Upload
h-e-smit
View
221
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
ARTIKEL
Tirannieke mechanismen in het brein: Prader-Willi-syndroom en
Angelman-syndroom
H.E. Smit
Abstract Sommige genen zijn onderhevig aan ‘genomic
imprinting’: van deze genen komt of alleen het paternale
allel of alleen het maternale allel tot expressie. Het voor-
komen van ingeprente genen wordt verklaard met de
conflicttheorie, die is afgeleid van de evolutietheorie. In
dit artikel wordt deze theorie gebruikt om ontwikkelin-
gen in het postnatale gedrag te onderzoeken. Daarvoor
worden kenmerken van het Prader-Willi-syndroom (PWS)
en Angelman-syndroom (AS) geanalyseerd. Deze syndro-
men ontstaan doordat de effecten van paternale of
maternale allelen ontbreken. Uit de analyse blijkt dat
de conflicttheorie gedragingen van kinderen tijdens de
fase van de borstvoeding goed kan verklaren. Hoe de
theorie de ontwikkeling in het eetgedrag en sociaal-emo-
tioneel gedrag op latere leeftijd kan verklaren, is minder
duidelijk. De problemen die hierbij optreden worden
geanalyseerd door het extreme eetgedrag bij PWS te ver-
gelijken met kenmerken van het zogeheten spaarzame
fenotype, en door de vrolijke dispositie van AS-kinderen
te onderzoeken in termen van de evolutionaire
signaaltheorie.
Inleiding
Het Prader-Willi-syndroom (PWS) en Angelman-syn-
droom (AS) staan te boek als neurogenetische syndromen.
De prevalentie van beide ziektebeelden is circa een op
vijftienduizend; wereldwijd zijn er circa zevenhonderd-
tot achthonderdduizend individuen met PWS of AS. Deze
ziektebeelden ontstaan onder andere door een disomie
van chromosoom 15 (hierbij erft iemand twee chromo-
somen van een ouder) of door deletie van een klein
gedeelte van de lange arm van een van de twee chromo-
somen 15 (het gedeelte 15q11-q13 ontbreekt). PWS ont-
staat door een maternale disomie of een deletie van het
paternale chromosoom, terwijl AS ontstaat door pater-
nale disomie of een deletie van het maternale chromo-
soom. Er ontstaan twee verschillende syndromen
doordat in het gebied 15q11-q13 genen aanwezig zijn
waarvan of alleen de paternale allelen of alleen de mater-
nale allelen tot expressie komen (deze genen zijn inge-
prent; zie bijlage). Bij PWS ontbreken - vanwege de
maternale disomie of paternale deletie - de effecten van
paternaal tot expressie komende genen (PEG’s), bij AS de
effecten van maternaal tot expressie komende genen
(MEG’s) (voor een overzicht van deze genen zie Nicholls
& Knepper, 2001).
Onderzoek naar verschillen tussen PWS en AS kan meer
inzicht geven in de rol van PEG’s en MEG’s bij de ontwikke-
ling van de hersenen en gedrag. In dit artikel zal ik de rol
van ingeprente genen onderzoeken door hun effecten in
het geval van PWS en AS te analyseren. Hierbij maak ik
gebruik van de evolutietheorie, omdat uit deze theorie
voorspellingen zijn af te leiden over de effecten van PEG’s
en MEG’s op de ontwikkeling van het gedrag van kinde-
ren. Vooraf moet worden benadrukt dat de evolutionaire
analyse zal leiden tot een speculatieve theorie. De reden is
dat de evolutietheorie een retrospectieve theorie is: de
theorie doet uitspraken over selectieprocessen die werk-
zaam waren in het verleden, maar die kunnen wij nu niet
‘direct’ waarnemen. Dit probleem wordt door evolu-
tietheoretici ondervangen door aan de hand van
H.E. Smit (*)Universiteit Maastricht, Faculteit der Psychologie,Neurocognitie. Postbus 616, 6200 MD Maastricht.E-mail: [email protected] dank aan tweeanonieme reviewers voor hun commentaar op een eerdereversie van dit artikel.
Nederlands Tijdschrift Psychologie (2006) 61:39–50
DOI 10.1007/BF03062360
13
mathematische modellen voorspellingen te genereren (zie
verder Smit, 1989).
De evolutionaire analyse van de kenmerken van AS en
PWS geeft inzicht in twee aspecten, die onderling verweven
zijn. In de eerste plaats wordt via de analyse een indruk
verkregen van de selectiekrachten die in het verre ver-
leden hebben geleid tot de evolutie van PEG’s en MEG’s. In
de tweede plaats geeft de analyse inzicht in de ontwikke-
ling van tirannieke mechanismen in de hersenen bij de
twee neurogenetische syndromen als gevolg van de ver-
stoorde expressie van ingeprente genen.
Nadat ik de evolutionaire verklaring voor het voor-
komen van PEG’s en MEG’s heb besproken, zal ik eerst
ingaan op de vroege ontwikkeling en vervolgens verschil-
len in het zuig- en slaap-waakgedrag bij PWS- en AS-kin-
deren analyseren. Dit deel van de analyse laat zien hoe
PEG’s en MEG’s gedrag vooral via de hersenstam module-
ren. Daarna zal ik onderzoeken hoe de kenmerken van
PWS en AS, die op latere leeftijd karakteristiek zijn voor de
ziektebeelden, zijn te verklaren. Hierbij richt ik mij in het
geval van PWS op ‘ongebreidelde eetlust’ en in het geval
van AS op ‘ongepaste vrolijkheid’. Aan de hand van
ongebreidelde eetlust onderzoek ik de vraag of, en zo ja
hoe, PEG’s en MEG’s via structuren als de hypothalamus de
eetlust (en het metabolisme) van kinderen beınvloeden.
De ongepaste vrolijkheid bespreek ik om de mogelijke
invloed van PEG’s en MEG’s op de ontwikkeling van soci-
aal-emotioneel gedrag te onderzoeken.
Genomic imprinting
Het voorkomen van PEG’s en MEG’s wordt verklaardmet de
conflicttheorie. Deze theorie is een verfijning van de theo-
rie van Trivers over ouder-kindconflicten, die is afgeleid
van Hamiltons theorie over verwantenselectie (Hamilton,
1964). Trivers (1974) heeft beredeneerd dat uit Hamiltons
theorie over verwantenselectie volgt dat een kind meer
investeringen zal vragen dan een ouder bereid is te geven.
Voor een allel dat tot expressie komt in een bepaald kind,
geldt uiteraard dat het allel aanwezig is in dat kind. Maar
de kans dat een kopie van dat allel aanwezig is in een broer
of zus, is 50 procent. Vanwege dit verschil zal (een allel in)
het kind ter vergroting van zijn of haar overlevingskansen
meer investeringen van een ouder ‘willen’ ontvangen dan
haar of zijn broers en zussen. De ouders daarentegen
zullen hun investeringen zo gelijk mogelijk willen verdelen
over de kinderen, omdat hun verwantschapsrelatie met
alle kinderen hetzelfde is (de kans dat een allel van de
ouders bij kinderen aanwezig is, is 50%).
Trivers voorspelde op grond van dit verschil conflicten
tussen ouders en kinderen. Een voorbeeld is het conflict
tussen ouders en kinderen over het tijdstip van spenen.
Kinderen staan een langere duur van de periode van de
borstvoedingsfase voor, omdat een langere duur hun
‘fitness’ vergroot. Maar omdat voor de ouders een lan-
gere duur ten koste gaat van de mogelijkheid om te
investeren in andere nakomelingen, zullen ouders een
kortere duur propageren. Observaties bij verschillende
diersoorten bevestigen Trivers’ theorie. Ouders gedragen
zich tijdens het spenen vaak agressief tegenover hun
nakomelingen, terwijl nakomelingen de aandacht van
ouders proberen te trekken.
Dat paternale en maternale allelen verschillende effec-
ten hebben op het gedrag in ouder-kindconflicten, is te
verklaren aan de hand van het gegeven dat de kans dat
die allelen bij verwanten van iemand aanwezig zijn niet
hetzelfde is. In het geval van de ouder-kindrelatie is de
kans 50 procent dat een maternaal allel bij de kinderen
van een moeder aanwezig is, omdat een moeder via de
eicel kopieen van de helft van haar allelen aan haar
kinderen doorgeeft. Maar die kans is voor een paternaal
allel kleiner dan 50 procent, omdat het niet zeker is dat
paternale allelen bij alle kinderen van de moeder aanwe-
zig zijn. De moeder kan immers kinderen hebben van
verschillende vaders (tenzij er sprake is van strikt mono-
game relaties, maar dat komt bij zoogdieren vrijwel niet
voor). Als er een kans is dat de allelen van een bepaalde
vader niet bij alle nakomelingen van de moeder aanwezig
zijn, dan is te verwachten dat er allelen worden geselec-
teerd die seksespecifieke effecten hebben op de investe-
ringen van de moeder in een kind (Haig, 2000; Smit,
2002).
