Embed Size (px)
Citation preview
TOKSIKOKINETIKA RACUN
Materi Kuliah
FMIPA UNMUL SamarindaTahun 2011
Oleh
Drs.Sudrajat,S.U.
PEMAJANAN RACUN-RACUN YANG UMUM DI SEKITAR KITA
UVradiation
PM
mercuryindoorair
pesticides& toxics
biologicals
lead
ozone
asbestos
?
? ?
? ?
??
?
?
A Hazard to the Environment
Common Exposures• Personal• Medications• Outdoor Air Pollution• Indoor Air Pollution• Industrial Exposures• Agricultural Hazards• Natural Toxins• Radiation Injury• Physical Injury
Mekanisme kerja suatu racun zat terhadap suatu organ sasaran pada umumnya melewati suatu rantai reaksi yang dapat dibedakan menjadi 3 fase utama :
a) Fase Eksposisi b) Fase Toksokinetik c) Fase Toksodinamik ( Lihat
gambar ).
Skema dampak pencemaran polutan terhadap makhluk hidup
( dimodifikasi dari : Holdgate, 1979)
BAHAN KIMIA ABSORPSI INTERAKSI AN- DI AMBIEN : DISTRIBUSI TARA TOKSON - GAS / UAP PENYIMPANAN DENGAN RESEP - DEBU METABOLISME TOR DALAM - KABUT EKSKRESI ORGAN - FUME
1 2 3
FASE FASE FASE EKSPOSISI TOKSIKOKINETIK
TOKSIKODINAMIK
FASE EKSPOSISI
1). Fase Eksposisi : Merupakan ketersediaan
biologis suatu polutan di lingkungan dan hal ini erat kaitannya dengan perubahan sifat-sifat fisikokimianya. Selama fase eksposisi, zat beracun dapat diubah melalui berbagai reaksi kimia/fisika menjadi senyawa yang lebih toksis atau lebih kurang toksis.
Faktor-faktor yang mempengaruhi sifat polutan tersebut adalah atmosfer, air dan biota. Transportasi dan transformasi zat/polutan di lingkungan berhubungan erat dengan sifat-sifat fisikokimia polutan; proses transportasi polutan di lingkungan dan transformasi polutan yang terjadi di lingkungan. Pemaparan bahan polutan ke lingkungan akan mengalami berbagai proses transformasi tergantung atas media transportasinya antara lain air, udara, tanah dan biota ( Connel Des. W . and Gregory J. Miller, 1984).
1. Gas dan Uap Gas :- Zat tanpa bentuk, mengisi slrh ruang pada kondisi normal (1 atmosfir, suhu kamar)- Mempunyai dimensi tekanan, volume dan suhu- Dapat berubah wujud dengan merubah ke tiga dimensi tsb : - LPG (liquified petroleum gas)
- Amoniak cair- CO2 padat (es kering)
Uap : Adalah gas yang pada keadaan normal berupa cairan atau padatan : - Volatile organic compound (VOC) : - Uap air, dsb.
Efek toksik akibat paparan gas / uap pada saluran pernapasan karena 2 hal :
1. paparan gas/uap irritan2. paparan gas asfiksian
GAS / UAP IRITAN- Menyebabkan iritasi - korosi- Contoh : NH3, formaldehid, ozon, NOx, SOx, H2S, HCl, Cl2, kromium, dll.- Sangat larut air efek pada sal. napas atas- Kurang larut air efek pada saluran napas bawah- Efek : - inflamasi
- akut / kronis
GAS ASFIKSIANMenyebabkan asfiksia (gagal napas) :
1. ASFIKSIAN SEDERHANA- Gas CO2, NH4, Asetilin, gas inert- Sering pada confined space- Penyebab : tekanan parsial oksigen turun - Udara : 79% N2, 20 % O2, 1% lain-lain- Tekanan oksigen < 16% fatal, kematian
sangat cepat
2. ASFIKSIAN KEMIKAL
a. Gas CO kegagalan transpor O2 oleh Hb CO mempunyai afinitas terhadap Hb 300 x darpada O2 b. Gas sianida inhibisi sistem enzim sitokrom oksidase (siklus Kreb), kegagalan pembentukan ATP
2. Debu
Partikel padat, melayang di udara, organik/anorganikBentuk : debu, seratUkuran : - debu respirable (< 10 mikron)
- debu nonrespirable (> 10 mikron)Inhalasi debu deposit pada saluran pernapasan s.d. AlveoliDi mana debu akan terdeposit ? tergantung :
ukuran densitas debupola pernapasan
struktur saluran pernapasan
Jumlah dan lamanya deposisi akan mempengaruhi besar kecilnya efek
Proses pembersihan debu (lung clearence):- mekanis (batuk, bersin)- mucocilliary escalator - fagositosis (by alveolar macrophag)
Asap rokok, alkohol dan bahan kimia tertentu melemahkan fungsi tersebut
3. KabutPartikel cair berasal dari proses spraying dsb.Tergantung sifat cairan : mudah larut / sukar larut
4. FumePartikel padat, berasal dari kondensasi uap metal dengan oksigen oksida logamUkuran : < 1 mikronEfek : bergantung sifat metalnyaContoh : Pb oksida, Seng oksida, dsb.
