A. PENDAHULUAN

Kelainan tiroid merupakan kelainan endokrin tersering kedua yang ditemukan selama kehamilan. Berbagai perubahan hormonal dan metabolik terjadi selama kehamilan, menyebabkan perubahan kompleks pada fungsi tiroid maternal. (1)

Salah satu gangguan pada tiroid adalah tirotoksikosis. Perlu dibedakan antara pengertian tirotoksikosis dengan hipertiroidisme. Tirotoksikosis adalah manifestasi klinis kelebihan hormon tiroid yang beredar dalam sirkulasi. Sedangkan hipertiroidisme adalah tirotoksikosis yang diakibatkan oleh kelenjar hipertiroid yang hiperaktif. Membedakan ini perlu, sebab terdapat tirotoksikosis tanpa hipertiroidisme, yang bersifat self-limiting disease.Pada kebanyakan kasus penyebab tirotoksikosis adalah penyakit Grave. Penyebab lainnya adalah toxic nodular goiters, iatrogenik, induksi iodin, tiroiditis subakut, hiperemesis gravidarum, mola hidatidosa atau koriokarsinoma.(2)Gangguan fungsi tiroid selama periode reproduksi lebih banyak terjadi pada wanita, sehingga tidak mengejutkan jika banyak gangguan tiroid ditemukan pada wanita hamil. Pada kehamilan, penyakit tiroid memiliki karakteristik tersendiri dan penanganannya lebih kompleks pada kondisi tertentu. Kehamilan dapat mempengaruhi perjalanan gangguan tiroid dan sebaliknya penyakit tiroid dapat pula mempengaruhi kehamilan. Seorang klinisi hendaknya memahami perubahan-perubahan fisiologis masa kehamilan dan patofisiologi penyakit tiroid, dapat mengobati secara aman sekaligus menghindari pengobatan yang tidak perlu selama kehamilan.(3)B. ANATOMI

Kelenjar tiroid adalah suatu kelenjar endokrin yang terdiri atas dua buah lobus yang simetris, berbentuk konus dengan ujung di sebelah kranial kecil dan ujung di sebelah kaudal besar. Kelenjar tiroid berada di bagian anterior leher, di sebelah ventral bagian kaudal laring dan bagian kranial trakea, terletak berhadapan dengan vertebra servikal 5 7 dan vertebra thorakal. Antara kedua lobus tersebut dihubungkan oleh isthmus. Dari tepi superior isthmus berkembang ke arah kranial lobus pyramidalis, yang dapat mencapai os hyoideum dan pada umumnya berada di sebelah kiri linea mediana. Setiap lobus berukuran kira-kira 5 cm dibungkus oleh fascia propria dan fascia pretrachoalis.(4)Kedua lobus bersama dengan isthmus memberi bentuk seperti huruf U dan ditutupi oleh m.sterno-hyoideus dan m.sterno-thyreoideus. Isthmus kelenjar tiroid difiksasi pada cincin trakea 2 sampai 4. Selain itu kelenjar tiroid difiksasi pada trakea dan pada tepi kaudal kartilago krikoidea oleh penebalan fascia pretrachealis yang disebut ligament of Berry.(4)

Gambar 1. Kelenjar tiroid dan struktur sekitarnya(1)

Gambar 2. Anatomi kelenjar tiroid (4)C. FISIOLOGI HORMON TIROID DAN PERUBAHAN SELAMA KEHAMILAN