De zogeheten conflicttheorie voorspelt dat paternale
allelen zullen worden geselecteerd die een hoger niveau
van maternale investeringen bewerkstelligen dan de
maternale allelen. De theorie voorspelt ook dat mater-
nale allelen de effecten van deze paternale allelen zullen
tegengaan (zie box ‘Genetische conflicten en groei’). De
inclusieve ‘fitness’ van de maternale allelen neemt name-
lijk af als er paternale allelen worden geselecteerd die
zorgen voor een hoger niveau van investeringen in een
bepaalde nakomeling, omdat de maternale investeringen
in andere nakomelingen danminder worden. Als illustra-
tie worden meestal de effecten besproken van paternale
en maternale allelen op de groei van muizen tijdens de
prenatale periode. Bijvoorbeeld paternale allelen bevor-
deren via het groeihormoon Igf2 (‘insulin growth factor
2’) de groei. Maternale allelen produceren een receptor
(Igf2r; ‘insulin growth factor 2-receptor’) die de effecten
van Igf2 tegengaat. Deze receptor, waaraan Igf2 bindt, is
namelijk geen ‘echte’ receptor maar zorgt ervoor dat Ig2
geen effect kan uitoefenen doordat Igf2 via de lysosomen
wordt afgebroken.
De conflicttheorie voorspelt dat PEG’s en MEG’s anta-
gonistische effecten hebben op de groei van kinderen,
40 Nederlands Tijdschrift Psychologie (2006) 61:39–50
13
maar er zijn ook voorspellingen op andere gebieden uit af
te leiden (Smit, 2002; Wilkins & Haig, 2003). De theorie
voorspelt bijvoorbeeld dat maternale allelen (meer dan
paternale allelen) effecten hebben op gedragingen die de
inclusieve ‘fitness’ vergroten, omdat de kans groter is dat
maternale allelen bij andere nakomelingen aanwezig zijn.
Een concreet voorbeeld is het gegeven dat er in bruin
vetweefsel MEG’s tot expressie komen. Bruin vetweefsel
is bij muizen (maar ook bij mensen) vanwege de verbran-
ding van vet een bron van warmte en dus belangrijk voor
de regulatie van de lichaamstemperatuur. Na de geboorte
kruipen muizen in een nest bijeen (‘huddling’) en houden
ze elkaar warm (o.a. via de verbranding van bruin vet-
weefsel). Als ze apart worden gelegd, neemt de sterfte-
kans toe doordat ze dan hun lichaamstemperatuur niet
voldoende op peil kunnen houden.
De door de verschillende muizen in een nest geprodu-
ceerde warmte is te zien als een collectief goed, ten bate
van de overleving van de verschillende muizen; ook als
een individu geen bijdrage levert, kan het van het goed
profiteren (Haig & Wilkins, 2000; Olson, 1965). De con-
flicttheorie voorspelt dat de productie van de warmte
(mede) wordt gereguleerd door MEG’s. Omdat de kans
kleiner is dat paternale allelen aanwezig zijn bij de andere
nakomelingen, hebben deze allelen minder belang bij
investeringen in collectieve goederen. Het paternale allel
zal zich gedragen als een ‘free rider’ en levert dus geen
bijdrage aan de vetverbranding.
Genetische conflicten en groei De conflicttheorie
stelt dat natuurlijke selectie leidt tot een hogere
productie van een groeifactor door de paternale
allelen (dan de maternale allelen), als die hogere
productie de ‘fitness’ vergroot. Waarom mondt
selectie op een relatief klein verschil tussen de pater-
nale en maternale allelen in de productie van groei-
factoren uit in ‘genomic imprinting’? Stel dat een
bepaalde groeifactor door zowel het paternale als
maternale allel wordt geproduceerd (waarbij de
productwaarden kunnen worden opgeteld). Stel
verder dat, in termen van ‘fitness’, de optimale
waarde voor het paternale allel vijf eenheden van
de groeifactor is en vier eenheden voor het
maternale allel. Als we als startpunt nemen dat het
paternale en maternale allel ieder de helft van hun
optima produceren, dan is de som van de product-
waarden 4,5 en dus 0,5 lager dan het paternale
optimum, en 0,5 hoger dan het maternale optimum.
Natuurlijke selectie zal dan een hogere product-
waarde van het paternale en een lagere product-
waarde van het maternale allel bevorderen. Tabel
1 laat zien dat dit proces zich zal herhalen. Het
eindresultaat is de evolutie van ‘genomic imprin-
ting’: het maternale allel is geınactiveerd en het
paternale optimum is bereikt. Te verwachten is
dat de maternale allelen een groeiremmer gaan
produceren.
Drinken en slapen
PWS (voor reviews zie Bittel & Butler, 2005; Goldstone,
2004) wordt onder meer gekenmerkt door obesitas en
hyperfagie (de kinderen eten extreem veel en zoeken
voortdurend naar voedsel), agressieve uitbarstingen, pre-
occupaties met patronen (PWS-kinderen houden, net als
autisten, niet van veranderingen van routines) en een
verhoogde pijndrempel (vermoedelijk als gevolg van ver-
storingen bij de aanleg van sensorische neuronen; zie
Kuwako e.a., 2005). AS (voor een review zie Clayton &
Laan, 2003) wordt onder meer gekenmerkt door een
ernstige vorm van mentale retardatie, bewegingsstoor-
nissen, afwezigheid van spraak, epilepsie en ongepaste
lachbuien (zie tabel 2). In dit artikel zal ik mij in eerste
instantie richten op twee opvallende problemen bij AS en
PWS die vroeg tijdens de ontwikkeling beginnen, namelijk
verstoord zuig- en slaap-waakgedrag.
Het verstoorde zuiggedrag begint bij PWS direct na de
geboorte. De eerste maanden drinken de kinderen niet of
Tabel 1
Paternaal allel Maternaal allel Som
2,5 2 4,5 ?
3 1,5 4,5 ?
3,5 1 4,5 ?
4,0 0,5 4,5 ?
4,5 0 4,5 ?
5 0 5
Tabel 2 Overzicht van een aantal kenmerken van PWS en AS en defrequentie van vier genetische oorzaken.
PWS AS
Kenmerken neonatalegroeiproblemen
microcefalie
hyperfagie en obesitas schokkerigevoortbeweging
klein van postuur abnormaal EEG
beperkte mentaleretardatie
ernstige mentaleretardatie
kleine handen en voeten geen spraak
hypogonadisme ongepaste lachbuien
Genetica paternale deletie (70%) maternale deletie (70%)
maternale disomie(25%)
paternale disomie(1-5%)
Nederlands Tijdschrift Psychologie (2006) 61:39–50 41
13
nauwelijks (en is sondevoeding noodzakelijk), onder
meer vanwege een beperkte zuigrespons. AS-kinderen
vertonen een intensievere (want langer durende) zuigres-
pons, maar die is weinig gecoordineerd (bijv. er is sprake
van weinig gecoordineerde tongbewegingen). PWS-kinde-
ren slapen de eerste jaren veel en worden niet, zoals
‘normale’ kinderen, op de voor de ouders meest ongun-
stige tijden wakker voor een voeding. Het verstoorde
slaapgedrag blijft het gehele leven aanwezig bij PWS-
patienten. Opvallend is dat kinderenmet AS juist de eerste
maanden heel weinig slapen. Volgens een casus (een kind
van een PWS-moeder) sliep een AS-kind van acht maanden
zes uur per dag (Schulze e.a., 2001). Net als bij PWS blijft
bij AS-patienten het slaapgedrag tijdens de latere fasen in
de ontwikkeling verstoord.
Deze verstoringen, die in het zuig- en slaap-waakge-
drag bij AS en PWS optreden tijdens de fase van de borst-
voeding, zijn te verklaren met de conflicttheorie. De
theorie voorspelt dat PEG’s meer belang zullen hebben
bij een intensievere borstvoeding, omdat meer borstvoe-
ding leidt tot een hoger gewicht (wat ten bate is van de
‘fitness’ van de paternale allelen in een kind). Verder
hebben PEG’s er belang bij dat de periode van de borst-
voeding langer duurt, omdat dan de kans op een nieuwe
zwangerschap van de moeder kleiner is (zolang de moe-
der borstvoeding geeft, is - vanwege het anticonceptieve
effect van borstvoeding - de kans op een zwangerschap
gering). De komst van potentiele concurrenten wordt
daardoor langer uitgesteld. Deze verklaring maakt dui-
delijk waardoor PWS-kinderen nauwelijks zuiggedrag ver-
tonen (omdat de invloed van PEG’s bij PWS afwezig is) en
waardoor bij AS het zuiggedrag juist intensiever is.
De verklaring voor het afwijkende slaap-waakgedrag
bij PWS en AS is vergelijkbaar met die voor het afwijkende
zuiggedrag. Op basis van de conflicttheorie is te verwach-
ten dat PEG’s verantwoordelijk zijn voor het feit dat kin-
deren periodiek wakker worden voor een voeding. Door
regelmatig ‘om de borst te vragen’ wordt immers de melk-
productie gecontinueerd en is de kans op de komst van een
concurrent kleiner (Blurton Jones & Da Costa, 1987). In
het geval van PWS ontbreekt deze paternale invloed en
slapen de kinderen door. AS-kinderen, bij wie de invloed
van MEG’s ontbreekt, slapen daarentegen extreem weinig.
Hoe PEG’s en MEG’s deze effecten in het geval van PWS
en AS teweegbrengen, is nog grotendeels onduidelijk.
