12
ARTIKEL Tirannieke mechanismen in het brein: Prader-Willi-syndroom en Angelman-syndroom H.E. Smit Abstract Sommige genen zijn onderhevig aan ‘genomic imprinting’: van deze genen komt of alleen het paternale allel of alleen het maternale alleltot expressie. Het vo´ o´ r- komen van ingeprente genen wordt verklaard met de conflicttheorie, die is afgeleid van de evolutietheorie. In dit artikel wordt deze theorie gebruikt om ontwikkelin- gen in het postnatale gedrag te onderzoeken. Daarvoor worden kenmerken van het Prader-Willi-syndroom (PWS) en Angelman-syndroom (AS) geanalyseerd. Deze syndro- men ontstaan doordat de effecten van paternale of maternale allelen ontbreken. Uit de analyse blijkt dat de conflicttheorie gedragingen van kinderen tijdens de fase van de borstvoeding goed kan verklaren. Hoe de theorie de ontwikkeling in het eetgedrag en sociaal-emo- tioneel gedrag op latere leeftijd kan verklaren, is minder duidelijk. De problemen die hierbij optreden worden geanalyseerd door het extreme eetgedrag bij PWS te ver- gelijken met kenmerken van het zogeheten spaarzame fenotype, en door de vrolijke dispositie van AS-kinderen te onderzoeken in termen van de evolutionaire signaaltheorie. Inleiding Het Prader-Willi-syndroom (PWS) en Angelman-syn- droom (AS) staan te boek als neurogenetische syndromen. De prevalentie van beide ziektebeelden is circa e´e´n op vijftienduizend; wereldwijd zijn er circa zevenhonderd- tot achthonderdduizend individuen met PWS of AS. Deze ziektebeelden ontstaan onder andere door een disomie van chromosoom 15 (hierbij erft iemand twee chromo- somen van een ouder) of door deletie van een klein gedeelte van de lange arm van een van de twee chromo- somen 15 (het gedeelte 15q11-q13 ontbreekt). PWS ont- staat door een maternale disomie of een deletie van het paternale chromosoom, terwijl AS ontstaat door pater- nale disomie of een deletie van het maternale chromo- soom. Er ontstaan twee verschillende syndromen doordat in het gebied 15q11-q13 genen aanwezig zijn waarvan of alleen de paternale allelen of alleen de mater- nale allelen tot expressie komen (deze genen zijn inge- prent; zie bijlage). Bij PWS ontbreken - vanwege de maternale disomie of paternale deletie - de effecten van paternaal tot expressie komende genen (PEG’s), bij AS de effecten van maternaal tot expressie komende genen (MEG’s) (voor een overzicht van deze genen zie Nicholls & Knepper, 2001). Onderzoek naar verschillen tussen PWS en AS kan meer inzicht geven in de rol van PEG’s en MEG’s bij de ontwikke- ling van de hersenen en gedrag. In dit artikel zal ik de rol van ingeprente genen onderzoeken door hun effecten in het geval van PWS en AS te analyseren. Hierbij maak ik gebruik van de evolutietheorie, omdat uit deze theorie voorspellingen zijn af te leiden over de effecten van PEG’s en MEG’s op de ontwikkeling van het gedrag van kinde- ren. Vooraf moet worden benadrukt dat de evolutionaire analyse zal leiden tot een speculatieve theorie. De reden is dat de evolutietheorie een retrospectieve theorie is: de theorie doet uitspraken over selectieprocessen die werk- zaam waren in het verleden, maar die kunnen wij nu niet ‘direct’ waarnemen. Dit probleem wordt door evolu- tietheoretici ondervangen door aan de hand van H.E. Smit (*) Universiteit Maastricht, Faculteit der Psychologie, Neurocognitie. Postbus 616, 6200 MD Maastricht. E-mail: [email protected].Met dank aan twee anonieme reviewers voor hun commentaar op een eerdere versie van dit artikel. Nederlands Tijdschrift Psychologie (2006) 61:39–50 DOI 10.1007/BF03062360 13

Tirannieke mechanismen in het brein: Prader-Willi-syndroom en Angelman-syndroom

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Tirannieke mechanismen in het brein: Prader-Willi-syndroom en Angelman-syndroom

ARTIKEL

Tirannieke mechanismen in het brein: Prader-Willi-syndroom en

Angelman-syndroom

H.E. Smit

Abstract Sommige genen zijn onderhevig aan ‘genomic

imprinting’: van deze genen komt of alleen het paternale

allel of alleen het maternale allel tot expressie. Het voor-

komen van ingeprente genen wordt verklaard met de

conflicttheorie, die is afgeleid van de evolutietheorie. In

dit artikel wordt deze theorie gebruikt om ontwikkelin-

gen in het postnatale gedrag te onderzoeken. Daarvoor

worden kenmerken van het Prader-Willi-syndroom (PWS)

en Angelman-syndroom (AS) geanalyseerd. Deze syndro-

men ontstaan doordat de effecten van paternale of

maternale allelen ontbreken. Uit de analyse blijkt dat

de conflicttheorie gedragingen van kinderen tijdens de

fase van de borstvoeding goed kan verklaren. Hoe de

theorie de ontwikkeling in het eetgedrag en sociaal-emo-

tioneel gedrag op latere leeftijd kan verklaren, is minder

duidelijk. De problemen die hierbij optreden worden

geanalyseerd door het extreme eetgedrag bij PWS te ver-

gelijken met kenmerken van het zogeheten spaarzame

fenotype, en door de vrolijke dispositie van AS-kinderen

te onderzoeken in termen van de evolutionaire

signaaltheorie.

Inleiding

Het Prader-Willi-syndroom (PWS) en Angelman-syn-

droom (AS) staan te boek als neurogenetische syndromen.

De prevalentie van beide ziektebeelden is circa een op

vijftienduizend; wereldwijd zijn er circa zevenhonderd-

tot achthonderdduizend individuen met PWS of AS. Deze

ziektebeelden ontstaan onder andere door een disomie

van chromosoom 15 (hierbij erft iemand twee chromo-

somen van een ouder) of door deletie van een klein

gedeelte van de lange arm van een van de twee chromo-

somen 15 (het gedeelte 15q11-q13 ontbreekt). PWS ont-

staat door een maternale disomie of een deletie van het

paternale chromosoom, terwijl AS ontstaat door pater-

nale disomie of een deletie van het maternale chromo-

soom. Er ontstaan twee verschillende syndromen

doordat in het gebied 15q11-q13 genen aanwezig zijn

waarvan of alleen de paternale allelen of alleen de mater-

nale allelen tot expressie komen (deze genen zijn inge-

prent; zie bijlage). Bij PWS ontbreken - vanwege de

maternale disomie of paternale deletie - de effecten van

paternaal tot expressie komende genen (PEG’s), bij AS de

effecten van maternaal tot expressie komende genen

(MEG’s) (voor een overzicht van deze genen zie Nicholls

& Knepper, 2001).

Onderzoek naar verschillen tussen PWS en AS kan meer

inzicht geven in de rol van PEG’s en MEG’s bij de ontwikke-

ling van de hersenen en gedrag. In dit artikel zal ik de rol

van ingeprente genen onderzoeken door hun effecten in

het geval van PWS en AS te analyseren. Hierbij maak ik

gebruik van de evolutietheorie, omdat uit deze theorie

voorspellingen zijn af te leiden over de effecten van PEG’s

en MEG’s op de ontwikkeling van het gedrag van kinde-

ren. Vooraf moet worden benadrukt dat de evolutionaire

analyse zal leiden tot een speculatieve theorie. De reden is

dat de evolutietheorie een retrospectieve theorie is: de

theorie doet uitspraken over selectieprocessen die werk-

zaam waren in het verleden, maar die kunnen wij nu niet

‘direct’ waarnemen. Dit probleem wordt door evolu-

tietheoretici ondervangen door aan de hand van

H.E. Smit (*)Universiteit Maastricht, Faculteit der Psychologie,Neurocognitie. Postbus 616, 6200 MD Maastricht.E-mail: [email protected] dank aan tweeanonieme reviewers voor hun commentaar op een eerdereversie van dit artikel.

Nederlands Tijdschrift Psychologie (2006) 61:39–50

DOI 10.1007/BF03062360

13

Page 2: Tirannieke mechanismen in het brein: Prader-Willi-syndroom en Angelman-syndroom

mathematische modellen voorspellingen te genereren (zie

verder Smit, 1989).

De evolutionaire analyse van de kenmerken van AS en

PWS geeft inzicht in twee aspecten, die onderling verweven

zijn. In de eerste plaats wordt via de analyse een indruk

verkregen van de selectiekrachten die in het verre ver-

leden hebben geleid tot de evolutie van PEG’s en MEG’s. In

de tweede plaats geeft de analyse inzicht in de ontwikke-

ling van tirannieke mechanismen in de hersenen bij de

twee neurogenetische syndromen als gevolg van de ver-

stoorde expressie van ingeprente genen.

Nadat ik de evolutionaire verklaring voor het voor-

komen van PEG’s en MEG’s heb besproken, zal ik eerst

ingaan op de vroege ontwikkeling en vervolgens verschil-

len in het zuig- en slaap-waakgedrag bij PWS- en AS-kin-

deren analyseren. Dit deel van de analyse laat zien hoe

PEG’s en MEG’s gedrag vooral via de hersenstam module-

ren. Daarna zal ik onderzoeken hoe de kenmerken van

PWS en AS, die op latere leeftijd karakteristiek zijn voor de

ziektebeelden, zijn te verklaren. Hierbij richt ik mij in het

geval van PWS op ‘ongebreidelde eetlust’ en in het geval

van AS op ‘ongepaste vrolijkheid’. Aan de hand van

ongebreidelde eetlust onderzoek ik de vraag of, en zo ja

hoe, PEG’s en MEG’s via structuren als de hypothalamus de

eetlust (en het metabolisme) van kinderen beınvloeden.

De ongepaste vrolijkheid bespreek ik om de mogelijke

invloed van PEG’s en MEG’s op de ontwikkeling van soci-

aal-emotioneel gedrag te onderzoeken.