Kelenjar tiroid seperti halnya sistem endokrin lainnya, diatur oleh hipofisis dan hipotalamus. Hipotalamus akan melepaskan thyroid releasing hormone (TRH) yang kemudian memacu hipofisis anterior untuk mensintesis dan melepaskan thyroid stimulating hormone (TSH). TSH akan memacu sintesis dan pelepasan hormon dari kelenjar tiroid.(5, 6)Kelenjar tiroid menghasilkan tiga jenis hormon yaitu T3, T4 dan sedikit kalsitonin. Hormon T3 dan T4 dihasilkan oleh folikel tiroid sedangkan kalsitonin dihasilkan oleh parafolikuler. Bahan dasar pembentukan hormon-hormon ini adalah yodium yang diperoleh dari makanan dan minuman. Yodium yang dikonsumsi akan diubah menjadi ion yodium (yodida) yang masuk secara aktif ke dalam sel kelenjar dan dibutuhkan ATP sebagai sumber energi. Proses ini disebut pompa iodida, yang dapat dihambat oleh ATPase, ion klorat dan ion sianat. Sel folikel membentuk molekul glikoprotein yang disebut Tiroglobulin yang kemudian mengalami penguraian menjadi mono iodotironin (MIT) dan Diiodotironin (DIT). Selanjutnya terjadi reaksi penggabungan antara MIT dan DIT yang akan membentuk Tri iodotironin atau T3 dan DIT dengan DIT akan membentuk tetraiodotironin atau tiroksin (T4). Proses penggabungan ini dirangsang oleh TSH namun dapat dihambat oleh tiourea, tiourasil, sulfonamid, dan metil kaptoimidazol. Hormon T3 dan T4 berikatan dengan protein plasma dalam bentuk PBI (Protein Binding Iodine). Fungsi hormon-hormon tiroid antara adalah : (6)a) Mengatur laju metabolisme tubuh. Baik T3 dan T4 kedua-duanya meningkatkan metabolisme karena peningkatan komsumsi oksigen dan produksi panas. Efek ini pengecualian untuk otak, lien, paru-paru dan testis.

b) Kedua hormon ini tidak berbeda dalam fungsi namun berbeda dalam intensitas dan cepatnya reaksi. T3 lebih cepat dan lebih kuat reaksinya tetapi waktunya lebih singkat dibanding dengan T4. T3 lebih sedikit jumlahnya dalam darah. T4 dapat dirubah menjadi T3 setelah dilepaskan dari folikel kelenjar tiroid.

c) Memegang peranan penting dalam pertumbuhan fetus khususnya pertumbuhan saraf dan tulang

d) Mempertahankan sekresi GH dan gonadotropin

e) Efek kronotropik dan inotropik terhadap jantung yaitu menambah kekuatan kontraksi otot dan menambah irama jantung.

f) Merangsang pembentukan sel darah merah

g) Mempengaruhi kekuatan dan ritme pernapasan sebagai kompensasi tubuh terhadap kebutuhan oksigen akibat metabolisme

h) Bereaksi sebagai antagonis insulin

Perubahan Selama Kehamilan

Pada janin iodin disuplai melalui plasenta. Saat awal gestasi, janin bergantung sepenuhnya pada hormon tiroid (tiroksin) ibu yang melewati plasenta karena fungsi tiroid janin belum berfungsi sebelum 12-14 minggu kehamilan. Tiroksin dari ibu terikat pada reseptor sel-sel otak janin, kemudian diubah secara intraseluler menjadi fT3 yang merupakan proses penting bagi perkembangan otak janin bahkan setelah produksi hormon tiroid janin, janin masih bergantung pada hormon-hormon tiroid ibu, asalkan asupan iodin ibu adekuat.(3, 7)Empat perubahan penting selama kehamilan(3, 8)1. Waktu paruh tiroksin yang terikat globulin bertambah dari 15 menit menjadi 3 hari dan konsentrasinya menjadi 3 kali lipat saat usia gestasi 20 minggu akibat glikosilasi estrogen.

2. Hormon hCG dan TSH memiliki reseptor dan subunit alpha yang sama. Pada trimester pertama, sindrom kelebihan hormon bisa muncul, hCG menstimulasi reseptor TSH dan memberi gambaran biomekanik hipertiroid. Hal ini sering terjadi pada kehamilan multipel, penyakit trofoblastik dan hiperemesis gravidarum, dimana konsentrasi hCG total dan subtipe tirotropik meningkat.