Omdat er wel gegevens zijn over hoe andere ingeprente
genen zuiggedrag en slaap-waakgedrag modificeren, zal
ik ter illustratie de effecten van de PEGGnasxl (gelegen in
het gebied 20q13.2-q13.3) bespreken. Gnasxl is een inge-
prente variant van Gnas. Gnas codeert voor de alfa-sub-
eenheid van het G-eiwit, dat is betrokken bij de
transductie van signalen in het endocriene, neuro-endo-
criene en zenuwstelsel. Als een stof bindt aan een receptor
van een cel, worden via de alfa-subeenheid van het G-
eiwit (die aan de binnenkant van de cel verbonden is aan
de receptor) andere stoffen (via cyclisch AMP) in de cel
geactiveerd of kunnen ionenkanaaltjes worden geopend.
In handboeken biologische psychologie wordt het G-eiwit
meestal besproken bij de uitleg van het verschil tussen
ionotrope en metabotrope receptoren. Naast de niet-
ingeprente vorm bestaan er ingeprente varianten van
Gnas, die ontstaan doordat bepaalde onderdelen van
het gen alleen paternaal of maternaal tot expressie
komen (zie o.a. Yu e.a., 2000).
Gnasxl codeert voor een eiwit dat in beperkte mate
verschilt van de alfa-subeenheid van het G-eiwit (het
eiwit heeft grotendeels dezelfde biochemische en functi-
onele eigenschappen als deze subeenheid). Als Gnasxl
experimenteel bij muizen wordt geınactiveerd, vertonen
de muizen onder meer een beperkte zuigrespons en heb-
ben zij, als gevolg hiervan, een lager gewicht. Het meren-
deel van deze muizen sterft binnen de eerste 48 uur na de
geboorte. Onderzoek heeft laten zien dat Gnasxl tot
expressie komt in bepaalde nuclei en functioneel te
onderscheiden regionen in de hersenen en via deze gebie-
den de zuigrespons en het slaap-waakgedrag moduleert
(Plagge e.a., 2004). Bijvoorbeeld in de pons, een structuur
in de hersenstam, komt Gnasxl tot expressie in de (nora-
drenerge) locus coeruleus en de (cholinerge) laterodor-
sale tegmentale nucleus, die beide een sleutelrol spelen bij
de regulatie van slaap-waakgedrag (Berridge & Water-
house, 2003; Sutcliffe & De Lecea, 2002). Verder blijkt
Gnasxl aanwezig in onderdelen van de pons die gezichts-
spieren innerveren die betrokken zijn bij zuiggedrag
(bijv. de kaakspieren) (Lund e.a., 1998). In de medulla
oblongata is Gnasxl aanwezig in een kern die de tong-
spieren innerveert. Deze gegevens laten zien dat Gnasxl
tot expressie komt in die gebieden van de hersenen die
zuiggedrag en slaap-waakgedrag reguleren.
Omdat bij de ‘knock-out’-muizen, als gevolg van het
ontbreken van Gnasxl, de zuigrespons grotendeels achter-
wege blijft, is duidelijk dat Gnasxl daadwerkelijk betrok-
ken is bij de regulatie van deze respons. Bij mensen heeft
Gnasxl een vergelijkbare functie: recentelijk is een aantal
gevallen beschreven waarbij de Gnasxl-expressie als gevolg
van een deletie achterwege bleef. De kinderen met deze
mutatie hadden onder meer afwijkingen in het zuiggedrag
(Genevieve e.a., 2005). Hoe Gnasxl de zuigrespons precies
moduleert, moet nog worden opgehelderd.
Een spaarzaam fenotype
Tijdens de eerste drie weken na de geboorte lijkt er (bij
een ‘normale’ ontwikkeling) een balans te zijn tussen de
acties van PEG’s en de (re)acties van de moeder. Die
42 Nederlands Tijdschrift Psychologie (2006) 61:39–50
13
mondt uit in een drink-slaapritme; als baby’s niet wakker
zijn voor een borstvoeding slapen ze en als ze niet slapen
drinken ze (Blass & Teicher, 1980). De moeder zorgt via
sederende stoffen zoals casomorfine en benzodiazepine-
achtige stoffen in de moedermelk er (mede) voor dat het
kind na een borstvoeding in slaap valt (zie o.a. Dencker,
Johansson & Milson, 1992). De paternale allelen daar-
entegen maken het kind op gezette tijden wakker voor
een voeding.
De begrippen honger en verzadiging zijn de eerste
weken nog niet toepasbaar op het gedrag van kinderen
(Henning, 1981). Baby’s raken bijvoorbeeld niet verza-
digd en drinken - als er geen beperkingen worden opge-
legd - gewoon door, totdat ze melk ‘teruggeven’.
Kinderen krijgen vermoedelijk pas honger en raken ver-
zadigd als de hypothalamus en andere structuren een
grotere rol gaan spelen bij de regulatie van het drink- en
later eetgedrag. Uit onderzoek naar de ontwikkeling van
de hersenen valt op te maken dat PEG’s een belangrijke
bijdrage leveren aan de ontwikkeling van de hypothala-
mus (Allen e.a., 1995; Keverne e.a., 1996). Er is echter
weinig bekend over de invloed van PEG’s via de hypotha-
lamus tijdens de fase van de borstvoeding.
Na drie tot zes maanden wordt de borstvoeding (of, in
onze tijd, flesvoeding) uitgebreid met of vervangen door
vast voedsel dat wordt verstrekt door de ouders. Het
tijdstip waarop de definitieve overgang wordt gemaakt
naar vast voedsel (en de borstvoeding wordt afgebouwd)
is variabel. Dat kan na een paar maanden zijn, maar
soms wordt de borstvoeding drie jaar voortgezet. Tijdens
de overgang van borstvoeding naar vast voedsel vindt er
bij PWS een opvallende omslag plaats. Na gemiddeld twee
jaar (Butler, 1990) worden de kinderen (extreem) hyper-
faag: ze gaan overeten. PWS-kinderen vertonen vanaf dat
moment de kenmerken van wat in de biomedische litera-
tuur het ‘thrifty phenotype’ wordt genoemd.
Het spaarzame fenotype ontstaat als kinderen tijdens
de zwangerschap of de vroeg-postnatale ontwikkeling in
een (relatief) voedselarme omgeving hebben geleefd (zie
o.a. Gluckman & Hanson, 2004). Het wordt verklaard
als een ‘predictive adaptive response’ (PAR; zie box ‘Rol
omgeving bij aanpassingen’). Op basis van informatie die
kinderen vroeg tijdens de ontwikkeling via de moeder en
de placenta krijgen over de omgeving, anticiperen zij op
die omgeving door hun fysiologie en gedrag aan te pas-
sen. Als bijvoorbeeld een foetus ‘merkt’ dat er weinig
voedsel voorhanden is, dan vindt er een (vermoedelijk
irreversibele) ‘herprogrammering’ plaats waarbij het
individu zich voorbereidt op een (postnataal) leven in
een voedselarme omgeving. Deze herprogrammering
betreft onder meer een verhoging van de insulineweer-
stand, een verschuiving in het ‘gebruik’ van energie
(beschikbare energie wordt meer in vetweefsel omgezet
en minder gebruikt door de spieren), een beperkte ont-
wikkeling van spiermassa, een verandering van eetlust
(een mogelijk mechanisme is dat iemand minder snel
verzadigd raakt), hypoactiviteit en de ontwikkeling van
een sedentaire leefwijze.
Deze kenmerken van het spaarzame fenotype zijn ook
bij PWS-kinderen aanwezig en daar liggen ten dele dezelfde
oorzaken aan ten grondslag. PWS-kinderen hebben een
relatief laag geboortegewicht (maar wel een normale
lengte en hoofdomvang; zie bijvoorbeeld de data in
Nagai e.a., 2000) en hebben - vanwege hun beperkte zuig-
gedrag - groeiproblemen na de geboorte. Ook de nadelige
gevolgen van het spaarzame fenotype op de langere ter-
mijn worden bij PWS gevonden. Het spaarzame fenotype is
(mede)verantwoordelijk voor ouderdomsziekten als dia-
betes en cardiovasculaire aandoeningen.Deze ziekten ont-
staan vooral als er een mismatch is tussen de PAR en de
latere omgeving. Als bijvoorbeeld een kind door middel
van een PAR anticipeert op een voedselarme omgeving
maar later in een voedselrijke omgeving terechtkomt,
dan neemt de kans op ziekte toe doordat deze kinderen
gaan overeten, relatief veel energie omzetten vetmassa,
enzovoort. Door deze mismatch lopen bijvoorbeeld
Nederlandse kinderen van wie de moeder tijdens het
derde trimester van de zwangerschap te maken had met
de Hongerwinter (tijdens de Tweede Wereldoorlog) een
grotere kans op diabetes (Ravelli e.a., 1998). De huidige
diabetesepidemie in het zuiden van India heeft een verge-
lijkbare achtergrond (zie o.a. Yajnik e.a., 2001). PWS-
patienten die de kindertijd overleefd hebben overlijden,
als niet wordt ingegrepen, meestal op relatief jonge leeftijd
aan (met obesitas geassocieerde) ziekten die ook bij het
spaarzame fenotype doodsoorzaken zijn.
Rol omgeving bij aanpassingen Een aanpassing is
het vermogen van een organisme om een verande-
ring in het organisme teweeg te brengen als respons
op een specifiek signaal uit de omgeving, waarbij
die verandering leidt tot een hogere ‘fitness’. Omdat
er gradaties zijn in de signalen die een organisme
ontvangt uit de omgeving, kan de respons leiden tot
verschillende fenotypen. Bijvoorbeeld de dikte van
de vacht van pasgeboren muizen die in een grasland
leven, hangt af van de vraag of de muis in het
voorjaar of in de herfst wordt geboren (in de herfst
is de vacht dikker). Het signaal uit de omgeving
krijgt de muis tijdens de zwangerschap via het
maternale hormoon melatonine (waarvan de
afscheiding afhankelijk is van de daglengte). De
muis gebruikt dat signaal dus om te anticiperen op
de omgeving na de zwangerschap. De respons
wordt om die reden een ‘predictive adaptive res-
ponse’ (PAR) genoemd.