2.1.2.Media Transpor racun
Media transpor dapat berupa :
-Udara
-Air
-Tanah
-Makanan
-Organisme
-Rantai Makanan
-Dll
Gb. Interaksi xenobiotik dengan berbagai faktor di lingkungan ( Sumber : McKinney, 1981).
2.1.4. PROSES PERUBAHAN BENTUK
Proses perubahan bentuk polutan di perairan meliputi
- hidrolisis,
- fotolisis,
- degradasi secara mikroorganisme dan
- oksidasi.
2.1.5. PROSES BIODEGRADASI
Biotransformasi ( perubahan bentuk biologis) dan biodegradasi polutan oleh mikroorganisme ( bakteri, jamur, protozoa dan ganggang) merupakan proses pembuangan dan perubahan yang penting dalam air, sedimen dan tanah.
Reaksi mencakup :
Oksidasi
reduksi,
hidrolisis dan
terkadang penataan ulang dan dipengaruhi oleh bangun molekul dan kepekatan zat polutan, sifat alamiah mikroorganisme, keadaan lingkungan dan suhu.
FASE TOKS0KINETIK
2). Fase Toksokinetik :
Hanya sebagian dari jumlah zat yang diabsorpsi mencapai organ target suatu zat toksis di dalam tubuh organisme , yakni di lokasi jaringan/molekul yang sesuai. Dibedakan atas proses -proses :- Absorbsi dan distribusi ( Invasi)- Biotransformasi (Perubahan metabolik)- Akumulasi- Ekskresi
Toxicokinetics
• Toxicokinetics (Determines the no. molecules that can reach the receptors)
• Uptake• Transport• Metabolism & transformation• Sequestration• Excretion
Uptake routes
1. Ingestion (toxicity may be modified by enzymes, pH and microbes)
2. Respiration (Air borne toxicants)3. Body surface (Lipid soluble toxicants
such as carbon terta chloride and organophosphate)
Exposure Site (skin, Gastro Intestinum, respiratory,
placenta)
Ultimate TargetTarget molecule(protein, lipid, DNA, RNA)
DeLIVERy
AbsorptionDistributionReabsorptionToxication
Presystemic EliminationDistribution Away from Target ExcretionDetoxication
Masuknya racun ke dalam tubuh
Uptake and Elimination
BiologicalSystem
Uptake EliminationK1 K2
K1 > K2 : Accumulation & Toxic effect
Lebih toksik
Efek lokal Bioaktivasi
Pemapar Absorpsi Distribusi Biotransformasi Metabolit
fisika Pernapas. antar sel fase 1kimia Kulit sirkulasi fase 2konsentr. Pencern.
Bioinaktivasi
Penyimpanan Efek Ekskresi
Ekskresi
Uptake Barriers
1. Cell membrane 2. Cell wall/cuticles/stomata3. Epithelial cells of GI tract 4. Respiratory surface (lung, gill
tracheae)5. Body surface
External to Internal environment
..a hint of integration?