3. Peningkatan laju filtrasi glomerulus dan peningkatan uptake iodin ke dalam kelenjar tiroid yang dikendalikan oleh peningkatan konsentrasi tiroksin total dapat menyebabkan atau memperburuk keadaan defi siensi iodin.

4. Tiga hormon deiodinase mengontrol metabolisme T4 menjadi fT3 yang lebih aktif dan pemecahannya menjadi komponen inaktif. Konsentrasi deiodinase III meningkat di plasenta dengan adanya kehamilan, melepaskan iodin jika perlu untuk transpor ke janin, dan jika mungkin berperan dalam penurunan transfer tiroksin.

Gambar 3. Perubahan dan pengaruh hormon tiroid selama kehamilan(3)D. ETIOLOGIPenyebab tersering dari tirotoksikosis yaitu penyakit Grave (hingga mencapai 95%). Penyebab lainnya adalah goiter noduler, mola hidatidosa, hiperemesis gravidarum, dan asupan hormon tiroid yang berlebih. ADDIN EN.CITE (9, 10)

Penyakit Grave merupakan kelainan autoimun kompleks dengan tanda tirotoksikosis, oftalmopati (lid lag, lid retraction, dan eksoftalmus), dan dermopati (miksedema pretibial). Hal ini dimediasi oleh immunoglobulin yang merangsang tiroid. Pasien dengan riwayat penyakit Grave di mana cenderung terjadi remisi pada kehamilan dan relaps kembali setelah bersalin.(3, 9)Selain penyakit Grave, tirotoksikosis dalam kehamilan juga dapat disebabkan oleh hiperemesis gravidarum. Hiperemesis gravidarum ditandai dengan ditemukannya gejala muntah berlebihan pada awal kehamilan yang menyebabkan ketidakseimbangan elektrolit dan dehidrasi. Pemeriksaan biokimia pada pasien ini menunjukkan hipertiroksinemia, dengan peningkatan konsentrasi T4 serum dan penurunan konsentrasi TSH serum yang ditemukan pada sebagian besar wanita hamil. Pemeriksaan TSH serum membantu untuk membedakan hiperemesis yang berhubungan dengan hipertiroksinemia dan kemungkinan penyebab lainnya. Hipertiroksinemia ringan biasanya bersifat sementara, menurun pada kehamilan minggu ke-18 tanpa terapi antitiroid. Namun, hipertiroksinemia yang signifikan disertai dengan peningkatan T4 bebas dan TSH yang rendah, dan penemuan klinik hipertiroid, memerlukan terapi obat antitiroid.(1)E. DIAGNOSIS

Kehamilan, begitu juga hipertiroid adalah kondisi peningkatan laju metabolisme. Fakta ini menyulitkan mengenali tanda dan gejala tipikal tirotoksikosis yang biasanya mudah dikenali pada pasien yang tidak hamil. misalnya gejala seperti amenorea, lemas, labilitas emosi, intoleransi terhadap panas, mual dan muntah dapat terlihat baik pada pasien hamil dan juga hipertiroid. Begitu juga tanda-tanda seperti kulit terasa hangat, takikardia, peningkatan tekanan darah, dan bahkan struma kecil bersifat tidak pasti.(3)Namun, ada manifestasi yang harus lebih diperhatikan, seperti kenaikan berat badan yang rendah selama hamil dengan nafsu makan baik, adanya tremor, dan manuver Valsava tanpa akselerasi laju jantung. Mengingat kebanyakan kasus disebabkan oleh penyakit Grave, dicari tanda-tanda oftalmopati Grave (tatapan melotot, kelopak tertinggal saat menutup mata, eksoftalmus) dan bengkak tungkai bawah (pretibial myxedema). Rendahnya spesifitas tanda dan gejala membuat tes laboratorium merupakan alat diagnosis yang paling baik untuk penyakit tiroid pada ibu hamil.(3)Secara umum, untuk diagnosis pasien wanita hamil dengan kelainan tiroid yang datang dengan gejala dan tanda klinis dari salah satu yang telah dijelaskan di atas, maka terdapat algoritma yang dapat digunakan.(11)