Genomic imprinting

Het voorkomen van PEG’s en MEG’s wordt verklaardmet de

conflicttheorie. Deze theorie is een verfijning van de theo-

rie van Trivers over ouder-kindconflicten, die is afgeleid

van Hamiltons theorie over verwantenselectie (Hamilton,

1964). Trivers (1974) heeft beredeneerd dat uit Hamiltons

theorie over verwantenselectie volgt dat een kind meer

investeringen zal vragen dan een ouder bereid is te geven.

Voor een allel dat tot expressie komt in een bepaald kind,

geldt uiteraard dat het allel aanwezig is in dat kind. Maar

de kans dat een kopie van dat allel aanwezig is in een broer

of zus, is 50 procent. Vanwege dit verschil zal (een allel in)

het kind ter vergroting van zijn of haar overlevingskansen

meer investeringen van een ouder ‘willen’ ontvangen dan

haar of zijn broers en zussen. De ouders daarentegen

zullen hun investeringen zo gelijk mogelijk willen verdelen

over de kinderen, omdat hun verwantschapsrelatie met

alle kinderen hetzelfde is (de kans dat een allel van de

ouders bij kinderen aanwezig is, is 50%).

Trivers voorspelde op grond van dit verschil conflicten

tussen ouders en kinderen. Een voorbeeld is het conflict

tussen ouders en kinderen over het tijdstip van spenen.

Kinderen staan een langere duur van de periode van de

borstvoedingsfase voor, omdat een langere duur hun

‘fitness’ vergroot. Maar omdat voor de ouders een lan-

gere duur ten koste gaat van de mogelijkheid om te

investeren in andere nakomelingen, zullen ouders een

kortere duur propageren. Observaties bij verschillende

diersoorten bevestigen Trivers’ theorie. Ouders gedragen

zich tijdens het spenen vaak agressief tegenover hun

nakomelingen, terwijl nakomelingen de aandacht van

ouders proberen te trekken.

Dat paternale en maternale allelen verschillende effec-

ten hebben op het gedrag in ouder-kindconflicten, is te

verklaren aan de hand van het gegeven dat de kans dat

die allelen bij verwanten van iemand aanwezig zijn niet

hetzelfde is. In het geval van de ouder-kindrelatie is de

kans 50 procent dat een maternaal allel bij de kinderen

van een moeder aanwezig is, omdat een moeder via de

eicel kopieen van de helft van haar allelen aan haar

kinderen doorgeeft. Maar die kans is voor een paternaal

allel kleiner dan 50 procent, omdat het niet zeker is dat

paternale allelen bij alle kinderen van de moeder aanwe-

zig zijn. De moeder kan immers kinderen hebben van

verschillende vaders (tenzij er sprake is van strikt mono-

game relaties, maar dat komt bij zoogdieren vrijwel niet

voor). Als er een kans is dat de allelen van een bepaalde

vader niet bij alle nakomelingen van de moeder aanwezig

zijn, dan is te verwachten dat er allelen worden geselec-

teerd die seksespecifieke effecten hebben op de investe-

ringen van de moeder in een kind (Haig, 2000; Smit,

2002).

De zogeheten conflicttheorie voorspelt dat paternale

allelen zullen worden geselecteerd die een hoger niveau

van maternale investeringen bewerkstelligen dan de

maternale allelen. De theorie voorspelt ook dat mater-

nale allelen de effecten van deze paternale allelen zullen

tegengaan (zie box ‘Genetische conflicten en groei’). De

inclusieve ‘fitness’ van de maternale allelen neemt name-

lijk af als er paternale allelen worden geselecteerd die

zorgen voor een hoger niveau van investeringen in een

bepaalde nakomeling, omdat de maternale investeringen

in andere nakomelingen danminder worden. Als illustra-

tie worden meestal de effecten besproken van paternale

en maternale allelen op de groei van muizen tijdens de

prenatale periode. Bijvoorbeeld paternale allelen bevor-

deren via het groeihormoon Igf2 (‘insulin growth factor

2’) de groei. Maternale allelen produceren een receptor

(Igf2r; ‘insulin growth factor 2-receptor’) die de effecten

van Igf2 tegengaat. Deze receptor, waaraan Igf2 bindt, is

namelijk geen ‘echte’ receptor maar zorgt ervoor dat Ig2

geen effect kan uitoefenen doordat Igf2 via de lysosomen

wordt afgebroken.

De conflicttheorie voorspelt dat PEG’s en MEG’s anta-

gonistische effecten hebben op de groei van kinderen,

40 Nederlands Tijdschrift Psychologie (2006) 61:39–50

13

Page 3: Tirannieke mechanismen in het brein: Prader-Willi-syndroom en Angelman-syndroom

maar er zijn ook voorspellingen op andere gebieden uit af

te leiden (Smit, 2002; Wilkins & Haig, 2003). De theorie

voorspelt bijvoorbeeld dat maternale allelen (meer dan

paternale allelen) effecten hebben op gedragingen die de

inclusieve ‘fitness’ vergroten, omdat de kans groter is dat

maternale allelen bij andere nakomelingen aanwezig zijn.

Een concreet voorbeeld is het gegeven dat er in bruin

vetweefsel MEG’s tot expressie komen. Bruin vetweefsel

is bij muizen (maar ook bij mensen) vanwege de verbran-

ding van vet een bron van warmte en dus belangrijk voor

de regulatie van de lichaamstemperatuur. Na de geboorte

kruipen muizen in een nest bijeen (‘huddling’) en houden

ze elkaar warm (o.a. via de verbranding van bruin vet-

weefsel). Als ze apart worden gelegd, neemt de sterfte-

kans toe doordat ze dan hun lichaamstemperatuur niet

voldoende op peil kunnen houden.

De door de verschillende muizen in een nest geprodu-

ceerde warmte is te zien als een collectief goed, ten bate

van de overleving van de verschillende muizen; ook als

een individu geen bijdrage levert, kan het van het goed

profiteren (Haig & Wilkins, 2000; Olson, 1965). De con-

flicttheorie voorspelt dat de productie van de warmte

(mede) wordt gereguleerd door MEG’s. Omdat de kans

kleiner is dat paternale allelen aanwezig zijn bij de andere

nakomelingen, hebben deze allelen minder belang bij

investeringen in collectieve goederen. Het paternale allel

zal zich gedragen als een ‘free rider’ en levert dus geen

bijdrage aan de vetverbranding.

Genetische conflicten en groei De conflicttheorie

stelt dat natuurlijke selectie leidt tot een hogere

productie van een groeifactor door de paternale

allelen (dan de maternale allelen), als die hogere

productie de ‘fitness’ vergroot. Waarom mondt

selectie op een relatief klein verschil tussen de pater-

nale en maternale allelen in de productie van groei-

factoren uit in ‘genomic imprinting’? Stel dat een

bepaalde groeifactor door zowel het paternale als

maternale allel wordt geproduceerd (waarbij de

productwaarden kunnen worden opgeteld). Stel

verder dat, in termen van ‘fitness’, de optimale

waarde voor het paternale allel vijf eenheden van

de groeifactor is en vier eenheden voor het

maternale allel. Als we als startpunt nemen dat het

paternale en maternale allel ieder de helft van hun

optima produceren, dan is de som van de product-

waarden 4,5 en dus 0,5 lager dan het paternale

optimum, en 0,5 hoger dan het maternale optimum.

Natuurlijke selectie zal dan een hogere product-

waarde van het paternale en een lagere product-

waarde van het maternale allel bevorderen. Tabel

1 laat zien dat dit proces zich zal herhalen. Het

eindresultaat is de evolutie van ‘genomic imprin-

ting’: het maternale allel is geınactiveerd en het

paternale optimum is bereikt. Te verwachten is

dat de maternale allelen een groeiremmer gaan

produceren.

Drinken en slapen

PWS (voor reviews zie Bittel & Butler, 2005; Goldstone,

2004) wordt onder meer gekenmerkt door obesitas en

hyperfagie (de kinderen eten extreem veel en zoeken

voortdurend naar voedsel), agressieve uitbarstingen, pre-

occupaties met patronen (PWS-kinderen houden, net als

autisten, niet van veranderingen van routines) en een

verhoogde pijndrempel (vermoedelijk als gevolg van ver-

storingen bij de aanleg van sensorische neuronen; zie

Kuwako e.a., 2005). AS (voor een review zie Clayton &

Laan, 2003) wordt onder meer gekenmerkt door een

ernstige vorm van mentale retardatie, bewegingsstoor-

nissen, afwezigheid van spraak, epilepsie en ongepaste

lachbuien (zie tabel 2). In dit artikel zal ik mij in eerste

instantie richten op twee opvallende problemen bij AS en

PWS die vroeg tijdens de ontwikkeling beginnen, namelijk

verstoord zuig- en slaap-waakgedrag.

Het verstoorde zuiggedrag begint bij PWS direct na de

geboorte. De eerste maanden drinken de kinderen niet of

Tabel 1

Paternaal allel Maternaal allel Som

2,5 2 4,5 ?

3 1,5 4,5 ?

3,5 1 4,5 ?

4,0 0,5 4,5 ?

4,5 0 4,5 ?

5 0 5

Tabel 2 Overzicht van een aantal kenmerken van PWS en AS en defrequentie van vier genetische oorzaken.

PWS AS

Kenmerken neonatalegroeiproblemen

microcefalie

hyperfagie en obesitas schokkerigevoortbeweging

klein van postuur abnormaal EEG

beperkte mentaleretardatie

ernstige mentaleretardatie

kleine handen en voeten geen spraak

hypogonadisme ongepaste lachbuien

Genetica paternale deletie (70%) maternale deletie (70%)

maternale disomie(25%)

paternale disomie(1-5%)

Nederlands Tijdschrift Psychologie (2006) 61:39–50 41

13

Page 4: Tirannieke mechanismen in het brein: Prader-Willi-syndroom en Angelman-syndroom

nauwelijks (en is sondevoeding noodzakelijk), onder

meer vanwege een beperkte zuigrespons. AS-kinderen

vertonen een intensievere (want langer durende) zuigres-

pons, maar die is weinig gecoordineerd (bijv. er is sprake

van weinig gecoordineerde tongbewegingen). PWS-kinde-

ren slapen de eerste jaren veel en worden niet, zoals

‘normale’ kinderen, op de voor de ouders meest ongun-

stige tijden wakker voor een voeding. Het verstoorde

slaapgedrag blijft het gehele leven aanwezig bij PWS-

patienten. Opvallend is dat kinderenmet AS juist de eerste

maanden heel weinig slapen. Volgens een casus (een kind

van een PWS-moeder) sliep een AS-kind van acht maanden

zes uur per dag (Schulze e.a., 2001). Net als bij PWS blijft

bij AS-patienten het slaapgedrag tijdens de latere fasen in

de ontwikkeling verstoord.