Nederlands Tijdschrift Psychologie (2006) 61:39–50 43
13
De invloed van omgevingsfactoren op de expres-
sie van genen wordt met bepaalde termen beschre-
ven. De reactienorm geeft weer hoe een genotype
reageert op de variatie in een omgevingsfactor. Bij-
voorbeeld de hoeveelheid zweetklieren is bij mensen
genetisch vastgelegd, maar tijdens het eerste levens-
jaar wordt, afhankelijk van de temperatuur,
bepaald hoeveel zweetklieren worden geactiveerd
(via het sympathisch zenuwstelsel). Als mensen
opgroeien in een warm klimaat zijn dat er veel, in
een koude omgeving weinig. Dit is ontdekt tijdens
een invasie van het Japanse leger in de tropen:
soldaten die waren opgegroeid in het koude noor-
den van Japan hadden veel meer last van hitteaan-
vallen dan soldaten uit het warme zuiden.
Onderzoek liet zien dat soldaten uit het noorden
veel minder actieve zweetklieren hadden. De reac-
tienorm is in dit geval te bepalen door na te gaan
hoeveel klieren er, bij een bepaald genotype, wor-
den geactiveerd bij verschillende temperaturen.
Met de term fenotypische plasticiteit wordt de
gevoeligheid beschreven van een bepaalde eigen-
schap voor verandering in een bepaalde omgevings-
factor. Deze gevoeligheid is weer te geven als de
sterkte van de respons of de steilheid van de reactie-
norm. Als er genetische variatie is voor deze gevoe-
ligheid, dan kan natuurlijke selectie fenotypische
plasticiteit vorm geven.
Als een omgevingsfactor de variatie in een eigen-
schap bepaalt, dan hoeft die variatie niet simpelweg
een functie te zijn van de omgevingsfactor. Er kan
sprake zijn van kanalisatie, dat wil zeggen dat de
fenotypische variatie wordt beperkt door bepaalde
ontwikkelingsmechanismen. De kanalisatie kan
ervoor zorgen dat de effecten van (genetische en)
variaties in de omgeving worden onderdrukt.
Hyperfagie en vetontwikkeling
Een aantal van de symptomen die op latere leeftijd optre-
den bij PWS is te verklaren als manifestaties van het
spaarzame fenotype. Er zijn echter twee redenen om te
veronderstellen dat er bij PWS meer aan de hand is dan een
spaarzaam fenotype. In de eerste plaats is PWS een
extreme variant van het fenotype: bijvoorbeeld het eetge-
drag is extreem verstoord. PWS-kinderen zijn voortdurend
op zoek naar voedsel en consumeren, als dat niet wordt
voorkomen, zelfs bevroren voedsel of voedsel bestemd
voor dieren. In de tweede plaats is het opvallend dat deze
extreme hyperfagie niet bij ‘PWS-muizen’ wordt aange-
troffen. Genetisch gemanipuleerde muizen, waarbij alle
(homologe) paternale allelen in het PWS-gebied zijn
verwijderd, vertonen net als PWS-baby’s beperkt zuigge-
drag, maar worden in tegenstelling tot PWS-kinderen later
niet extreem obees en hyperfaag (Gabriel e.a., 1999; Tsai
e.a., 1999). Dit verschil tussenmensen enmuizen roept de
vraag op of de hyperfagie (en andere extreme sympto-
men) bij PWS een soortspecifieke achtergrond heeft. Een
mogelijkheid is dat het verschil samenhangt met het feit
dat de overgang van borstvoeding naar vast voedsel bij
mensen een soorttypisch verloop heeft.
Bij mensen worden kinderen in vergelijking met bij-
voorbeeld mensapen eerder gespeend. De reden is dat
kinderen in een vroeg stadium vast voedsel van de ouders
krijgen (en dat was in het evolutionaire verleden meestal
de moeder) (Hawkes e.a., 1998). De periode van de borst-
voeding en het interval tussen twee zwangerschappen
werden hierdoor korter, waardoor een moeder vaker
zwanger kon worden. Maar omdat de moeder de kinde-
ren voor een lange periode van voedsel moest voorzien,
bleven de kinderen wel afhankelijk van de moeder. Hier-
door kreeg eenmoeder te maken met het probleem dat zij
verschillende kinderen (die in verschillende stadia van de
ontwikkeling verkeerden) tegelijkertijd moest verzorgen.
Sommige onderzoekers vermoeden dat moeders deze
taak konden volbrengen doordat zij werden geholpen
door andere leden van de groep waarin zij leefden (bijv.
grootmoeders en vaders). Is dit ontwikkelingspatroon,
waarbij kinderen in een vroeg stadium vast voedsel krij-
gen via de moeder, de achtergrond van het ontstaan van
(soortspecifieke) genetische conflicten waarmee de
extreme kenmerken van het PWS-fenotype te verklaren
zijn?
Trivers (1974) heeft beargumenteerd waarom er bij
zoogdieren (genetische) conflicten zijn te verwachten
over het tijdstip van spenen. Op basis van zijn theorie is
bijvoorbeeld te voorspellen dat PEG’s meer ‘belang’ heb-
ben bij een langere duur van de periode van de borstvoe-
ding (zie hiervoor). Omdat in het geval van de menselijke
soort de borstvoeding in een vroeg stadium wordt uit-
gebreid met of vervangen door vast voedsel dat wordt
aangereikt door de moeder, moet in dit geval worden
onderzocht wat de relatieve kosten zijn (in termen van
kosten en baten voor de ‘fitness’) van borstvoeding en het
verstrekken van vast voedsel voor de maternale en pater-
nale allelen. Het lijkt eenvoudig om voorspellingen te
genereren over het gedrag van de paternale allelen,
want die hebben baat bij een langere duur van de borst-
voeding, zowel vanwege de directe (energetische, immu-
nologische) voordelen van moedermelk als vanwege de
indirecte voordelen (anticonceptieve werking). Maar
welke mogelijkheden hebben paternale allelen om een
langere duur te bewerkstelligen? Paternale allelen kun-
nen tijdens de zwangerschap via (placentale) hormonen
de fysiologie van de moeder ‘manipuleren’, maar een
44 Nederlands Tijdschrift Psychologie (2006) 61:39–50
13
manipulatie van de maternale fysiologie is veel moeilijker
tijdens de fase van de borstvoeding doordat moeder en
kind dan fysiologisch gescheiden levens leiden.
Een extra mogelijkheid bij de mens is dat paternale
allelen niet alleen de melkproductie kunnen stimuleren
via het zuiggedrag, maar ook ervoor kunnen zorgen dat
kinderen vast voedsel ‘weigeren’ (Haig &Wharton, 2003),
als dat tot gevolg heeft dat de moeder de borstvoeding
voortzet.Het weigeren van vast voedsel is voor veel ouders
geen onbekend verschijnsel: kinderen hebben geen onge-
breidelde honger en moeten soms door ouders met allerlei
trucjes worden overgehaald om vast voedsel tot zich te
nemen. Is dit het effect van paternale allelen en is zo te
verklaren waardoor tijdens de overgang naar vast voedsel,
de extreme hyperfagie bij PWS ontstaat als gevolg van het
ontbreken van PEG’s? Het is uiteraard niet te verwachten
dat kinderen stelselmatig voedsel weigeren; te verwachten
is dat kinderen een uitzondering zullen maken voor kwa-
litatief hoogwaardig voedsel (dat moeilijk te verkrijgen
was in het evolutionaire verleden). Voor maternale allelen
ligt dit vermoedelijk anders. Aangezien moeders groten-
deels verantwoordelijk waren voor het verstrekken van
voedsel, is te verwachten dat maternale allelen er baat bij
hebben dat kinderen ‘genoegen nemen’ met voedsel dat
gemakkelijk te verkrijgen was (zie tabel 3).
Een studie heeft laten zien dat PWS-individuen, signifi-
cant meer dan normale en obese controles, een voorkeur
hebben voor koolhydraten (en niet voor vet- en eiwitrijk
voedsel) (Fieldstone e.a., 1997). Koolhydratenrijk voed-
sel was vermoedelijk in tijden van de jager-verzamelaars-
amenleving gemakkelijker te verkrijgen, en dus zou de
verschuiving in de voedselvoorkeur bij PWS het gevolg
kunnen zijn van het ontbreken van de effecten van PEG’s.