Gambar 4. Algoritma diagnosa penyakit tiroid.(11)Indikasi pemeriksaan tiroid pada masa kehamilan adalah sebagai berikut.(3, 10) Adanya riwayat keluarga dengan penyakit tiroid autoimun

Wanita dengan terapi tiroid

Adanya goiter atau struma

Adanya riwayat:

Radiasi pada leher dengan dosis tinggi

Terapi untuk hipertiroid

Disfungsi tiroid postpartum

Riwayat persalinan dengan bayi gangguan tiroid

Diabetes melitus tipe 1

Diagnosis hipertiroid dalam kehamilan dapat ditegakkan melalui pemeriksaan fisis dan laboratorium, terutama pemeriksaan fungsi tiroid. Pada kehamilan, kadar T3 total dan T4 total meningkat seiring meningkatnya konsentrasi TBG. Kadar FT3 dan FT4 dalam batas normal tinggi pada kehamilan trimester pertama dan kembali normal pada trimester kedua. Nilai T4 total tidak bermanfaat pada wanita hamil karena nilainya yang tinggi merupakan respon terhadap estrogen yang meningkatkan konsentrasi TBG. FT3 sebaiknya diperiksa ketika nilai TSH rendah tetapi kadar FT4 normal. Peningkatan kadar T3 menunjukkan toksikosis T3. Pemeriksaan TSH saja sebaiknya tidak dijadikan acuan dalam mendiagnosis hipertiroid dalam kehamilan. Pemeriksaan tambahan pada pasien yang menderita penyakit Grave yaitu TSI (Thyroid Stimulating Immunoglobulin), di mana hampir selalu ditemukan memiliki hasil pemeriksaan TSI yang positif.(1)F. PENATALAKSANAAN

Propiltiourasil (PTU) dan metimazol adalah dua agen thioamide yang bisa digunakan (100 mg PTU ekivalen dengan 10 mg metimazol). Kedua obat ini efektif untuk menghalangi sintesis hormon di dalam kelenjar tiroid. Konversi T4 menjadi T3 dihalangi oleh PTU. Dosis permulaan PTU adalah 100-150 mg tiap 8 jam dan dapat mengontrol hipertiroid dalam waktu 4-8 minggu. Beberapa perubahan dapat dilihat setelah pengobatan diberikan selama seminggu. Perubahan objektif yang dilihat adalah penurunan jumlah nadi dan tirotoksikosis. Dosis PTU dapat diberikan hingga 600-900 mg/hari.(5)Tujuan dari terapi adalah menjaga kadar T4 dan T3 bebas dari ibu dalam batas normal-tinggi dengan dosis terendah terapi anti-tiroid. Target batas kadar hormon bebas ini akan mengurangi resiko terjadinya hipotiroid pada bayi. Hipotiroid pada ibu sebaiknya dihindari. Obat-obat yang terpenting digunakan untuk mengobati hipertiroid (propiltiourasil dan metimazol) menghambat sintesis hormon tiroid. Penggunaan metimazol pada ibu hamil berhubungan dengan sindrom teratogenik (embriopati metimazol) yang ditandai dengan atresia esofagus atau koanal dan aplasia kutis kongenital. Oleh karena itu, PTU sebaiknya dipertimbangkan sebagai obat pilihan pertama dalam terapi hipertiroid selama kehamilan dan metimazol sebagai pilihan kedua yang digunakan jika pasien tidak cocok, alergi, atau gagal mencapai eutiroid dengan terapi PTU. Kedua obat tersebut dapat menyebabkan agranulositosis. Oleh karena itu, pasien sebaiknya waspada terhadap gejala-gejala infeksi, misalnya demam dan sakit tenggorokan, sehingga harus diperiksa jumlah neutrofil segera setelah menderita. ADDIN EN.CITE (1, 12)