Deze verstoringen, die in het zuig- en slaap-waakge-

drag bij AS en PWS optreden tijdens de fase van de borst-

voeding, zijn te verklaren met de conflicttheorie. De

theorie voorspelt dat PEG’s meer belang zullen hebben

bij een intensievere borstvoeding, omdat meer borstvoe-

ding leidt tot een hoger gewicht (wat ten bate is van de

‘fitness’ van de paternale allelen in een kind). Verder

hebben PEG’s er belang bij dat de periode van de borst-

voeding langer duurt, omdat dan de kans op een nieuwe

zwangerschap van de moeder kleiner is (zolang de moe-

der borstvoeding geeft, is - vanwege het anticonceptieve

effect van borstvoeding - de kans op een zwangerschap

gering). De komst van potentiele concurrenten wordt

daardoor langer uitgesteld. Deze verklaring maakt dui-

delijk waardoor PWS-kinderen nauwelijks zuiggedrag ver-

tonen (omdat de invloed van PEG’s bij PWS afwezig is) en

waardoor bij AS het zuiggedrag juist intensiever is.

De verklaring voor het afwijkende slaap-waakgedrag

bij PWS en AS is vergelijkbaar met die voor het afwijkende

zuiggedrag. Op basis van de conflicttheorie is te verwach-

ten dat PEG’s verantwoordelijk zijn voor het feit dat kin-

deren periodiek wakker worden voor een voeding. Door

regelmatig ‘om de borst te vragen’ wordt immers de melk-

productie gecontinueerd en is de kans op de komst van een

concurrent kleiner (Blurton Jones & Da Costa, 1987). In

het geval van PWS ontbreekt deze paternale invloed en

slapen de kinderen door. AS-kinderen, bij wie de invloed

van MEG’s ontbreekt, slapen daarentegen extreem weinig.

Hoe PEG’s en MEG’s deze effecten in het geval van PWS

en AS teweegbrengen, is nog grotendeels onduidelijk.

Omdat er wel gegevens zijn over hoe andere ingeprente

genen zuiggedrag en slaap-waakgedrag modificeren, zal

ik ter illustratie de effecten van de PEGGnasxl (gelegen in

het gebied 20q13.2-q13.3) bespreken. Gnasxl is een inge-

prente variant van Gnas. Gnas codeert voor de alfa-sub-

eenheid van het G-eiwit, dat is betrokken bij de

transductie van signalen in het endocriene, neuro-endo-

criene en zenuwstelsel. Als een stof bindt aan een receptor

van een cel, worden via de alfa-subeenheid van het G-

eiwit (die aan de binnenkant van de cel verbonden is aan

de receptor) andere stoffen (via cyclisch AMP) in de cel

geactiveerd of kunnen ionenkanaaltjes worden geopend.

In handboeken biologische psychologie wordt het G-eiwit

meestal besproken bij de uitleg van het verschil tussen

ionotrope en metabotrope receptoren. Naast de niet-

ingeprente vorm bestaan er ingeprente varianten van

Gnas, die ontstaan doordat bepaalde onderdelen van

het gen alleen paternaal of maternaal tot expressie

komen (zie o.a. Yu e.a., 2000).

Gnasxl codeert voor een eiwit dat in beperkte mate

verschilt van de alfa-subeenheid van het G-eiwit (het

eiwit heeft grotendeels dezelfde biochemische en functi-

onele eigenschappen als deze subeenheid). Als Gnasxl

experimenteel bij muizen wordt geınactiveerd, vertonen

de muizen onder meer een beperkte zuigrespons en heb-

ben zij, als gevolg hiervan, een lager gewicht. Het meren-

deel van deze muizen sterft binnen de eerste 48 uur na de

geboorte. Onderzoek heeft laten zien dat Gnasxl tot

expressie komt in bepaalde nuclei en functioneel te

onderscheiden regionen in de hersenen en via deze gebie-

den de zuigrespons en het slaap-waakgedrag moduleert

(Plagge e.a., 2004). Bijvoorbeeld in de pons, een structuur

in de hersenstam, komt Gnasxl tot expressie in de (nora-

drenerge) locus coeruleus en de (cholinerge) laterodor-

sale tegmentale nucleus, die beide een sleutelrol spelen bij

de regulatie van slaap-waakgedrag (Berridge & Water-

house, 2003; Sutcliffe & De Lecea, 2002). Verder blijkt

Gnasxl aanwezig in onderdelen van de pons die gezichts-

spieren innerveren die betrokken zijn bij zuiggedrag

(bijv. de kaakspieren) (Lund e.a., 1998). In de medulla

oblongata is Gnasxl aanwezig in een kern die de tong-

spieren innerveert. Deze gegevens laten zien dat Gnasxl

tot expressie komt in die gebieden van de hersenen die

zuiggedrag en slaap-waakgedrag reguleren.

Omdat bij de ‘knock-out’-muizen, als gevolg van het

ontbreken van Gnasxl, de zuigrespons grotendeels achter-

wege blijft, is duidelijk dat Gnasxl daadwerkelijk betrok-

ken is bij de regulatie van deze respons. Bij mensen heeft

Gnasxl een vergelijkbare functie: recentelijk is een aantal

gevallen beschreven waarbij de Gnasxl-expressie als gevolg

van een deletie achterwege bleef. De kinderen met deze

mutatie hadden onder meer afwijkingen in het zuiggedrag

(Genevieve e.a., 2005). Hoe Gnasxl de zuigrespons precies

moduleert, moet nog worden opgehelderd.

Een spaarzaam fenotype

Tijdens de eerste drie weken na de geboorte lijkt er (bij

een ‘normale’ ontwikkeling) een balans te zijn tussen de

acties van PEG’s en de (re)acties van de moeder. Die

42 Nederlands Tijdschrift Psychologie (2006) 61:39–50

13

Page 5: Tirannieke mechanismen in het brein: Prader-Willi-syndroom en Angelman-syndroom

mondt uit in een drink-slaapritme; als baby’s niet wakker

zijn voor een borstvoeding slapen ze en als ze niet slapen

drinken ze (Blass & Teicher, 1980). De moeder zorgt via

sederende stoffen zoals casomorfine en benzodiazepine-

achtige stoffen in de moedermelk er (mede) voor dat het

kind na een borstvoeding in slaap valt (zie o.a. Dencker,

Johansson & Milson, 1992). De paternale allelen daar-

entegen maken het kind op gezette tijden wakker voor

een voeding.

De begrippen honger en verzadiging zijn de eerste

weken nog niet toepasbaar op het gedrag van kinderen

(Henning, 1981). Baby’s raken bijvoorbeeld niet verza-

digd en drinken - als er geen beperkingen worden opge-

legd - gewoon door, totdat ze melk ‘teruggeven’.

Kinderen krijgen vermoedelijk pas honger en raken ver-

zadigd als de hypothalamus en andere structuren een

grotere rol gaan spelen bij de regulatie van het drink- en

later eetgedrag. Uit onderzoek naar de ontwikkeling van

de hersenen valt op te maken dat PEG’s een belangrijke

bijdrage leveren aan de ontwikkeling van de hypothala-

mus (Allen e.a., 1995; Keverne e.a., 1996). Er is echter

weinig bekend over de invloed van PEG’s via de hypotha-

lamus tijdens de fase van de borstvoeding.

Na drie tot zes maanden wordt de borstvoeding (of, in

onze tijd, flesvoeding) uitgebreid met of vervangen door

vast voedsel dat wordt verstrekt door de ouders. Het

tijdstip waarop de definitieve overgang wordt gemaakt

naar vast voedsel (en de borstvoeding wordt afgebouwd)

is variabel. Dat kan na een paar maanden zijn, maar

soms wordt de borstvoeding drie jaar voortgezet. Tijdens

de overgang van borstvoeding naar vast voedsel vindt er

bij PWS een opvallende omslag plaats. Na gemiddeld twee

jaar (Butler, 1990) worden de kinderen (extreem) hyper-

faag: ze gaan overeten. PWS-kinderen vertonen vanaf dat

moment de kenmerken van wat in de biomedische litera-

tuur het ‘thrifty phenotype’ wordt genoemd.

Het spaarzame fenotype ontstaat als kinderen tijdens

de zwangerschap of de vroeg-postnatale ontwikkeling in

een (relatief) voedselarme omgeving hebben geleefd (zie

o.a. Gluckman & Hanson, 2004). Het wordt verklaard

als een ‘predictive adaptive response’ (PAR; zie box ‘Rol

omgeving bij aanpassingen’). Op basis van informatie die

kinderen vroeg tijdens de ontwikkeling via de moeder en

de placenta krijgen over de omgeving, anticiperen zij op

die omgeving door hun fysiologie en gedrag aan te pas-

sen. Als bijvoorbeeld een foetus ‘merkt’ dat er weinig

voedsel voorhanden is, dan vindt er een (vermoedelijk

irreversibele) ‘herprogrammering’ plaats waarbij het

individu zich voorbereidt op een (postnataal) leven in

een voedselarme omgeving. Deze herprogrammering

betreft onder meer een verhoging van de insulineweer-

stand, een verschuiving in het ‘gebruik’ van energie

(beschikbare energie wordt meer in vetweefsel omgezet

en minder gebruikt door de spieren), een beperkte ont-

wikkeling van spiermassa, een verandering van eetlust

(een mogelijk mechanisme is dat iemand minder snel

verzadigd raakt), hypoactiviteit en de ontwikkeling van

een sedentaire leefwijze.