Voor de maternale allelen lijkt het voordeliger om de
borstvoeding relatief snel af te bouwen, omdat ze meer
baat hebben bij het verstrekken van vast voedsel. Er gaat
immers energie verloren als moeders vast voedsel conver-
teren in moedermelk. Dus is te verwachten dat de mater-
nale allelen baat hebben bij een kortere duur van de fase
van de borstvoeding (in tegenstelling tot de paternale
allelen). Maar in het geval van de menselijke soort is er
meer aan de hand dan een genetisch conflict over het
tijdstip van spenen, omdat kinderen voor een lange tijd
afhankelijk blijven van de voedselvoorziening door de
moeder. Dat roept de vraag op of de maternale allelen
(in een kind) er baat bij kunnen hebben om invloed uit te
oefenen op het eetgedrag van kinderen en hoe kinderen
de uit voedsel gewonnen energie ‘gebruiken’. Er zijn
sterke aanwijzingen dat het voedselaanbod ten tijde van
de jager-verzamelaarsamenleving fluctueerde, en dus is te
verwachten dat de moeder in periodes van voedsel-
schaarste problemen had om kinderen van voedsel te
voorzien, waardoor de overlevingskans van de kinderen
afnam (en dus de inclusieve ‘fitness’ van de maternale
allelen). Deze afname zouden de maternale allelen kun-
nen verkleinen door ervoor te zorgen dat kinderen ener-
gie (gewonnen uit voedsel) gebruikten voor het
aanleggen van een reserve, omdat ze dan in tijden van
schaarste een grotere overlevingskans hadden.
Op basis van deze hypothese is te voorspellen dat er
MEG’s zijn geselecteerd die als effect hebben dat kinderen
de gewonnen energie gebruiken voor de aanmaak van
vetweefsel. Kleinere en wat dikkere kinderen hadden in
het evolutionaire verleden vanwege fluctuaties in voed-
selaanbod vermoedelijk selectievoordelen. De paternale
allelen hadden hier vermoedelijk minder belang bij,
omdat de kans kleiner is dat zij aanwezig zijn bij broers
en zussen. Dus is te verwachten dat paternale allelen
ervoor zorgen dat kinderen meer energie omzetten in
spieren en activiteit, zodat ze beter kunnen concurreren
met broers en zussen. De theorie voorspelt dus dat er
PEG’s zijn geselecteerd die de ontwikkeling van een ver-
kwistend fenotype bevorderen (zie tabel 3). Als deze
hypothese klopt, dan kan die verklaren waardoor een
extreme variant van het spaarzame fenotype bij PWS-kin-
deren aanwezig is. Het is opvallend dat de lichamen van
PWS-kinderen geconsumeerd voedsel, meer dan obese
kinderen (zonder PWS), omzetten in vetweefsel en minder
gebruiken voor groei en activiteit (zie de data in Bram-
billa e.a., 1997). Dat PWS-kinderen extreem veel vetweef-
sel ontwikkelen, wordt dus volgens deze hypothese
veroorzaakt doordat de invloed van PEG’s wegvalt.
Hoe tijdens de overgang naar (of uitbreiding met) vast
voedsel het PWS-fenotype precies ontstaat, is grotendeels
onduidelijk. Het spaarzame fenotype ontstaat doordat
ontwikkelingstrajecten worden ‘verschoven’ of doordat
homeostatische systemen (die bijvoorbeeld de bloedsui-
kerspiegel regelen of de eetlust via circuits in de hersenen)
op een ander niveau worden afgesteld. Epigenetische
processen spelen hierbij een rol, want de expressie van
genen die een rol spelen bij de ontwikkeling van het
spaarzame fenotype is afhankelijk van omgevingsfacto-
ren (zie ook box ‘Rol omgeving bij aanpassingen’). Een
manier waarop de expressie van genen wordt gemodu-
leerd via omgevingsfactoren is door veranderingen in de
methylering van het DNA (zie ook bijlage) (Waterland &
Jirtle, 2004). Hierbij worden vooral aan de cytosinebasen
Tabel 3 Vergelijking in trefwoorden van de effecten van MEG’s enPEG’s op de ontwikkeling na de fase van de borstvoeding.
MEG’s PEG’s
spaarzaam fenotype verkwistend fenotype
Aanleg van vetweefsel aanleg van spierweefsel
voorradig voedsel hoogwaardig voedsel
hypoactiviteit hyperactiviteit
Nederlands Tijdschrift Psychologie (2006) 61:39–50 45
13
in het DNA methylgroepen (-ch3) gekoppeld (of losgekop-
peld), zodat de expressie van genen verandert. En omdat
methylering van het DNA een manier is waarop ‘genomic
imprinting’ teweeg wordt gebracht, is er via de regulering
van het spaarzame fenotype ruimte voor het ‘uitvechten’
van genetische conflicten.
Er zijn intussen allerlei ingeprente genen beschreven
die wijzen op het bestaan van genetische conflicten
rondom het spaarzame fenotype. Opvallend is dat veel
van die genen betrokken zijn bij zowel de pre- als post-
natale ontwikkeling, zoals de PEG’s Dlk1, PEG3, Gnasxl,
Necdine en het maternaal tot expressie komende Grb10.
Voor al deze genen geldt dat ze een rol spelen bij de
regulatie van verschillende (maar onderling verweven)
processen, zoals de bloedsuikerspiegel, groei, vetopslag
en de activiteit. Relevant in het kader van dit artikel is dat
sommige van deze ingeprente genen, zoals PEG3 en Nec-
dine, niet via een verandering van de productie van een
bepaalde stof processen beınvloeden (zoals dat het geval
is bij groeihormonen; zie box ‘Genetische conflicten en
groei’) maar via de hersenen de ontwikkeling van homeo-
statische mechanismen beınvloeden.
PEG3 en Necdine zijn beide betrokken bij de ontwikke-
ling van structuren in de hypothalamus. PEG3 kan de
aanleg van structuren in hypothalamus reguleren door-
dat het een rol speelt in biochemische paden die apoptose
(celdood) van neuronen regelen (zie o.a. Relaix e.a.,
2000). Necdine is betrokken bij de groei van axonen in
de hypothalamus. Via deze processen kunnen deze inge-
prente genen het brein vermoedelijk ‘predisponeren’ tot
een ander ‘set-point’ voor energiehuishouding (voor een
‘review’ van de regulering van de eetlust via de hypotha-
lamus zie Schwartz e.a., 2000). Onderzoek naar muizen,
waarbij PEG3 is uitgeschakeld, laat bijvoorbeeld zien dat
deze muizen in utero een groeivertraging oplopen. Na de
geboorte ontwikkelen deze muizen echter meer vetweef-
sel dan controles, mogelijk als gevolg van een verande-
ring in de door de hypothalamus gereguleerde eetlust
(Curley e.a., 2005). Necdine is een PEG die ontbreekt bij
PWS-kinderen. Omdat het gen een rol speelt bij de aanleg
van de hypothalamus, zou het ontbreken van dit gen
(mede)verantwoordelijk kunnen zijn voor de hyperfagie
bij PWS (zie Lee e.a., 2005).
Op grond van de conflicttheorie is te verwachten dat
ingeprente genen niet alleen via de hypothalamus eetge-
drag moduleren, aangezien het conflict tussen PEG’s en
MEG’s ook kan gaan over bijvoorbeeld de voedselvoor-
keur. Een interessant gen is in dit verband HBII-52, waar-
van het product de activiteit van de serotonine-2C-
receptor moduleert (Cavaille e.a., 2000; zie ook Smit,
2002), maar er is op dit moment nauwelijks iets bekend
over de effecten van deze PEG.
Glimlachen en lachen
Het domein van de conflicttheorie beperkt zich tijdens de
postnatale fase niet tot de genetische conflicten rondom
het drink-eet- en slaap-waakgedrag. Omdat bij de mens
kinderen relatief lang afhankelijk blijven van zorg van de
moeder, kunnen genen die gedragingen reguleren die
ertoe leiden dat kinderen meer aandacht/zorg van de
moeder krijgen (en ‘fitness’-effecten hebben omdat ze
bijvoorbeeld de kans op predatie verkleinen) of die kin-
deren beter weerbaar maken in conflicten met broers en
zussen, in theorie onderhevig zijn aan ‘genomic imprin-
ting’. Recentelijk is bijvoorbeeld duidelijk geworden dat
ingeprente genen het exploratief gedrag beınvloeden
(Plagge e.a., 2005). De vraag rijst of er bij PWS en AS
afwijkend gedrag optreedt dat wijst op het bestaan van
genetische conflicten. Bijvoorbeeld PWS-kinderen hebben
regelmatig woedeaanvallen, terwijl AS-kinderen juist heel
vrolijk lijken omdat zij veelvuldig (maar ongepast) glim-
lachen en lachen. Is hiervoor een evolutionaire verklaring
te geven? Ik beperk mij in dit artikel tot het glimlachen en
lachen van AS-kinderen.
AS-kinderen glimlachen en lachen overdreven. Dat
begint vroeg tijdens de ontwikkeling en is, mede door
de bewegingsstoornissen (de kinderen wapperen bijvoor-
beeld met de handen waarbij het lijkt alsof de armen door
touwtjes omhoog worden gehouden), de reden geweest
waarom AS in eerste instantie het ‘happy puppet syn-
drome’ werd genoemd. Sommigen vermoeden dat het
veelvuldig glimlachen en lachen te herleiden is tot de
effecten van paternale allelen, want die zouden via deze
emotionele gelaatsuitdrukkingen de kans op hechting en
dus maternale investeringen proberen te vergroten
(Brown & Consedine, 2004). Omdat bij AS de effecten
van MEG’s ontbreken, is het ‘happy puppet’-syndroom
volgens hen (gedeeltelijk) het effect van PEG’s. Omdat
onbekend is welke PEG’s hiervoor verantwoordelijk zijn,
zal ik deze hypothese in het vervolg vooral op theoreti-
sche gronden evalueren. Hierbij zal ik drie problemen
onderscheiden.