Propiltiourasil dan metimazol keduanya dapat melewati plasenta. Namun, PTU menjadi pilihan terapi pada ibu yang hipertiroid karena kadar transplasentanya jauh lebih kecil dibandingkan dengan metimazol. Tetapi telah terbukti efektivitas kedua obat dan waktu rata-rata yang diperlukan untuk normalisasi fungsi tiroid sebenarnya sama (sekitar 2 bulan), begitu juga kemampuan melalui plasenta. (3, 12)Jika kondisi hipertiroid sudah berkurang, dosis anti tiroid juga harus diturunkan untuk mencegah hipotiroid pada janin. Setelah tanda-tanda klinik dan kadar T4 serum turun, maka dosis diturunkan perlahan-lahan sampai dosis terkecil yang masih efektif untuk mencapai eutiroid. Dosis diturunkan seperempat sampai sepertiga sampai empat minggu. Apabila hipertiroidisme kambuh kembali, maka dosis PTU dinaikkan. Pengobatan diteruskan sampai tercapai keadaan eutiroid atau sesuai kehamilan fisiologik. Prinsip pengobatan hipertiroid dalam kehamilan adalah penggunaan dosis sekecil mungkin. Pada trimester ketiga hampir 30% ibu dapat menghentikan pengobatan anti tiroid dan mempertahankan status eutiroid.(3, 5)Wanita yang sedang dalam terapi antitiroid sebaiknya tidak berhenti menyusui bayinya karena kedua obat anti tiroid tersebut aman. Keduanya ada dalam air susu ibu (metimazol kadarnya lebih besar dibandingkan PTU), tetapi hanya dalam konsentrasi yang lebih rendah. Jika pasien mengkonsumsi lebih dari 15 mg karbimazol atau 150 mg propiltiourasil sehari, bayi sebaiknya diperiksa dan mereka sebaiknya tidak disusui sebelum ibunya mendapatkan terapi dengan dosis terbagi.(3)Beta bloker dapat pula digunakan untuk mengontrol gejala autonomik dari hipertiroidisme dan menurunkan konversi tiroksin (T4) menjadi triiodotironin (T3). Propanolol misalnya, digunakan untuk mengontrol gejala-gejala hipermetabolik yang berat. Dosis propranolol adalah 10-40 mg, yang diberikan tiap 6 atau 8 jam. Hipermetabolik dapat dikontrol propranolol dalam waktu beberapa hari sampai seminggu. Beta bloker dapat diberikan dalam waktu yang singkat (beberapa minggu) dan sebelum kehamilan mencapai 34-36 minggu.(2, 5)Pada pasien yang tidak adekuat diterapi dengan pengobatan antitiroid seperti pada pasien yang alergi terhadap obat-obat, pembedahan merupakan alternatif yang dapat diterima. Pembedahan pengangkatan kelenjar tiroid sangat jarang disarankan pada wanita hamil mengingat resiko pembedahan dan anestesi terhadap ibu dan bayi. Jika tiroidektomi subtotal direncanakan, pembedahan sering ditunda setelah kehamilan trimester pertama atau selama trimester kedua. Alasan dari penundaan ini adalah untuk mengurangi resiko abortus spontan dan juga dapat memunculkan resiko tambahan lainnya. Dilaporkan insidensi abortus yang dihubungkan dengan anestesi umum dan tiroidektomi pada trimester kehamilan kira-kira 8%.(1, 5)Terapi radioiodin menjadi kontraindikasi dalam pengobatan hipertiroid selama kehamilan sejak diketahui bahwa zat tersebut dapat melewati plasenta dan ditangkap oleh kelenjar tiroid fetus. Hal ini dapat menyebabkan kehancuran kelenjar dan akhirnya berakibat pada hipotiroid yang menetap.(1)G. KOMPLIKASI