Deze kenmerken van het spaarzame fenotype zijn ook

bij PWS-kinderen aanwezig en daar liggen ten dele dezelfde

oorzaken aan ten grondslag. PWS-kinderen hebben een

relatief laag geboortegewicht (maar wel een normale

lengte en hoofdomvang; zie bijvoorbeeld de data in

Nagai e.a., 2000) en hebben - vanwege hun beperkte zuig-

gedrag - groeiproblemen na de geboorte. Ook de nadelige

gevolgen van het spaarzame fenotype op de langere ter-

mijn worden bij PWS gevonden. Het spaarzame fenotype is

(mede)verantwoordelijk voor ouderdomsziekten als dia-

betes en cardiovasculaire aandoeningen.Deze ziekten ont-

staan vooral als er een mismatch is tussen de PAR en de

latere omgeving. Als bijvoorbeeld een kind door middel

van een PAR anticipeert op een voedselarme omgeving

maar later in een voedselrijke omgeving terechtkomt,

dan neemt de kans op ziekte toe doordat deze kinderen

gaan overeten, relatief veel energie omzetten vetmassa,

enzovoort. Door deze mismatch lopen bijvoorbeeld

Nederlandse kinderen van wie de moeder tijdens het

derde trimester van de zwangerschap te maken had met

de Hongerwinter (tijdens de Tweede Wereldoorlog) een

grotere kans op diabetes (Ravelli e.a., 1998). De huidige

diabetesepidemie in het zuiden van India heeft een verge-

lijkbare achtergrond (zie o.a. Yajnik e.a., 2001). PWS-

patienten die de kindertijd overleefd hebben overlijden,

als niet wordt ingegrepen, meestal op relatief jonge leeftijd

aan (met obesitas geassocieerde) ziekten die ook bij het

spaarzame fenotype doodsoorzaken zijn.

Rol omgeving bij aanpassingen Een aanpassing is

het vermogen van een organisme om een verande-

ring in het organisme teweeg te brengen als respons

op een specifiek signaal uit de omgeving, waarbij

die verandering leidt tot een hogere ‘fitness’. Omdat

er gradaties zijn in de signalen die een organisme

ontvangt uit de omgeving, kan de respons leiden tot

verschillende fenotypen. Bijvoorbeeld de dikte van

de vacht van pasgeboren muizen die in een grasland

leven, hangt af van de vraag of de muis in het

voorjaar of in de herfst wordt geboren (in de herfst

is de vacht dikker). Het signaal uit de omgeving

krijgt de muis tijdens de zwangerschap via het

maternale hormoon melatonine (waarvan de

afscheiding afhankelijk is van de daglengte). De

muis gebruikt dat signaal dus om te anticiperen op

de omgeving na de zwangerschap. De respons

wordt om die reden een ‘predictive adaptive res-

ponse’ (PAR) genoemd.

Nederlands Tijdschrift Psychologie (2006) 61:39–50 43

13

Page 6: Tirannieke mechanismen in het brein: Prader-Willi-syndroom en Angelman-syndroom

De invloed van omgevingsfactoren op de expres-

sie van genen wordt met bepaalde termen beschre-

ven. De reactienorm geeft weer hoe een genotype

reageert op de variatie in een omgevingsfactor. Bij-

voorbeeld de hoeveelheid zweetklieren is bij mensen

genetisch vastgelegd, maar tijdens het eerste levens-

jaar wordt, afhankelijk van de temperatuur,

bepaald hoeveel zweetklieren worden geactiveerd

(via het sympathisch zenuwstelsel). Als mensen

opgroeien in een warm klimaat zijn dat er veel, in

een koude omgeving weinig. Dit is ontdekt tijdens

een invasie van het Japanse leger in de tropen:

soldaten die waren opgegroeid in het koude noor-

den van Japan hadden veel meer last van hitteaan-

vallen dan soldaten uit het warme zuiden.

Onderzoek liet zien dat soldaten uit het noorden

veel minder actieve zweetklieren hadden. De reac-

tienorm is in dit geval te bepalen door na te gaan

hoeveel klieren er, bij een bepaald genotype, wor-

den geactiveerd bij verschillende temperaturen.

Met de term fenotypische plasticiteit wordt de

gevoeligheid beschreven van een bepaalde eigen-

schap voor verandering in een bepaalde omgevings-

factor. Deze gevoeligheid is weer te geven als de

sterkte van de respons of de steilheid van de reactie-

norm. Als er genetische variatie is voor deze gevoe-

ligheid, dan kan natuurlijke selectie fenotypische

plasticiteit vorm geven.

Als een omgevingsfactor de variatie in een eigen-

schap bepaalt, dan hoeft die variatie niet simpelweg

een functie te zijn van de omgevingsfactor. Er kan

sprake zijn van kanalisatie, dat wil zeggen dat de

fenotypische variatie wordt beperkt door bepaalde

ontwikkelingsmechanismen. De kanalisatie kan

ervoor zorgen dat de effecten van (genetische en)

variaties in de omgeving worden onderdrukt.

Hyperfagie en vetontwikkeling

Een aantal van de symptomen die op latere leeftijd optre-

den bij PWS is te verklaren als manifestaties van het

spaarzame fenotype. Er zijn echter twee redenen om te

veronderstellen dat er bij PWS meer aan de hand is dan een

spaarzaam fenotype. In de eerste plaats is PWS een

extreme variant van het fenotype: bijvoorbeeld het eetge-

drag is extreem verstoord. PWS-kinderen zijn voortdurend

op zoek naar voedsel en consumeren, als dat niet wordt

voorkomen, zelfs bevroren voedsel of voedsel bestemd

voor dieren. In de tweede plaats is het opvallend dat deze

extreme hyperfagie niet bij ‘PWS-muizen’ wordt aange-

troffen. Genetisch gemanipuleerde muizen, waarbij alle

(homologe) paternale allelen in het PWS-gebied zijn

verwijderd, vertonen net als PWS-baby’s beperkt zuigge-

drag, maar worden in tegenstelling tot PWS-kinderen later

niet extreem obees en hyperfaag (Gabriel e.a., 1999; Tsai

e.a., 1999). Dit verschil tussenmensen enmuizen roept de

vraag op of de hyperfagie (en andere extreme sympto-

men) bij PWS een soortspecifieke achtergrond heeft. Een

mogelijkheid is dat het verschil samenhangt met het feit

dat de overgang van borstvoeding naar vast voedsel bij

mensen een soorttypisch verloop heeft.

Bij mensen worden kinderen in vergelijking met bij-

voorbeeld mensapen eerder gespeend. De reden is dat

kinderen in een vroeg stadium vast voedsel van de ouders

krijgen (en dat was in het evolutionaire verleden meestal

de moeder) (Hawkes e.a., 1998). De periode van de borst-

voeding en het interval tussen twee zwangerschappen

werden hierdoor korter, waardoor een moeder vaker

zwanger kon worden. Maar omdat de moeder de kinde-

ren voor een lange periode van voedsel moest voorzien,

bleven de kinderen wel afhankelijk van de moeder. Hier-

door kreeg eenmoeder te maken met het probleem dat zij

verschillende kinderen (die in verschillende stadia van de

ontwikkeling verkeerden) tegelijkertijd moest verzorgen.

Sommige onderzoekers vermoeden dat moeders deze

taak konden volbrengen doordat zij werden geholpen

door andere leden van de groep waarin zij leefden (bijv.

grootmoeders en vaders). Is dit ontwikkelingspatroon,

waarbij kinderen in een vroeg stadium vast voedsel krij-

gen via de moeder, de achtergrond van het ontstaan van

(soortspecifieke) genetische conflicten waarmee de

extreme kenmerken van het PWS-fenotype te verklaren

zijn?

Trivers (1974) heeft beargumenteerd waarom er bij

zoogdieren (genetische) conflicten zijn te verwachten

over het tijdstip van spenen. Op basis van zijn theorie is

bijvoorbeeld te voorspellen dat PEG’s meer ‘belang’ heb-

ben bij een langere duur van de periode van de borstvoe-

ding (zie hiervoor). Omdat in het geval van de menselijke

soort de borstvoeding in een vroeg stadium wordt uit-

gebreid met of vervangen door vast voedsel dat wordt

aangereikt door de moeder, moet in dit geval worden

onderzocht wat de relatieve kosten zijn (in termen van

kosten en baten voor de ‘fitness’) van borstvoeding en het

verstrekken van vast voedsel voor de maternale en pater-

nale allelen. Het lijkt eenvoudig om voorspellingen te

genereren over het gedrag van de paternale allelen,

want die hebben baat bij een langere duur van de borst-

voeding, zowel vanwege de directe (energetische, immu-

nologische) voordelen van moedermelk als vanwege de

indirecte voordelen (anticonceptieve werking). Maar

welke mogelijkheden hebben paternale allelen om een

langere duur te bewerkstelligen? Paternale allelen kun-

nen tijdens de zwangerschap via (placentale) hormonen

de fysiologie van de moeder ‘manipuleren’, maar een

44 Nederlands Tijdschrift Psychologie (2006) 61:39–50

13

Page 7: Tirannieke mechanismen in het brein: Prader-Willi-syndroom en Angelman-syndroom

manipulatie van de maternale fysiologie is veel moeilijker

tijdens de fase van de borstvoeding doordat moeder en

kind dan fysiologisch gescheiden levens leiden.