Ten eerste rijst de vraag hoe PEG’s via een gelaatsuit-
drukking ‘fitness’-efecten kunnen hebben. Immers,
anders dan bij PEG’s die direct effecten hebben via pla-
centale hormonen (die de fysiologie van de moeder beın-
vloeden) of zuiggedrag (dat via oxytocine de melkafgifte
stimuleert en via prolactine anticonceptieve effecten
heeft), is het effect van glimlachen en lachen niet direct
duidelijk. Deze gelaatsuitdrukkingen zeggen iets over de
gemoedstoestand. In de interactie tussen moeder en kind
zijn het signalen waarop de moeder wel of niet kan rea-
geren. Het is bijvoorbeeld bekend dat pasgeboren kinde-
ren direct na de geboorte een- tot tweemaal per tien
minuten glimlachen als zij slapen (Messinger e.a., 2002).
46 Nederlands Tijdschrift Psychologie (2006) 61:39–50
13
Maar hoe reageert de moeder hierop en wat zijn de
effecten op maternale investeringen? Zijn er verschillen
met maternale investeringen naar aanleiding van ander
sociaal-emotioneel gedrag, zoals huilen?
Ten tweede is problematisch waarom er een conflict is
ontstaan tussen paternale en maternale allelen over de
mate van glimlachen en lachen. Waarom proberen de
paternale allelen via deze emotionele uitdrukkingen
maternale investeringen te stimuleren? Brown en Conse-
dine (2004) vermoeden dat de vrolijke dispositie leidt tot
meer aandacht/zorg van de moeder. Een kind dat minder
vrolijk is (bijv. vaker neerslachtig) zou volgens hen min-
der aandacht krijgen. Het probleem voor deze hypothese
is niet dat een betere hechting en meer aandacht/zorg zou
kunnen leiden tot ‘fitness’-voordelen. Lastig is dat glim-
lachen en lachen volgens de hypothese (ten dele) het
resultaat zijn van manipulaties door paternale allelen
(en dus niets meer hoeven te zeggen over de emotionele
gesteldheid van een kind). Waarom zou de moeder op
deze manipulaties (blijven) reageren door meer aandacht
te geven? Speltheoretisch onderzoek naar de evolutie van
signalen maakt duidelijk dat een ontvanger in conflictsi-
tuaties beter niet kan reageren als er twijfel bestaat over
de betrouwbaarheid van de informatie die de zender
verschaft via het signaal (Johnstone, 1997). Als een ont-
vanger in zo’n situatie wel reageert, stelt de ontvanger
meestal eisen aan het signaal (voor een ‘review’ zie May-
nard Smith & Harper, 2003). Een voorbeeld uit de pre-
natale ontwikkeling kan dit probleem verduidelijken.
Het embryo produceert het hormoon hCG (‘humane
chorion gonadotropine’) dat ervoor zorgt dat het corpus
luteum niet degenereert. Dit heeft indirect (via de pro-
ductie van progesteron door het corpus luteum) tot
gevolg dat het baarmoederslijmvlies gehandhaafd blijft.
Een menstruatie wordt zo voorkomen en dus is het effect
dat een embryo zich kan innestelen. Omdat het gen voor
hCG (ten dele) onderhevig is aan ‘genomic imprinting’ -
van een voor de activiteit cruciaal gedeelte van het gen
komt alleen een paternaal allel tot expressie - is dit te zien
als een manipulatie van de paternale allelen, want die
vergroten zo de kans op een zwangerschap. De moeder
ondergaat deze manipulatie van haar fysiologie echter
niet passief. Zij reageert als er sprake is van een hoge
productie van hCG door het embryo (zie o.a. Smit, 1995;
1999). Omdat een hoge hCG-productie vermoedelijk kost-
baar is voor het embryo, stelt een moeder dus als eis dat
het hCG-signaal kostbaar moet zijn. Hierdoor wordt het
voor embryo’s van geringe kwaliteit moeilijk gemaakt
om zich in te nestelen, omdat die niet aan de eisen kunnen
voldoen. Bedrog (d.w.z. een embryo van geringe kwali-
teit doet alsof hij van goede kwaliteit is) wordt zo - alt-
hans in theorie - uitgesloten, aangezien een embryo van
geringe kwaliteit niet in staat is veel hCG te produceren.
De moeder wordt dus in het hCG-voorbeeld niet simpel
door de paternale allelen gemanipuleerd, want voor haar
is het ‘medium’ (de hoeveelheid hormoon) onderwijl de
‘message’ geworden.
De vraag rijst of er in het geval van glimlachen en
lachen louter sprake is van een manipulatie door pater-
nale allelen waarop de moeder slaafs reageert, of dat deze
gelaatsuitdrukkingen de moeder specifieke informatie
verschaffen. Dat laatste is wel gesuggereerd (McNamara,
Dowdall & Auerbach, 2002; Brown & Consedine, 2004),
maar een suggestie is nog geen toetsbare hypothese.
Ten derde rijst de vraag welke neurale circuits in de
hersenen door de paternale allelen worden ‘gebruikt’ om
sociaal-emotioneel gedrag te moduleren. Het voorbeeld
van de Gnas-locus laat zien hoe paternale allelen de
innervatie van gezichtsspieren zouden kunnen beınvloe-
den, maar er zijn in het geval van bijvoorbeeld de
Duchenne-glimlach (nog) geen aanwijzingen voor effec-
ten van PEG’s gevonden. Als de paternale allelen niet
(alleen) een glimlach als facade optrekken, maar (ook)
een vrolijke dispositie willen bewerkstelligen, dan is te
verwachten dat de veroorzaking niet (alleen) op het
niveau van de innervatie van spieren ligt maar (ook) op
het niveau van structuren die emotioneel gedrag modu-
leren, zoals de amygdala. Ook hiervoor zijn voorlopig
geen aanwijzingen gevonden.
Tot besluit
In dit artikel is een aantal symptomen van PWS en AS
onderzocht aan de hand van de evolutietheorie, namelijk
de theorie die op basis van verwantenselectie verwacht
dat er conflicten rijzen tussen paternale en maternale
allelen over postnatale ouderlijke investeringen. De con-
flicttheorie voorspelt dat er tijdens de fase van de borst-
voeding conflicten rijzen tussen paternale en maternale
allelen over de regulatie van zuig- en slaap-waakgedrag.
Onderzoek naar de symptomen die optreden bij AS en
PWS, en moleculair-genetisch onderzoek naar de rol van
ingeprente genen bij de regulering van zuig- en slaap-
waakgedrag, laat zien dat er inderdaad ingeprente
genen zijn geselecteerd die de voorspelde effecten hebben.
De conflicttheorie maakt duidelijk waardoor, als
gevolg van het wegvallen van PEG’s of MEG’s, tijdens de
fase van de borstvoeding bij AS en PWS tegengestelde
gedragingen optreden. Hierbij moet wel de kanttekening
worden gemaakt, dat uit de conflicttheorie niet direct
voorspellingen zijn af te leiden over de gevolgen van
‘grove’ mutaties (disomie, deletie). De theorie voorspelt
dat PEG’s en MEG’s bestaande mechanismen versterken of
verzwakken en dan (soms) antagonistische effecten heb-
ben. Hieruit kunnen ruwe hypothesen worden afgeleid
Nederlands Tijdschrift Psychologie (2006) 61:39–50 47
13
over wat er gebeurt als er door mutaties verstoringen
optreden in de expressie van PEG’s en MEG’s, maar precies
zijn die niet.
In dit artikel is de ongebreidelde eetlust die op latere
leeftijd karakteristiek is voor PWS op twee manieren ver-
klaard. In de eerste plaats als spaarzaam fenotype. Van-
wege groeiproblemen tijdens de prenatale en vroeg-
postnatale ontwikkeling bij PWS is te verwachten dat er
een herprogrammering plaatsvindt waardoor de insuli-
neweerstand wordt verhoogd, de eetlust verandert, de
kinderen obees en minder actief worden, enzovoort. De
ontwikkeling van tirannieke mechanismen in het brein is
dus volgens deze verklaring het resultaat van een irrever-
sibele herprogrammering. In de tweede plaats zijn de
extreme kenmerken van het PWS-fenotype (zoals hyper-
fagie en vetontwikkeling) verklaard aan de hand van
verstoringen rondom de expressie van ingeprente genen.
De mogelijke effecten van PEG’s en MEG’s zijn besproken
aan de hand van selectiekrachten die tijdens de uitbrei-
ding van borstvoedingmet vast voedsel in het geding zijn.
Omdat de invloed van PEG’s bij PWS ontbreekt, is volgens
de tweede verklaring de balans tussen de effecten van
PEG’s en MEG’s verstoord en die verstoring leidt tot tiran-
nieke mechanismen. Omdat deze ingeprente genen ook
betrokken zijn bij processen buiten het brein (zoals groei,
activiteit en vetontwikkeling) heeft het ontbreken van
PEG’s en MEG’s ook andere effecten.
Interessant voor vervolgonderzoek is de vraag wat de
achterliggende oorzaken zijn van het ontspoorde eetge-
drag bij PWS-patienten als ze hyperfaag worden. Er zijn
sterke aanwijzingen dat ze minder snel verzadigd raken
en dat ze typische voedselvoorkeuren hebben. Verder
vraagt hun voedselzoekgedrag (het huis wordt soms ’s
nachts doorzocht, waardoor ouders genoodzaakt wor-
den voorraad- en koelkasten te vergrendelen) om nader
onderzoek. Onderzoek waarin gebruik wordt gemaakt
van zowel diermodellen als methoden uit de cognitieve
neurowetenschappen (zoals fMRI; voor een eerste verken-
ning zie Hinton e.a., 2006) zal meer inzicht geven in de
biologische en cognitieve achtergrond van de ongebrei-
delde eetlust van PWS-kinderen.