Tirotoksikosis ibu yang tidak diobati secara adekuat meningkatkan risiko bagi ibu untuk mengalami preeklampsia, gagal jantung kongestif, bahkan dapat berujung kematian. Pada sebuah penelitian retrospektif, rata-rata komplikasi berat pada pasien yang diobati dibandingkan dengan yang tidak adalah : preeklampsia 7% banding 14-22%; gagal jantung kongestif 3% banding 60%; badai tiroid 2% banding 21%. ADDIN EN.CITE (1, 3, 10)

Komplikasi fetus dan neonatus di antaranya kelahiran prematur, pertumbuhan janin terhambat, berat badan lahir rendah, kematian janin dalam rahim, dan bayi yang mengalami tirotoksikosis atau hipotiroid. ADDIN EN.CITE (1, 3, 10)

FaktorMenjalani terapi dan eutiroid

(n = 149)Tirotoksikosis tidak terkontrol

(n = 90)

Komplikasi Maternal :

Preeklampsia

Gagal jantung

Kematian17 (11%)

1

015 (17%)

7 (8%)

1

Komplikasi Perinatal :

Kelahiran preterm

Pertumbuhan janin terhambat

Kelahiran mati (still birth) Tirotoksikosis

Hipotiroidism

Goiter12 (8%)

11 (7%)

0/59

1

4

229 (32%)15 (17%)

6/33 (18%)

2

0

0

Tabel 1. Komplikasi kehamilan pada 239 wanita dengan tirotoksikosis(1)Pada kebanyakan kasus, bayi tetap eutiroid. Namun, pada sebagian dapat terjadi hiper atau hipotiroidisme dengan atau tanpa gondok. Hipertiroidisme klinis terjadi pada sekitar 1% neonatus yang lahir dari wanita dengan penyakit Grave. Jika dicurigai terjadi penyakit tiroid pada janin maka tersedia sonogram untuk mengukur volume tiroid secara sonogravis. Neonatus yang terpajan ke tiroksin ibu secara berlebihan memperlihatkan gambaran klinis berikut.(1, 2)1. Janin atau neonatus dapat memperlihatkan tirotoksikosis goitrosa akibat penyaluran thyroid stimulating immunoglobulin melalui plasenta. Hidrops non imun dan kematian janin pernah dilaporkan pada tirotoksikosis janin.

2. Terpajannya janin ke tionamid yang diberikan kepada ibu dapat menyebabkan hipotiroidisme graitosa. Jika dijumpai hipotiroidisme maka janin dapat diobati dengan mengurangi obat antitiroid ibu dan penyuntikan tiroksin intra-amnion jika diperlukan.

3. Janin dapat mengalami hipotiroidisme non-goitrosa akibat penyaluran antibodi penghambat reseptor tirotropin ibu melalui plasenta.

4. Bahkan setelah ablasi kelenjar tiroid ibu, biasanya dengan iodium radioaktif 131I, tetap dapat terjadi tirotoksikosis janin akibat penyaluran antibodi perangsang tiroid melalui plasenta.

Gambar 5. Bayi cukup bulan oleh wanita yang menderita tirotoksikosis selama 3 tahun. Ibunya diberikan metimazol 30 mg per hari dan eutiroid saat persalinan. Laboratorium menunjukkan bayinya hipotiroid.(1)Krisis tirotoksik, yang juga disebut badai tiroid, merupakan sebuah kegawatdaruratan medis yang dapat timbul akibat hipermetabolik yang berlebihan. Kondisi ini jarang terjadi, hanya 1% dari wanita hamil dengan hipertiroid, tetapi memiliki resiko gagal jantung. Badai tiroid didiagnosis melalui kombinasi gejala dan tanda seperti hiperpireksia, takikardi yang tidak berhubungan dengan demamnya, gagal jantung kongestif, disaritmia, muntah, diare, dan perubahan mental termasuk cemas, bingung, dan gelisah. Badai tiroid ini dapat muncul akibat infeksi, penghentian terapi yang tiba-tiba, pembedahan, dan persalinan. (1, 10)Pengobatannya meliputi pemberian cairan intravena, hidrokortison, propanolol, iodin oral, dan karbimazol atau propiltiourasil dalam dosis tinggi. Terapi badai tiroid terdiri dari rangkaian pengobatan berupa:(1)a. Terapi suportif secara umum sebaiknya dilakukan

b. Terapi spesifik :