Een extra mogelijkheid bij de mens is dat paternale

allelen niet alleen de melkproductie kunnen stimuleren

via het zuiggedrag, maar ook ervoor kunnen zorgen dat

kinderen vast voedsel ‘weigeren’ (Haig &Wharton, 2003),

als dat tot gevolg heeft dat de moeder de borstvoeding

voortzet.Het weigeren van vast voedsel is voor veel ouders

geen onbekend verschijnsel: kinderen hebben geen onge-

breidelde honger en moeten soms door ouders met allerlei

trucjes worden overgehaald om vast voedsel tot zich te

nemen. Is dit het effect van paternale allelen en is zo te

verklaren waardoor tijdens de overgang naar vast voedsel,

de extreme hyperfagie bij PWS ontstaat als gevolg van het

ontbreken van PEG’s? Het is uiteraard niet te verwachten

dat kinderen stelselmatig voedsel weigeren; te verwachten

is dat kinderen een uitzondering zullen maken voor kwa-

litatief hoogwaardig voedsel (dat moeilijk te verkrijgen

was in het evolutionaire verleden). Voor maternale allelen

ligt dit vermoedelijk anders. Aangezien moeders groten-

deels verantwoordelijk waren voor het verstrekken van

voedsel, is te verwachten dat maternale allelen er baat bij

hebben dat kinderen ‘genoegen nemen’ met voedsel dat

gemakkelijk te verkrijgen was (zie tabel 3).

Een studie heeft laten zien dat PWS-individuen, signifi-

cant meer dan normale en obese controles, een voorkeur

hebben voor koolhydraten (en niet voor vet- en eiwitrijk

voedsel) (Fieldstone e.a., 1997). Koolhydratenrijk voed-

sel was vermoedelijk in tijden van de jager-verzamelaars-

amenleving gemakkelijker te verkrijgen, en dus zou de

verschuiving in de voedselvoorkeur bij PWS het gevolg

kunnen zijn van het ontbreken van de effecten van PEG’s.

Voor de maternale allelen lijkt het voordeliger om de

borstvoeding relatief snel af te bouwen, omdat ze meer

baat hebben bij het verstrekken van vast voedsel. Er gaat

immers energie verloren als moeders vast voedsel conver-

teren in moedermelk. Dus is te verwachten dat de mater-

nale allelen baat hebben bij een kortere duur van de fase

van de borstvoeding (in tegenstelling tot de paternale

allelen). Maar in het geval van de menselijke soort is er

meer aan de hand dan een genetisch conflict over het

tijdstip van spenen, omdat kinderen voor een lange tijd

afhankelijk blijven van de voedselvoorziening door de

moeder. Dat roept de vraag op of de maternale allelen

(in een kind) er baat bij kunnen hebben om invloed uit te

oefenen op het eetgedrag van kinderen en hoe kinderen

de uit voedsel gewonnen energie ‘gebruiken’. Er zijn

sterke aanwijzingen dat het voedselaanbod ten tijde van

de jager-verzamelaarsamenleving fluctueerde, en dus is te

verwachten dat de moeder in periodes van voedsel-

schaarste problemen had om kinderen van voedsel te

voorzien, waardoor de overlevingskans van de kinderen

afnam (en dus de inclusieve ‘fitness’ van de maternale

allelen). Deze afname zouden de maternale allelen kun-

nen verkleinen door ervoor te zorgen dat kinderen ener-

gie (gewonnen uit voedsel) gebruikten voor het

aanleggen van een reserve, omdat ze dan in tijden van

schaarste een grotere overlevingskans hadden.

Op basis van deze hypothese is te voorspellen dat er

MEG’s zijn geselecteerd die als effect hebben dat kinderen

de gewonnen energie gebruiken voor de aanmaak van

vetweefsel. Kleinere en wat dikkere kinderen hadden in

het evolutionaire verleden vanwege fluctuaties in voed-

selaanbod vermoedelijk selectievoordelen. De paternale

allelen hadden hier vermoedelijk minder belang bij,

omdat de kans kleiner is dat zij aanwezig zijn bij broers

en zussen. Dus is te verwachten dat paternale allelen

ervoor zorgen dat kinderen meer energie omzetten in

spieren en activiteit, zodat ze beter kunnen concurreren

met broers en zussen. De theorie voorspelt dus dat er

PEG’s zijn geselecteerd die de ontwikkeling van een ver-

kwistend fenotype bevorderen (zie tabel 3). Als deze

hypothese klopt, dan kan die verklaren waardoor een

extreme variant van het spaarzame fenotype bij PWS-kin-

deren aanwezig is. Het is opvallend dat de lichamen van

PWS-kinderen geconsumeerd voedsel, meer dan obese

kinderen (zonder PWS), omzetten in vetweefsel en minder

gebruiken voor groei en activiteit (zie de data in Bram-

billa e.a., 1997). Dat PWS-kinderen extreem veel vetweef-

sel ontwikkelen, wordt dus volgens deze hypothese

veroorzaakt doordat de invloed van PEG’s wegvalt.

Hoe tijdens de overgang naar (of uitbreiding met) vast

voedsel het PWS-fenotype precies ontstaat, is grotendeels

onduidelijk. Het spaarzame fenotype ontstaat doordat

ontwikkelingstrajecten worden ‘verschoven’ of doordat

homeostatische systemen (die bijvoorbeeld de bloedsui-

kerspiegel regelen of de eetlust via circuits in de hersenen)

op een ander niveau worden afgesteld. Epigenetische

processen spelen hierbij een rol, want de expressie van

genen die een rol spelen bij de ontwikkeling van het

spaarzame fenotype is afhankelijk van omgevingsfacto-

ren (zie ook box ‘Rol omgeving bij aanpassingen’). Een

manier waarop de expressie van genen wordt gemodu-

leerd via omgevingsfactoren is door veranderingen in de

methylering van het DNA (zie ook bijlage) (Waterland &

Jirtle, 2004). Hierbij worden vooral aan de cytosinebasen

Tabel 3 Vergelijking in trefwoorden van de effecten van MEG’s enPEG’s op de ontwikkeling na de fase van de borstvoeding.

MEG’s PEG’s

spaarzaam fenotype verkwistend fenotype

Aanleg van vetweefsel aanleg van spierweefsel

voorradig voedsel hoogwaardig voedsel

hypoactiviteit hyperactiviteit

Nederlands Tijdschrift Psychologie (2006) 61:39–50 45

13

Page 8: Tirannieke mechanismen in het brein: Prader-Willi-syndroom en Angelman-syndroom

in het DNA methylgroepen (-ch3) gekoppeld (of losgekop-

peld), zodat de expressie van genen verandert. En omdat

methylering van het DNA een manier is waarop ‘genomic

imprinting’ teweeg wordt gebracht, is er via de regulering

van het spaarzame fenotype ruimte voor het ‘uitvechten’

van genetische conflicten.

Er zijn intussen allerlei ingeprente genen beschreven

die wijzen op het bestaan van genetische conflicten

rondom het spaarzame fenotype. Opvallend is dat veel

van die genen betrokken zijn bij zowel de pre- als post-

natale ontwikkeling, zoals de PEG’s Dlk1, PEG3, Gnasxl,

Necdine en het maternaal tot expressie komende Grb10.

Voor al deze genen geldt dat ze een rol spelen bij de

regulatie van verschillende (maar onderling verweven)

processen, zoals de bloedsuikerspiegel, groei, vetopslag

en de activiteit. Relevant in het kader van dit artikel is dat

sommige van deze ingeprente genen, zoals PEG3 en Nec-

dine, niet via een verandering van de productie van een

bepaalde stof processen beınvloeden (zoals dat het geval

is bij groeihormonen; zie box ‘Genetische conflicten en

groei’) maar via de hersenen de ontwikkeling van homeo-

statische mechanismen beınvloeden.

PEG3 en Necdine zijn beide betrokken bij de ontwikke-

ling van structuren in de hypothalamus. PEG3 kan de

aanleg van structuren in hypothalamus reguleren door-

dat het een rol speelt in biochemische paden die apoptose

(celdood) van neuronen regelen (zie o.a. Relaix e.a.,

2000). Necdine is betrokken bij de groei van axonen in

de hypothalamus. Via deze processen kunnen deze inge-

prente genen het brein vermoedelijk ‘predisponeren’ tot

een ander ‘set-point’ voor energiehuishouding (voor een

‘review’ van de regulering van de eetlust via de hypotha-

lamus zie Schwartz e.a., 2000). Onderzoek naar muizen,

waarbij PEG3 is uitgeschakeld, laat bijvoorbeeld zien dat

deze muizen in utero een groeivertraging oplopen. Na de

geboorte ontwikkelen deze muizen echter meer vetweef-

sel dan controles, mogelijk als gevolg van een verande-

ring in de door de hypothalamus gereguleerde eetlust

(Curley e.a., 2005). Necdine is een PEG die ontbreekt bij

PWS-kinderen. Omdat het gen een rol speelt bij de aanleg

van de hypothalamus, zou het ontbreken van dit gen

(mede)verantwoordelijk kunnen zijn voor de hyperfagie

bij PWS (zie Lee e.a., 2005).

Op grond van de conflicttheorie is te verwachten dat

ingeprente genen niet alleen via de hypothalamus eetge-

drag moduleren, aangezien het conflict tussen PEG’s en

MEG’s ook kan gaan over bijvoorbeeld de voedselvoor-

keur. Een interessant gen is in dit verband HBII-52, waar-

van het product de activiteit van de serotonine-2C-

receptor moduleert (Cavaille e.a., 2000; zie ook Smit,

2002), maar er is op dit moment nauwelijks iets bekend

over de effecten van deze PEG.

Glimlachen en lachen

Het domein van de conflicttheorie beperkt zich tijdens de

postnatale fase niet tot de genetische conflicten rondom

het drink-eet- en slaap-waakgedrag. Omdat bij de mens

kinderen relatief lang afhankelijk blijven van zorg van de

moeder, kunnen genen die gedragingen reguleren die

ertoe leiden dat kinderen meer aandacht/zorg van de

moeder krijgen (en ‘fitness’-effecten hebben omdat ze

bijvoorbeeld de kans op predatie verkleinen) of die kin-

deren beter weerbaar maken in conflicten met broers en

zussen, in theorie onderhevig zijn aan ‘genomic imprin-

ting’. Recentelijk is bijvoorbeeld duidelijk geworden dat

ingeprente genen het exploratief gedrag beınvloeden

(Plagge e.a., 2005). De vraag rijst of er bij PWS en AS

afwijkend gedrag optreedt dat wijst op het bestaan van

genetische conflicten. Bijvoorbeeld PWS-kinderen hebben

regelmatig woedeaanvallen, terwijl AS-kinderen juist heel

vrolijk lijken omdat zij veelvuldig (maar ongepast) glim-

lachen en lachen. Is hiervoor een evolutionaire verklaring

te geven? Ik beperk mij in dit artikel tot het glimlachen en

lachen van AS-kinderen.