Daarnaast moet vervolgonderzoek naar de sociaal-
emotionele ontwikkeling van PWS- en AS-kinderen ant-
woord geven op de vraag in hoeverre bijvoorbeeld de
woedeuitbarstingen bij PWS en de vrolijke dispositie bij
AS aan de hand van de conflicttheorie te begrijpen zijn. In
dit artikel zijn de problemen besproken die opdoemen bij
het ontwikkelen van een evolutionaire verklaring voor de
ongepaste vrolijkheid bij AS. Problematisch is vooral de
vraag of PEG’s in dit geval via een verandering van lachen
en glimlachen ‘fitness’-voordelen kunnen bewerkstelli-
gen. Dat neemt niet weg dat verder onderzoek naar de
rol van ingeprente genen bij hechting en exploratief
gedrag relevant is, omdat er aanwijzingen zijn dat ver-
storingen van de expressie van deze ingeprente genen op
latere leeftijd kunnen leiden tot schizofrenie, bipolaire
stoornis en ADHD (zie o.a. Corradi e.a., 2005).
In dit artikel is de invloed van PEG’s en MEG’s tijdens
verschillende stadia van de postnatale ontwikkeling
onderzocht. Daaruit blijkt dat het eenvoudige actie-reac-
tieschema dat is gevonden bij prenatale genetische con-
flicten rondom groei, alleen bruikbaar is tijdens de eerste
weken na de geboorte. Daarna hebben PEG’s en MEG’s
invloed doordat ze onder meer homeostatische mecha-
nismen moduleren of kinderen bepaalde disposities mee-
geven. Dit is natuurlijk niet verbazingwekkend, want als
kinderen ouder worden wordt hun gedrag niet meer
rechtstreeks gestuurd door genen, maar wordt gedrag
afhankelijk van wat er in de omgeving gebeurt en gaan
zij in toenemende mate keuzen maken. Zal ik het voedsel
delen met mijn broer en zus of niet? Zal ik mijn moeder
helpen bij het verzamelen van voedsel?
Het lijkt op het eerste gezicht onwaarschijnlijk dat
genen de keuzen van individuen in concrete situaties
kunnen beınvloeden, omdat natuurlijke selectie genen
geen kennis heeft verschaft over zo’n situatie. Maar als
een bepaalde situatie zich herhaaldelijk voordoet (bijv.
als elke generatie opnieuwmoeders kinderen vast voedsel
verstrekken of als er altijd competitie is tussen kinderen
om aandacht van de moeder), dan is te verwachten dat
genen kinderen zullen uitrusten met disposities of alge-
mene persoonlijkheidskenmerken die in die situaties lei-
den tot ‘fitness’-bevorderende keuzen. Paternale en
maternale allelen kunnen in die situaties verschillende
belangen hebben en daardoor een andere invloed uitoe-
fenen op die keuzen. Dat kunnen ze doen door bepaalde
gebieden in het brein te koloniseren of door bepaalde
neurale signalen te versterken of te verzwakken.
De rol die ingeprente genen hebben tijdens latere sta-
dia van de ontwikkeling is kortom complexer dan op
basis van een actie-reactieschema is te verwachten. De
uitdaging voor de toekomst is de ontwikkeling van een
theorie die meer recht kan doen aan deze complexiteit.
Die theorie moet een antwoord geven op de vraag welke
rol ingeprente genen hebben in een bekend, alledaags
beeld: kinderen aan de eettafel, die boven de tafel vredig
converseren maar onder de tafel de benen niet onder de
stoel kunnen houden. Hebben MEG’s en PEG’s boven en
onder de tafel andere effecten?Smit, H.E.. (2006). Tyrannical mechanisms in the brain: The Prader-
Willi syndrome and the Angelman syndrome. Nederlands Tijdschrift
voor de Psychologie, 61, 41-53.Genomic imprinting is the phenomenon that the expression of
genes in the current generation depends on whether the gene waspresent in a male or a female germ line in the previous generation.According to the conflict (or kinship) theory of genomic imprin-ting, these parent-of-origin effects are the outcome of conflictingforces acting on maternally and paternally derived alleles. This
48 Nederlands Tijdschrift Psychologie (2006) 61:39–50
13
article discusses the role of imprinted genes during postnatal deve-lopment. Therefore some characteristics of the Prader-Willi syn-drome (PWS) and theAngelman syndrome (AS) are analyzed in termsof the conflict theory. During the period of breastfeeding the beha-vior displayed by children with PWS or AS is in agreement with thepredictions of the conflict theory. However, during the later stagesthis is less clear. This article discusses the possibility that some ofthe characteristics of PWS are an extreme version of the so-calledthrifty phenotype. The problem whether the happy dispositon ofAS-children is caused by paternally expressed genes is discussed withthe help of the evolutionary theory of signalling.
Ontvangen: 8 november 2005; geaccepteerd: 25 januari
2006.
Bijlage. Verklarende woordenlijst
1. Allel. Een bepaalde vorm van een gen op een locus.
2. Chromosoom. Een draadvormige structuur die onder
andere bestaat uit DNA.
3. Deletie. Een mutatie waardoor een deel van een chro-
mosoom ontbreekt, of een mutatie waardoor een
nucleotide in het DNA ontbreekt.
4. Disomie. Hierbij erft iemand twee chromosomen van
een ouder.
5. DNA (deoxyribonucleinezuur). Een molecuul dat uit
twee strengen bestaat en genetische informatie bevat.
Het molecuul is opgebouwd uit nucleotiden.
6. Epigenetische verandering. Een verandering van de
expressie van een gen, waarbij de sequentie van de
nucleotiden (de bouwstenen van DNA) dezelfde blijft.
7. Fenotype. De kenmerken van een individu die het
resultaat zijn van de effecten van genetische en
omgevingsfactoren.
8. Gen. De eenheid van erfelijkheid. Een gen bestaat uit
bepaalde sequenties van nucleotiden (bouwstenen
van DNA).
9. ‘Genomic imprinting’. Het verschijnsel dat de expres-
sie van een allel afhangt van het gegeven of het allel is
doorgegeven via een ei- of zaadcel.
10. Genotype. De combinatie van allelen die een individu
op een locus heeft.
11. Inclusieve ‘fitness’. Hierbij wordt de ‘fitness’ van een
(allel in een) individu bepaald door ook na te gaan
hoe die ‘fitness’ verandert als gevolg van wat iemand
doet ten bate van het reproductief succes van ver-
wanten (omdat er een kans is dat een kopie van het
allel bij verwanten aanwezig is).
12. ‘Knock-out’. Inactivatie van een gen door een experi-
mentele manipulatie.
13. Locus. Plaats van een bepaald gen op een
chromosoom.
14. ‘Maternally expressed gene’ (MEG). Een gen waarvan
alleen het maternale allel tot expressie komt.
15. Methylering. Epigenetische verandering in de expressie
van een gen, die ontstaat doordat methylgroepen wor-
den gekoppeld aan de (cytosine)basen van het DNA.
16. ‘Paternally expressed gene’ (PEG). Een gen waarvan
alleen het paternale allel tot expressie komt.
17. ‘Predictive adaptive response’ (PAR). Een verandering
in de fysiologie of het gedrag die tijdens de vroege
ontwikkeling ontstaat op basis van signalen uit de
omgeving. Met de respons anticipeert een organisme
op die omgeving en die anticipatie leidt (mits de
omgeving niet verandert) tot een hogere ‘fitness’.
Literatuur
Allen, N.D., Logan, K., Lally, G., Drage, D.J., Norris, M.L., &Keverne, E.B. (1995). Distribution of parthenogenetic cells inthe mouse brain and their influence on brain development andbehaviour. Proceedings of the National Academy of SciencesUSA, 92, 10782-10786.
Bittel, D.C., & Butler, M.G. (2005). Prader-Willi syndrome: Clini-cal genetics, cytogenetics and molecular biology. ExpertReviews in Molecular Medicine, 7, 1-20.
Blass, E.M., & Teicher, M.H. (1980). Suckling. Science, 210, 15-22.Blurton Jones, N.G., & da Costa, E. (1987). A suggested adaptive
value of toddler night walking: Delaying the birth of the nextsibling. Ethology and Sociobiology, 8, 135-142.
Brambilla, P., Bosio, L., Manzoni, P., Pietrobelli, A., Beccaria, L.,&Chiumello, G. (1997). Peculiar body composition in patientswith Prader-Labhart-Willi syndrome. American Journal ofClinical Nutrition, 65, 1369-1374.
Brown, W.M., & Consedine, N.S. (2004). Just how happy is thehappy puppet? An emotion signalling and kinship theory per-spective on the behavioral phenotype of children with Angel-man syndrome. Medical Hypothesis, 63, 377-385.
Butler, M.G. (1990). Prader-Willi syndrome: Current understan-ding of cause and diagnosis. American Journal of MedicalGenetics, 35, 319-332.
Cavaille, J., Buiting, K., Kiefmann, M.., Lalande, M., Brannan, C.I., Horsthemke, B., Bachellerie, J.P., Brosius, J., & Huttenho-fer, A. (2000). Identification of brain-specific and imprintedsmall nucleolar RNA genes exhibiting an unusual genomicorganization. Proceedings of the National Academy of ScienceUSA, 97, 14311-14316.