1. PTU 1000 mg per oral atau melalui nasogastric tube. Dilanjutkan dengan 200 mg per oral setiap 6 jam. Jika pemberian melalui oral tidak memungkinkan, dapat digunakan metimazol suppositoria.

2. 1 jam setelah pemberian PTU, diberikan yodium untuk menghambat pelepasan hormone tiroid. Dapat diberikan dalam bentuk sodium iodide 5001000 mg secara intravena setiap 8 jam, atau saturated solution of potassium iodide (SSKI) 5 tetes per oral setiap 8 jam, atau larutan lugol 10 tetes setiap 8 jam.

3. Dexamethasone 2 mg secara intravena setiap 6 jam untuk 4 dosis, untuk mencegah konversi dari T4 menjadi T3 di jaringan perifer.

4. Propanolol 20-80 mg per oral setiap 4-6 jam.

5. Phenobarbital 30-60 mg per oral setiap 6-8 jam, diperlukan pada gelisah yang berlebihan.

6. Fetus sebaiknya dievaluasi dengan tepat dengan USG atau pemeriksaan nonstress tergantung umur kehamilan.

DAFTAR PUSTAKA1.Cunningham G, Leveno K, Bloom S, Spong C, Dashe J. Medical and Surgical Complications. Williams Obstetrics. 24th ed. New York: McGraw Hill Education; 2014. p. 1148-52.

2.DeCherney AH, Nathan L, Goodwin TM, Laufer N. Thyroid and Other Endocrine Disorders During Pregnancy. Current Diagnosis & Treatment Obstetrics and Gynecology. 3rd ed. New York: McGraw Hill; 2006. p. 234-8.

3.Garry D. Penyakit Tiroid Pada Kehamilan. Catatan Dunia Kedokteran-206. 2013;40(7):500-3.

4.Standring S. Gray's Anatomy : The Anatomical Basis of Clinical Practice. 39th ed: Elsevier; 2008.

5.Warouw NN. Hipertiroidi Pada Kehamilan. In: Hariadi R, editor. Ilmu Kedokteran Fetomaternal. 2. Jakarta: Himpunan Kedokteran Fetomaternal POGI. p. 572-7.

6.Despopoulos A, Silbernagl S. Hormones and Reproduction. Color Atlas of Physiology. 5th ed. Stuttgart: Thieme; 2003. p. 286-9.

7.Anonymous. Reproduction and The Thyroid. In: Speroff L, Fritz MA, editors. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 7th ed. Oregon: Lippincott Williams & Wilkins; 2005. p. 164-8.

8.Anonymous. Thyroid Disease and Pregnancy: American Thyroid Association; 2012. Available from: http://www.thyroid.org/thyroid-disease-and-pregnancy/.

9.Mazzaferri EL. Evaluation and Management of Common Thyroid Disorders in Women American Journal of Obstetric Gynecologic. 1997;176(3):507-14.

10.Bombrys AE, Habli MA, Sibai BM. How To Manage Hyperthyroid Disease in Pregnancy 2008. Available from: http://www.obgmanagement.com.

11.Gabbe SG, Niebyl JR, Simpson JL. Thyroid Disease. Obstetrics Normal and Problem Pregnancies. 5th ed. New York: Elsevier; 2007.

12.Cooper DS. Antithyroid Drugs. New england Journal of Medicine. 2005;9(352):905-17.

6