AS-kinderen glimlachen en lachen overdreven. Dat

begint vroeg tijdens de ontwikkeling en is, mede door

de bewegingsstoornissen (de kinderen wapperen bijvoor-

beeld met de handen waarbij het lijkt alsof de armen door

touwtjes omhoog worden gehouden), de reden geweest

waarom AS in eerste instantie het ‘happy puppet syn-

drome’ werd genoemd. Sommigen vermoeden dat het

veelvuldig glimlachen en lachen te herleiden is tot de

effecten van paternale allelen, want die zouden via deze

emotionele gelaatsuitdrukkingen de kans op hechting en

dus maternale investeringen proberen te vergroten

(Brown & Consedine, 2004). Omdat bij AS de effecten

van MEG’s ontbreken, is het ‘happy puppet’-syndroom

volgens hen (gedeeltelijk) het effect van PEG’s. Omdat

onbekend is welke PEG’s hiervoor verantwoordelijk zijn,

zal ik deze hypothese in het vervolg vooral op theoreti-

sche gronden evalueren. Hierbij zal ik drie problemen

onderscheiden.

Ten eerste rijst de vraag hoe PEG’s via een gelaatsuit-

drukking ‘fitness’-efecten kunnen hebben. Immers,

anders dan bij PEG’s die direct effecten hebben via pla-

centale hormonen (die de fysiologie van de moeder beın-

vloeden) of zuiggedrag (dat via oxytocine de melkafgifte

stimuleert en via prolactine anticonceptieve effecten

heeft), is het effect van glimlachen en lachen niet direct

duidelijk. Deze gelaatsuitdrukkingen zeggen iets over de

gemoedstoestand. In de interactie tussen moeder en kind

zijn het signalen waarop de moeder wel of niet kan rea-

geren. Het is bijvoorbeeld bekend dat pasgeboren kinde-

ren direct na de geboorte een- tot tweemaal per tien

minuten glimlachen als zij slapen (Messinger e.a., 2002).

46 Nederlands Tijdschrift Psychologie (2006) 61:39–50

13

Page 9: Tirannieke mechanismen in het brein: Prader-Willi-syndroom en Angelman-syndroom

Maar hoe reageert de moeder hierop en wat zijn de

effecten op maternale investeringen? Zijn er verschillen

met maternale investeringen naar aanleiding van ander

sociaal-emotioneel gedrag, zoals huilen?

Ten tweede is problematisch waarom er een conflict is

ontstaan tussen paternale en maternale allelen over de

mate van glimlachen en lachen. Waarom proberen de

paternale allelen via deze emotionele uitdrukkingen

maternale investeringen te stimuleren? Brown en Conse-

dine (2004) vermoeden dat de vrolijke dispositie leidt tot

meer aandacht/zorg van de moeder. Een kind dat minder

vrolijk is (bijv. vaker neerslachtig) zou volgens hen min-

der aandacht krijgen. Het probleem voor deze hypothese

is niet dat een betere hechting en meer aandacht/zorg zou

kunnen leiden tot ‘fitness’-voordelen. Lastig is dat glim-

lachen en lachen volgens de hypothese (ten dele) het

resultaat zijn van manipulaties door paternale allelen

(en dus niets meer hoeven te zeggen over de emotionele

gesteldheid van een kind). Waarom zou de moeder op

deze manipulaties (blijven) reageren door meer aandacht

te geven? Speltheoretisch onderzoek naar de evolutie van

signalen maakt duidelijk dat een ontvanger in conflictsi-

tuaties beter niet kan reageren als er twijfel bestaat over

de betrouwbaarheid van de informatie die de zender

verschaft via het signaal (Johnstone, 1997). Als een ont-

vanger in zo’n situatie wel reageert, stelt de ontvanger

meestal eisen aan het signaal (voor een ‘review’ zie May-

nard Smith & Harper, 2003). Een voorbeeld uit de pre-

natale ontwikkeling kan dit probleem verduidelijken.

Het embryo produceert het hormoon hCG (‘humane

chorion gonadotropine’) dat ervoor zorgt dat het corpus

luteum niet degenereert. Dit heeft indirect (via de pro-

ductie van progesteron door het corpus luteum) tot

gevolg dat het baarmoederslijmvlies gehandhaafd blijft.

Een menstruatie wordt zo voorkomen en dus is het effect

dat een embryo zich kan innestelen. Omdat het gen voor

hCG (ten dele) onderhevig is aan ‘genomic imprinting’ -

van een voor de activiteit cruciaal gedeelte van het gen

komt alleen een paternaal allel tot expressie - is dit te zien

als een manipulatie van de paternale allelen, want die

vergroten zo de kans op een zwangerschap. De moeder

ondergaat deze manipulatie van haar fysiologie echter

niet passief. Zij reageert als er sprake is van een hoge

productie van hCG door het embryo (zie o.a. Smit, 1995;

1999). Omdat een hoge hCG-productie vermoedelijk kost-

baar is voor het embryo, stelt een moeder dus als eis dat

het hCG-signaal kostbaar moet zijn. Hierdoor wordt het

voor embryo’s van geringe kwaliteit moeilijk gemaakt

om zich in te nestelen, omdat die niet aan de eisen kunnen

voldoen. Bedrog (d.w.z. een embryo van geringe kwali-

teit doet alsof hij van goede kwaliteit is) wordt zo - alt-

hans in theorie - uitgesloten, aangezien een embryo van

geringe kwaliteit niet in staat is veel hCG te produceren.

De moeder wordt dus in het hCG-voorbeeld niet simpel

door de paternale allelen gemanipuleerd, want voor haar

is het ‘medium’ (de hoeveelheid hormoon) onderwijl de

‘message’ geworden.

De vraag rijst of er in het geval van glimlachen en

lachen louter sprake is van een manipulatie door pater-

nale allelen waarop de moeder slaafs reageert, of dat deze

gelaatsuitdrukkingen de moeder specifieke informatie

verschaffen. Dat laatste is wel gesuggereerd (McNamara,

Dowdall & Auerbach, 2002; Brown & Consedine, 2004),

maar een suggestie is nog geen toetsbare hypothese.

Ten derde rijst de vraag welke neurale circuits in de

hersenen door de paternale allelen worden ‘gebruikt’ om

sociaal-emotioneel gedrag te moduleren. Het voorbeeld

van de Gnas-locus laat zien hoe paternale allelen de

innervatie van gezichtsspieren zouden kunnen beınvloe-

den, maar er zijn in het geval van bijvoorbeeld de

Duchenne-glimlach (nog) geen aanwijzingen voor effec-

ten van PEG’s gevonden. Als de paternale allelen niet

(alleen) een glimlach als facade optrekken, maar (ook)

een vrolijke dispositie willen bewerkstelligen, dan is te

verwachten dat de veroorzaking niet (alleen) op het

niveau van de innervatie van spieren ligt maar (ook) op

het niveau van structuren die emotioneel gedrag modu-

leren, zoals de amygdala. Ook hiervoor zijn voorlopig

geen aanwijzingen gevonden.

Tot besluit

In dit artikel is een aantal symptomen van PWS en AS

onderzocht aan de hand van de evolutietheorie, namelijk

de theorie die op basis van verwantenselectie verwacht

dat er conflicten rijzen tussen paternale en maternale

allelen over postnatale ouderlijke investeringen. De con-

flicttheorie voorspelt dat er tijdens de fase van de borst-

voeding conflicten rijzen tussen paternale en maternale

allelen over de regulatie van zuig- en slaap-waakgedrag.

Onderzoek naar de symptomen die optreden bij AS en

PWS, en moleculair-genetisch onderzoek naar de rol van

ingeprente genen bij de regulering van zuig- en slaap-

waakgedrag, laat zien dat er inderdaad ingeprente

genen zijn geselecteerd die de voorspelde effecten hebben.

De conflicttheorie maakt duidelijk waardoor, als

gevolg van het wegvallen van PEG’s of MEG’s, tijdens de

fase van de borstvoeding bij AS en PWS tegengestelde

gedragingen optreden. Hierbij moet wel de kanttekening

worden gemaakt, dat uit de conflicttheorie niet direct

voorspellingen zijn af te leiden over de gevolgen van

‘grove’ mutaties (disomie, deletie). De theorie voorspelt

dat PEG’s en MEG’s bestaande mechanismen versterken of

verzwakken en dan (soms) antagonistische effecten heb-

ben. Hieruit kunnen ruwe hypothesen worden afgeleid

Nederlands Tijdschrift Psychologie (2006) 61:39–50 47

13

Page 10: Tirannieke mechanismen in het brein: Prader-Willi-syndroom en Angelman-syndroom

over wat er gebeurt als er door mutaties verstoringen

optreden in de expressie van PEG’s en MEG’s, maar precies

zijn die niet.

In dit artikel is de ongebreidelde eetlust die op latere

leeftijd karakteristiek is voor PWS op twee manieren ver-

klaard. In de eerste plaats als spaarzaam fenotype. Van-

wege groeiproblemen tijdens de prenatale en vroeg-

postnatale ontwikkeling bij PWS is te verwachten dat er

een herprogrammering plaatsvindt waardoor de insuli-

neweerstand wordt verhoogd, de eetlust verandert, de

kinderen obees en minder actief worden, enzovoort. De

ontwikkeling van tirannieke mechanismen in het brein is

dus volgens deze verklaring het resultaat van een irrever-

sibele herprogrammering. In de tweede plaats zijn de

extreme kenmerken van het PWS-fenotype (zoals hyper-

fagie en vetontwikkeling) verklaard aan de hand van

verstoringen rondom de expressie van ingeprente genen.

De mogelijke effecten van PEG’s en MEG’s zijn besproken

aan de hand van selectiekrachten die tijdens de uitbrei-

ding van borstvoedingmet vast voedsel in het geding zijn.