Clayton, J., & Laan, L. (2003). Angelman syndrome: A review ofthe clinical and genetic aspects. Journal of Medical Genetics,40, 87-95.
Corradi, J.P., Ravyn, V., Robbins, A.K., Hagan, K.W., Peters, M.F., Bostwick, R., Buono, R.J., Berrettini, W.H., & Furlong, S.T. (2005). Alternative transcripts and evidence of imprintingof GNAL on 18p11.2. Molecular Psychiatry, 10, 1017-1025.
Curley, J.P., Pinnock, S.B., Dickson, S.L., Thresher, R., Miyoshi,N., Surani, M.A., & Keverne, E.B. (2005). Increased body fatin mice with a targeted mutation of the paternally expressedimprinted gene PEG3.FASEB Journal, 10, 1302-1304.
Dencker, S.J., Johansson, G., & Milson, I. (1992). Quantificationof naturally occurring benzodiazepine-like substances inhuman breast milk. Psychopharmacology, 107, 69-72.
Fieldstone, A., Zipf, W.B., Schwartz, H.C., & Berntston, G.G.(1997). Food preferences in Prader-Willi syndrome, normal
Nederlands Tijdschrift Psychologie (2006) 61:39–50 49
13
weight and obese controls. International Journal of Obesity,21, 1046-1052.
Gabriel, J.M., Merchant, M., Ohta, T., Ji, Y., Caldwell, R.G.,Ramsey, M.J., Tucker, J.D., Longnecker, R., & Nicholls, R.D. (1999). A transgene insertion creating a heritable chromo-some deletion mouse model of Prader-Willi and Angelmansyndrome. Proceedings of the National Academy of the USA,96, 9258-9263.
Genevieve, D., Sanlaville, D., Faivre, L., Kottler, M.L., Jambou,M., Gosset, P., Boustani-Samara, D., Pinto, G., Ozilou, C.,Abeguile, G., Munnich, A., Romana, S., Raoul, O., Cormier-Daire, V., & Vekemans, M. (2005). Paternal deletion of theGNAS imprinted locus (including Gnasxl) in two girls presen-ting with severe pre- and post-natal growth retardation andintractable feeding difficulties. European Journal of HumanGenetics, 13, 1033-1039.
Gluckman, P.D., & Hanson, M.A. (2004). Living with the past:Evolution, development, and patterns of disease. Science, 305,1733-1736.
Goldstone, A.P. (2004). Prader-Willi syndrome: advances in gene-tics, pathophysiology and treatment. Trends in Endocrinologyand Metabolism, 15, 12-20.
Haig, D. (2000). The kinship theory of genomic imprinting. AnnualReview of Ecology and Systematics, 31, 9-32.
Haig, D., & Wilkins, J.F. (2000). Genomic imprinting, siblingsolidarity and the logic of collective action. PhilosophicalTransactions of the Royal Society of London, Biological Scien-ces, 355, 1593-1597.
Haig, D., & Wharton, R. (2003). Prader-Willi syndrome and theevolution of human childhood. American Journal of HumanBiology, 15, 320-329.
Hamilton, W.D. (1964). The genetical theory of social behaviour, I& II. Journal of Theoretical Biology, 7, 1-52.
Hawkes, K., O’Connell, J.F., Jones, N.G., Alvarez, H., &Charnov,E.L. (1998). Grandmothering, menopause, and evolution ofhuman life histories. Proceedings of the National Academy ofScience USA, 95, 1336-1339.
Henning, S.J. (1981). Postnatal development: coordination of fee-ding, digestion, and metabolism. American Journal of Physi-ology, G199-G214.
Hinton, E.C., Holland, A.J., Gellatly, M.S.N., Soni, S., Patterson,M., Ghatei, M.A., & Owen, A.M. (2006). Neural representa-tions of hunger and satiety in Prader-Wili syndrome. Interna-tional Journal of Obesity, 30, 313-321.
Johnstone, R. (1997). The evolution of animal signals. In J.R.Krebs & N.B. Davies (red.), Behavioural ecology; An evolutio-nary approach (4e dr.) (pp. 155-178). Oxford: BlackwellScience.
Keverne, E.B., Fundele, R., Narasimha, M., Barton, S.C., &Surani, M.A. (1996). Genomic imprinting and the differentialroles of parental genomes in brain development. Developmen-tal Brain Research, 92, 91-100.
Kuwako, K., Hosokawa, A., Nishimura, I., Uetsuki, T., Yamada,M., Nada, S., Okada, M., & Yoshikawa, K. (2005). Disrup-tion of the paternal necdin gene diminishes TrkA signaling forsensory neuron survival. Journal of Neuroscience, 25, 7090-7099.
Lee, S., Walker, C.L., Karten, B., Kuny, S.L., Tennese, A.A.,O’Neill, M.A., & Wevrick, R. (2005). Essential role for thePrader-Willi syndrome protein necdin in axonal outgrowth.Human Molecular Genetics, 14, 627-637.
Lund, J.P., Kolta, A., Westberg, K.G., & Scott, G. (1998). Brainstemmechanisms underlying feeding behaviours.Current Opi-nion in Neurobiology, 8, 718-724.
Maynard Smith, J., & Harper, D. (2003). Animal signals. Oxford:Oxford University Press.
McNamara, P., Dowdall, J., & Auerbach, S. (2002). REM sleep,early experience, and the development of reproductive strate-gies. Human Nature, 13, 405-435.
Messinger, D., Dondi, M., Nelson-Goens, G.C., Beghi, A., Fogel,A., & Simion, F. (2002), How sleeping neonates smile. Deve-lopmental Science, 5, 48-54.
Nicholls, R.D., & Knepper, J.L. (2001). Genome organization,function, and genomic imprinting in Prader-Willi and Angel-man syndromes.Annual Review of Genomics andHuman Gene-tics, 2, 153-175.
Olson, M. (1965). The logic of collective action. Cambridge: Har-vard University Press.
Plagge, A., Gordon, E., Dean,W., Boiani, R., Cinti, S., Peters, J., &Kelsey, G. (2004). The imprinted signaling protein XLas isrequired for postnatal adaptation to feeding. Nature Genetics,36, 818-826.
Plagge, A., Isles, A.R., Gordon, E., Humby, T., Dean,W., Gritsch,S., Fischer-Colbrie, R., Wilkinson, L.S., & Kelsey, G. (2005).Imprinted Nesp55 influences behavioral reactivity to novelenvironments. Molecular & Cellular Biology, 25, 3019-3026.
Ravelli, A.C., Meulen, J.H. van der, Michels, R.P., Osmond, C.,Barker, D.J., Hales, C.N., & Bleker, O.P. (1998). Glucosetolerance in adults after prenatal exposure to famine. Lancet,351,173-177.
Schulze, A., Mogensen, H., Hamborg-Petersen, B., Graem, N.,Ostergaard, J.R., & Brondum-Nielsen, K. (2001). Fertility inPrader-Willi syndrome: A case report with Angelman syn-drome in the offspring. Acta Paediatrica, 90, 455-459.
Schwartz,M.W.,Woods, S.C., Porte Jr., D., Seeley, R.J., &Baskin,D.G. (2000). Central nervous system control of food intake.Nature, 404, 661-671.
Smit, H. (1989). De biologie en methodologie van aanleg en omge-ving. Groningen: Wolters-Noordhoff.
Smit, H. (1995). Zwangerschapsmisselijkheid in een evolutionairperspectief. De Psycholoog, 11, 449-455.
Smit, H. (1999). Oudere vrouwen zijn milder; de biologische keu-ring van embryo’s. Natuur en Techniek, 67, 6-15.
Smit, H. (2002). De seksespecifieke erfenis van de ouders. Neder-lands Tijdschrift voor de Psychologie, 57, 82-94.
Sutcliffe, J.G., & de Lecea, L. (2002). The hypocretins: Setting thearousal threshold. Nature Reviews Neuroscience, 3, 339-349.
Trivers, R.L. (1974). Parent-offspring conflict.American Zoologist,14, 249-264.
Tsai, T-F, Jiang, Y.H., Bressler, J., Armstrong, D., & Baudet, A.L.(1999). Paternal deletion from Snrpn to Ube3a in the mousecauses hypotonia, growth retardation and partial lethality andprovides evidence for a gene contributing to Prader-Willi syn-drome. Human Molecular Genetics, 8, 1357-1364.
Waterland, R.A., & Jirtle, R.L. (2004). Early nutrition, epigeneticchanges at transposons and imprinted genes, and enhancedsusceptibility to adult chronic diseases. Nutrition, 20, 63-68.
Wilkins, J.F., & Haig, D (2003). What good is genomic imprinting:The function of parent-specific gene expression. NatureReviews Genetics, 4, 1-10.
Yajnik, C.S. (2001), The insulin resistance epidemic in India: Fetalorigins, later lifestyle, or both? Nutrition Reviews, 59, 1-9.
Yu, S., Gavrilova, O., Chen, H., Lee, R., Liu, J., Pacak, K., Parlow,A.F., Quon, M.J., Reitman, M.L., & Weinstein, L.S. (2000).Paternal versus maternal transmission of a stimulatory G-pro-tein a subunit knockout produces opposite effects on energymetabolism. Journal of Clinical Investigation, 105, 615-623.
50 Nederlands Tijdschrift Psychologie (2006) 61:39–50
13