem ausgepr£gten Blutdruck- abfMh

Die Ausgangslage der Durehblutung ist fiir den Ausfall der Reaktionen yon besonderer Bedeutung. Eine durch CO~-Atmung erhShte Hirndurchb]utung kann durch intraarterielle Injektionen nicht weiter gesteigert werden.

Die BeNnde werden besproehen.

An dieser Stelle sei Hen'n Prof. Dr. F. E~e~gOgTZ and Herrn Doz. Dr. R. TAVG~ (Heidelberg) sowie I-Ierrn Dr. hi. v. BgB~oFs (Miinchen) noehmals fiir maneherlei Rat und Hilfe gedankt.

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DAS ADENYLSXURESYSTEYI DER ERYTHROCYTEN DES MENSCHLICHEN BLUTES BEI ¥ERSCHIEDENEN KRANKHEITEN, UNTER BESONDERER BER[TCKSICHTIGUNG

DES FORNENHREISES DER HYPERTHYREOSE * V o n

GEItHARD VOGEL Aus der Inneren Abteilung des Xreiskrankcnhauses Hcidenheim a. d. Brenz (ehefarzt: Dr. reed. FRITZ ]?ENDL)

In den Ietzten Jahren zeigte sieh immer mehr die hervorragende Bedeutung des Adenyls/~uresystems fiir die ~'bertragung der im Abbau der Kohlenhydrate, Fette und EiweiBe gewonnenen ehemisehen Energie auf Stoffweehselsysteme und fiir die Umformung der ehemisehen Energie in meehanisehe Arbeit. Die meiste Energie fiir den Aufbau der Adenosintriphosphors/~ure (ATP) s tammt aus dem naeh K~BS2°, 21 benannten Citronens/~urecyclus 3°. Dureh Wasserstoffiibertragun- ten aui DPN und weiter auf dem Wege der sog. At-

* Die Arbcit wurde mit Untersttttzung dutch die Deutsche Forschungs- gemeinschaft durehgeitihrt, woffir wit unseren Dank aussprechen.

mungskette fiber Flavowoteine, Slater-Faktor, Cyto- chrome und Cytoehromoxydase, nach MASTICS 2s aueh fiber Phyllochinon und Tokopherol, wird auf einzelnen Stufen jeweils die erforderliche Energie zur Bildung yon ATP aus ADP gewonnen17, 22. Die Oxydation in der Atmungskette einerseits und der ATP-Auibau andererseits sind eng miteinander verbunden und werden nach LYN]~N ~5 MS Atmnngskettenphosphory- lierung bezeiclmet. Diese beiden Vorggnge k6nnen jedoch entkoppelt werden, d .h . bei normaler oder sogar erhShter Sauerstoffaufnahme ist die Phosphory- lierung (Aufnahme yon anorganisehem Phosphut)