Omdat de invloed van PEG’s bij PWS ontbreekt, is volgens

de tweede verklaring de balans tussen de effecten van

PEG’s en MEG’s verstoord en die verstoring leidt tot tiran-

nieke mechanismen. Omdat deze ingeprente genen ook

betrokken zijn bij processen buiten het brein (zoals groei,

activiteit en vetontwikkeling) heeft het ontbreken van

PEG’s en MEG’s ook andere effecten.

Interessant voor vervolgonderzoek is de vraag wat de

achterliggende oorzaken zijn van het ontspoorde eetge-

drag bij PWS-patienten als ze hyperfaag worden. Er zijn

sterke aanwijzingen dat ze minder snel verzadigd raken

en dat ze typische voedselvoorkeuren hebben. Verder

vraagt hun voedselzoekgedrag (het huis wordt soms ’s

nachts doorzocht, waardoor ouders genoodzaakt wor-

den voorraad- en koelkasten te vergrendelen) om nader

onderzoek. Onderzoek waarin gebruik wordt gemaakt

van zowel diermodellen als methoden uit de cognitieve

neurowetenschappen (zoals fMRI; voor een eerste verken-

ning zie Hinton e.a., 2006) zal meer inzicht geven in de

biologische en cognitieve achtergrond van de ongebrei-

delde eetlust van PWS-kinderen.

Daarnaast moet vervolgonderzoek naar de sociaal-

emotionele ontwikkeling van PWS- en AS-kinderen ant-

woord geven op de vraag in hoeverre bijvoorbeeld de

woedeuitbarstingen bij PWS en de vrolijke dispositie bij

AS aan de hand van de conflicttheorie te begrijpen zijn. In

dit artikel zijn de problemen besproken die opdoemen bij

het ontwikkelen van een evolutionaire verklaring voor de

ongepaste vrolijkheid bij AS. Problematisch is vooral de

vraag of PEG’s in dit geval via een verandering van lachen

en glimlachen ‘fitness’-voordelen kunnen bewerkstelli-

gen. Dat neemt niet weg dat verder onderzoek naar de

rol van ingeprente genen bij hechting en exploratief

gedrag relevant is, omdat er aanwijzingen zijn dat ver-

storingen van de expressie van deze ingeprente genen op

latere leeftijd kunnen leiden tot schizofrenie, bipolaire

stoornis en ADHD (zie o.a. Corradi e.a., 2005).

In dit artikel is de invloed van PEG’s en MEG’s tijdens

verschillende stadia van de postnatale ontwikkeling

onderzocht. Daaruit blijkt dat het eenvoudige actie-reac-

tieschema dat is gevonden bij prenatale genetische con-

flicten rondom groei, alleen bruikbaar is tijdens de eerste

weken na de geboorte. Daarna hebben PEG’s en MEG’s

invloed doordat ze onder meer homeostatische mecha-

nismen moduleren of kinderen bepaalde disposities mee-

geven. Dit is natuurlijk niet verbazingwekkend, want als

kinderen ouder worden wordt hun gedrag niet meer

rechtstreeks gestuurd door genen, maar wordt gedrag

afhankelijk van wat er in de omgeving gebeurt en gaan

zij in toenemende mate keuzen maken. Zal ik het voedsel

delen met mijn broer en zus of niet? Zal ik mijn moeder

helpen bij het verzamelen van voedsel?

Het lijkt op het eerste gezicht onwaarschijnlijk dat

genen de keuzen van individuen in concrete situaties

kunnen beınvloeden, omdat natuurlijke selectie genen

geen kennis heeft verschaft over zo’n situatie. Maar als

een bepaalde situatie zich herhaaldelijk voordoet (bijv.

als elke generatie opnieuwmoeders kinderen vast voedsel

verstrekken of als er altijd competitie is tussen kinderen

om aandacht van de moeder), dan is te verwachten dat

genen kinderen zullen uitrusten met disposities of alge-

mene persoonlijkheidskenmerken die in die situaties lei-

den tot ‘fitness’-bevorderende keuzen. Paternale en

maternale allelen kunnen in die situaties verschillende

belangen hebben en daardoor een andere invloed uitoe-

fenen op die keuzen. Dat kunnen ze doen door bepaalde

gebieden in het brein te koloniseren of door bepaalde

neurale signalen te versterken of te verzwakken.

De rol die ingeprente genen hebben tijdens latere sta-

dia van de ontwikkeling is kortom complexer dan op

basis van een actie-reactieschema is te verwachten. De

uitdaging voor de toekomst is de ontwikkeling van een

theorie die meer recht kan doen aan deze complexiteit.

Die theorie moet een antwoord geven op de vraag welke

rol ingeprente genen hebben in een bekend, alledaags

beeld: kinderen aan de eettafel, die boven de tafel vredig

converseren maar onder de tafel de benen niet onder de

stoel kunnen houden. Hebben MEG’s en PEG’s boven en

onder de tafel andere effecten?Smit, H.E.. (2006). Tyrannical mechanisms in the brain: The Prader-

Willi syndrome and the Angelman syndrome. Nederlands Tijdschrift

voor de Psychologie, 61, 41-53.Genomic imprinting is the phenomenon that the expression of

genes in the current generation depends on whether the gene waspresent in a male or a female germ line in the previous generation.According to the conflict (or kinship) theory of genomic imprin-ting, these parent-of-origin effects are the outcome of conflictingforces acting on maternally and paternally derived alleles. This

48 Nederlands Tijdschrift Psychologie (2006) 61:39–50

13

Page 11: Tirannieke mechanismen in het brein: Prader-Willi-syndroom en Angelman-syndroom

article discusses the role of imprinted genes during postnatal deve-lopment. Therefore some characteristics of the Prader-Willi syn-drome (PWS) and theAngelman syndrome (AS) are analyzed in termsof the conflict theory. During the period of breastfeeding the beha-vior displayed by children with PWS or AS is in agreement with thepredictions of the conflict theory. However, during the later stagesthis is less clear. This article discusses the possibility that some ofthe characteristics of PWS are an extreme version of the so-calledthrifty phenotype. The problem whether the happy dispositon ofAS-children is caused by paternally expressed genes is discussed withthe help of the evolutionary theory of signalling.

Ontvangen: 8 november 2005; geaccepteerd: 25 januari

2006.

Bijlage. Verklarende woordenlijst

1. Allel. Een bepaalde vorm van een gen op een locus.

2. Chromosoom. Een draadvormige structuur die onder

andere bestaat uit DNA.

3. Deletie. Een mutatie waardoor een deel van een chro-

mosoom ontbreekt, of een mutatie waardoor een

nucleotide in het DNA ontbreekt.

4. Disomie. Hierbij erft iemand twee chromosomen van

een ouder.

5. DNA (deoxyribonucleinezuur). Een molecuul dat uit

twee strengen bestaat en genetische informatie bevat.

Het molecuul is opgebouwd uit nucleotiden.

6. Epigenetische verandering. Een verandering van de

expressie van een gen, waarbij de sequentie van de

nucleotiden (de bouwstenen van DNA) dezelfde blijft.

7. Fenotype. De kenmerken van een individu die het

resultaat zijn van de effecten van genetische en

omgevingsfactoren.

8. Gen. De eenheid van erfelijkheid. Een gen bestaat uit

bepaalde sequenties van nucleotiden (bouwstenen

van DNA).

9. ‘Genomic imprinting’. Het verschijnsel dat de expres-

sie van een allel afhangt van het gegeven of het allel is

doorgegeven via een ei- of zaadcel.

10. Genotype. De combinatie van allelen die een individu

op een locus heeft.

11. Inclusieve ‘fitness’. Hierbij wordt de ‘fitness’ van een

(allel in een) individu bepaald door ook na te gaan

hoe die ‘fitness’ verandert als gevolg van wat iemand

doet ten bate van het reproductief succes van ver-

wanten (omdat er een kans is dat een kopie van het

allel bij verwanten aanwezig is).

12. ‘Knock-out’. Inactivatie van een gen door een experi-

mentele manipulatie.

13. Locus. Plaats van een bepaald gen op een

chromosoom.

14. ‘Maternally expressed gene’ (MEG). Een gen waarvan

alleen het maternale allel tot expressie komt.

15. Methylering. Epigenetische verandering in de expressie

van een gen, die ontstaat doordat methylgroepen wor-

den gekoppeld aan de (cytosine)basen van het DNA.

16. ‘Paternally expressed gene’ (PEG). Een gen waarvan

alleen het paternale allel tot expressie komt.

17. ‘Predictive adaptive response’ (PAR). Een verandering

in de fysiologie of het gedrag die tijdens de vroege

ontwikkeling ontstaat op basis van signalen uit de

omgeving. Met de respons anticipeert een organisme

op die omgeving en die anticipatie leidt (mits de

omgeving niet verandert) tot een hogere ‘fitness’.

Literatuur

Allen, N.D., Logan, K., Lally, G., Drage, D.J., Norris, M.L., &Keverne, E.B. (1995). Distribution of parthenogenetic cells inthe mouse brain and their influence on brain development andbehaviour. Proceedings of the National Academy of SciencesUSA, 92, 10782-10786.

Bittel, D.C., & Butler, M.G. (2005). Prader-Willi syndrome: Clini-cal genetics, cytogenetics and molecular biology. ExpertReviews in Molecular Medicine, 7, 1-20.

Blass, E.M., & Teicher, M.H. (1980). Suckling. Science, 210, 15-22.Blurton Jones, N.G., & da Costa, E. (1987). A suggested adaptive

value of toddler night walking: Delaying the birth of the nextsibling. Ethology and Sociobiology, 8, 135-142.

Brambilla, P., Bosio, L., Manzoni, P., Pietrobelli, A., Beccaria, L.,&Chiumello, G. (1997). Peculiar body composition in patientswith Prader-Labhart-Willi syndrome. American Journal ofClinical Nutrition, 65, 1369-1374.

Brown, W.M., & Consedine, N.S. (2004). Just how happy is thehappy puppet? An emotion signalling and kinship theory per-spective on the behavioral phenotype of children with Angel-man syndrome. Medical Hypothesis, 63, 377-385.

Butler, M.G. (1990). Prader-Willi syndrome: Current understan-ding of cause and diagnosis. American Journal of MedicalGenetics, 35, 319-332.

Cavaille, J., Buiting, K., Kiefmann, M.., Lalande, M., Brannan, C.I., Horsthemke, B., Bachellerie, J.P., Brosius, J., & Huttenho-fer, A. (2000). Identification of brain-specific and imprintedsmall nucleolar RNA genes exhibiting an unusual genomicorganization. Proceedings of the National Academy of ScienceUSA, 97, 14311-14316.

Clayton, J., & Laan, L. (2003). Angelman syndrome: A review ofthe clinical and genetic aspects. Journal of Medical Genetics,40, 87-95.

Corradi, J.P., Ravyn, V., Robbins, A.K., Hagan, K.W., Peters, M.F., Bostwick, R., Buono, R.J., Berrettini, W.H., & Furlong, S.T. (2005). Alternative transcripts and evidence of imprintingof GNAL on 18p11.2. Molecular Psychiatry, 10, 1017-1025.

Curley, J.P., Pinnock, S.B., Dickson, S.L., Thresher, R., Miyoshi,N., Surani, M.A., & Keverne, E.B. (2005). Increased body fatin mice with a targeted mutation of the paternally expressedimprinted gene PEG3.FASEB Journal, 10, 1302-1304.

Dencker, S.J., Johansson, G., & Milson, I. (1992). Quantificationof naturally occurring benzodiazepine-like substances inhuman breast milk. Psychopharmacology, 107, 69-72.

Fieldstone, A., Zipf, W.B., Schwartz, H.C., & Berntston, G.G.(1997). Food preferences in Prader-Willi syndrome, normal

Nederlands Tijdschrift Psychologie (2006) 61:39–50 49

13

Page 12: Tirannieke mechanismen in het brein: Prader-Willi-syndroom en Angelman-syndroom

weight and obese controls. International Journal of Obesity,21, 1046-1052.

Gabriel, J.M., Merchant, M., Ohta, T., Ji, Y., Caldwell, R.G.,Ramsey, M.J., Tucker, J.D., Longnecker, R., & Nicholls, R.D. (1999). A transgene insertion creating a heritable chromo-some deletion mouse model of Prader-Willi and Angelmansyndrome. Proceedings of the National Academy of the USA,96, 9258-9263.

Genevieve, D., Sanlaville, D., Faivre, L., Kottler, M.L., Jambou,M., Gosset, P., Boustani-Samara, D., Pinto, G., Ozilou, C.,Abeguile, G., Munnich, A., Romana, S., Raoul, O., Cormier-Daire, V., & Vekemans, M. (2005). Paternal deletion of theGNAS imprinted locus (including Gnasxl) in two girls presen-ting with severe pre- and post-natal growth retardation andintractable feeding difficulties. European Journal of HumanGenetics, 13, 1033-1039.

Gluckman, P.D., & Hanson, M.A. (2004). Living with the past:Evolution, development, and patterns of disease. Science, 305,1733-1736.

Goldstone, A.P. (2004). Prader-Willi syndrome: advances in gene-tics, pathophysiology and treatment. Trends in Endocrinologyand Metabolism, 15, 12-20.

Haig, D. (2000). The kinship theory of genomic imprinting. AnnualReview of Ecology and Systematics, 31, 9-32.

Haig, D., & Wilkins, J.F. (2000). Genomic imprinting, siblingsolidarity and the logic of collective action. PhilosophicalTransactions of the Royal Society of London, Biological Scien-ces, 355, 1593-1597.

Haig, D., & Wharton, R. (2003). Prader-Willi syndrome and theevolution of human childhood. American Journal of HumanBiology, 15, 320-329.

Hamilton, W.D. (1964). The genetical theory of social behaviour, I& II. Journal of Theoretical Biology, 7, 1-52.

Hawkes, K., O’Connell, J.F., Jones, N.G., Alvarez, H., &Charnov,E.L. (1998). Grandmothering, menopause, and evolution ofhuman life histories. Proceedings of the National Academy ofScience USA, 95, 1336-1339.

Henning, S.J. (1981). Postnatal development: coordination of fee-ding, digestion, and metabolism. American Journal of Physi-ology, G199-G214.

Hinton, E.C., Holland, A.J., Gellatly, M.S.N., Soni, S., Patterson,M., Ghatei, M.A., & Owen, A.M. (2006). Neural representa-tions of hunger and satiety in Prader-Wili syndrome. Interna-tional Journal of Obesity, 30, 313-321.

Johnstone, R. (1997). The evolution of animal signals. In J.R.Krebs & N.B. Davies (red.), Behavioural ecology; An evolutio-nary approach (4e dr.) (pp. 155-178). Oxford: BlackwellScience.

Keverne, E.B., Fundele, R., Narasimha, M., Barton, S.C., &Surani, M.A. (1996). Genomic imprinting and the differentialroles of parental genomes in brain development. Developmen-tal Brain Research, 92, 91-100.

Kuwako, K., Hosokawa, A., Nishimura, I., Uetsuki, T., Yamada,M., Nada, S., Okada, M., & Yoshikawa, K. (2005). Disrup-tion of the paternal necdin gene diminishes TrkA signaling forsensory neuron survival. Journal of Neuroscience, 25, 7090-7099.

Lee, S., Walker, C.L., Karten, B., Kuny, S.L., Tennese, A.A.,O’Neill, M.A., & Wevrick, R. (2005). Essential role for thePrader-Willi syndrome protein necdin in axonal outgrowth.Human Molecular Genetics, 14, 627-637.

Lund, J.P., Kolta, A., Westberg, K.G., & Scott, G. (1998). Brainstemmechanisms underlying feeding behaviours.Current Opi-nion in Neurobiology, 8, 718-724.

Maynard Smith, J., & Harper, D. (2003). Animal signals. Oxford:Oxford University Press.

McNamara, P., Dowdall, J., & Auerbach, S. (2002). REM sleep,early experience, and the development of reproductive strate-gies. Human Nature, 13, 405-435.

Messinger, D., Dondi, M., Nelson-Goens, G.C., Beghi, A., Fogel,A., & Simion, F. (2002), How sleeping neonates smile. Deve-lopmental Science, 5, 48-54.

Nicholls, R.D., & Knepper, J.L. (2001). Genome organization,function, and genomic imprinting in Prader-Willi and Angel-man syndromes.Annual Review of Genomics andHuman Gene-tics, 2, 153-175.

Olson, M. (1965). The logic of collective action. Cambridge: Har-vard University Press.

Plagge, A., Gordon, E., Dean,W., Boiani, R., Cinti, S., Peters, J., &Kelsey, G. (2004). The imprinted signaling protein XLas isrequired for postnatal adaptation to feeding. Nature Genetics,36, 818-826.

Plagge, A., Isles, A.R., Gordon, E., Humby, T., Dean,W., Gritsch,S., Fischer-Colbrie, R., Wilkinson, L.S., & Kelsey, G. (2005).Imprinted Nesp55 influences behavioral reactivity to novelenvironments. Molecular & Cellular Biology, 25, 3019-3026.

Ravelli, A.C., Meulen, J.H. van der, Michels, R.P., Osmond, C.,Barker, D.J., Hales, C.N., & Bleker, O.P. (1998). Glucosetolerance in adults after prenatal exposure to famine. Lancet,351,173-177.

Schulze, A., Mogensen, H., Hamborg-Petersen, B., Graem, N.,Ostergaard, J.R., & Brondum-Nielsen, K. (2001). Fertility inPrader-Willi syndrome: A case report with Angelman syn-drome in the offspring. Acta Paediatrica, 90, 455-459.

Schwartz,M.W.,Woods, S.C., Porte Jr., D., Seeley, R.J., &Baskin,D.G. (2000). Central nervous system control of food intake.Nature, 404, 661-671.

Smit, H. (1989). De biologie en methodologie van aanleg en omge-ving. Groningen: Wolters-Noordhoff.

Smit, H. (1995). Zwangerschapsmisselijkheid in een evolutionairperspectief. De Psycholoog, 11, 449-455.

Smit, H. (1999). Oudere vrouwen zijn milder; de biologische keu-ring van embryo’s. Natuur en Techniek, 67, 6-15.

Smit, H. (2002). De seksespecifieke erfenis van de ouders. Neder-lands Tijdschrift voor de Psychologie, 57, 82-94.

Sutcliffe, J.G., & de Lecea, L. (2002). The hypocretins: Setting thearousal threshold. Nature Reviews Neuroscience, 3, 339-349.

Trivers, R.L. (1974). Parent-offspring conflict.American Zoologist,14, 249-264.

Tsai, T-F, Jiang, Y.H., Bressler, J., Armstrong, D., & Baudet, A.L.(1999). Paternal deletion from Snrpn to Ube3a in the mousecauses hypotonia, growth retardation and partial lethality andprovides evidence for a gene contributing to Prader-Willi syn-drome. Human Molecular Genetics, 8, 1357-1364.

Waterland, R.A., & Jirtle, R.L. (2004). Early nutrition, epigeneticchanges at transposons and imprinted genes, and enhancedsusceptibility to adult chronic diseases. Nutrition, 20, 63-68.

Wilkins, J.F., & Haig, D (2003). What good is genomic imprinting:The function of parent-specific gene expression. NatureReviews Genetics, 4, 1-10.

Yajnik, C.S. (2001), The insulin resistance epidemic in India: Fetalorigins, later lifestyle, or both? Nutrition Reviews, 59, 1-9.

Yu, S., Gavrilova, O., Chen, H., Lee, R., Liu, J., Pacak, K., Parlow,A.F., Quon, M.J., Reitman, M.L., & Weinstein, L.S. (2000).Paternal versus maternal transmission of a stimulatory G-pro-tein a subunit knockout produces opposite effects on energymetabolism. Journal of Clinical Investigation, 105, 615-623.

50 Nederlands Tijdschrift Psychologie (2006) 61:39–50

13