Review the structure and function of the plasma membrane
Parts of the membrane
• Phospholipids and proteins
– Vary depending on cell type• Bilayer• Numerous functions of proteins
– Structural, carrier, enzyme, channel• Unsaturated vs saturated fatty acids
– Influence fluidity, cholesterol, carbohydrates• Structure determines function
– Selectively permeable
Physiochemical characteristics of substances
• Size– Small cross easier than large
• Lipid solubility– Diffuse easily through lipids
• Endogenous compound– Hormone, protein
• Polarity/charge– Nonpolar (lipid)– Polar (protein)
Foreign substances cross
• Filtration through pores• Passive diffusion through membrane
phospholipids• Active transport• Facilitated diffusion• Phagocytosis• Pinocytosis
Uptake of Toxicants
1. Passive diffusion2. Facilitated transport3. Active transport4. Pinocytosis
Uptake by Passive diffusion
• Uncharged molecules may diffuse along conc. gradient until equilibrium is reached
• Not substrate specific • Small molecules of < 0.4 nm (e.g. CO, N20,
HCN) can move through cell pores• Lipophilic chemicals may diffuse through the
lipid bilayer
Uptake by Passive diffusion
• First order rate process, depends on:– Concentration gradient– Surface area (aveoli = 25 x body surface) – Thickness (fluid mosaic phospholipid bi-layer ca.
7 nm)– Lipid solubility & ionization(dissolved before
transport, polar chemicals have limited diffusion rate)
– Molecular size (membrane pore size = 4-40 A, allowing MW of 100-70,000 to pass through)
Passive diffusion
• Most important mechanism of absorption for foreign and toxic compounds
• Conditions required:– Concentration gradient– Lipid soluble– Non-ionized
Lumen of Gut Blood Stream
Cell membrane
H+ + A- HA
Role of Blood Flow and ionization in absorption
H+ + A-HA
Blood flow
Uptake by Facilitated Transport
• Carried by trans-membrane carrier along concentration gradient
• Energy independent• May enhance transport up to 50,000 folds• Example: Calmodulin for facilitated transport
of Ca
Uptake by Active Transport
• Independent of or against conc. gradient• Require energy • Substrate –specific• Rate limited by no. of carriers• Example:
– P-glycoprotein pump for xenobiotics (e.g. OC) – Ca-pump (Ca2+ -ATPase)
Active Transport
• Specific carrier required• Metabolic energy (ATP)• Inhibited• Saturated by high concentrations• Against concentration gradient• Competition of uptake• Uniports, symports, antiports
Active transport
• Using an endogenous pathway• Drug fluorouracil• Analog for uracil and lead ions absorbed
in gut
Uptake by Pinocytosis
• For large molecules ( ca 1 um)• Outside: Infolding of cell membrane • Inside: release of molecules• Example:
– Airborne toxicants across alveoli cells – Carrageenan accross intestine
Distribution to and Away from Target
• Exit blood and enter the extracellular space
• Affect the surface or interior of a tissue cell
Mechanisms Opposing Distribution• Binding to Plasma Proteins
– Most toxins much dissociate from protein to reach target cell
• Specialized Barriers– Tight junctions– Not effective against lipophilic substances
• Distribution to Storage Sites– Accumulate in tissues (fat)
• Association with intracellular binding proteins– Nontarget intracellular site (metallothionein)
• Export from cells– Transported back to extracellular space
Mechanisms Facilitating Distribution to a target
Porosity of the Capillary EndotheliumLarge fenestraePassage of protein-bound xenobioticsAccumulate in liver and kidneys
Specialized Transport Across the Plasma MembraneSpecialized ion channels and membrane transportersNa/K ATP pump, voltage-gated channels, endocytosis
Accumulation in Cell OrganellesAmphipathic xenobiotics (protonatable amine group and
lipophilic characters (lysosomes and mitochondria)Reversible Intracellular Binding
Organic and inorganic cations, PAHBind to protein (melanin)
Sites of Absorption
• Three major sites of absorption of foreign compounds– Skin
• Rarely a significant site for absorption– Lungs
• Airborne compounds– Gastrointestinal tract (GI)– GI is the most important in toxicology as
most foreign compounds are ingested orally
Excretion vs ReabsorptionExcretion
Removal of xenobiotics from the blood and their return to the external environment
Physical mechanismBiotransformation is chemicalDepends on physiochemical properties of toxicantMajor excretory organs – kidney and liverEfficiently remove hydrophilic chemicals (acids,
bases)Reabsorption
Renal tubulesDependent on lipid solubilityGI tract, salivary glands
Transport & Deposition• Transport
• Blood• Lymph, haemolymph• Water stream in xylem • Cytoplamic strands in phloem
• Deposition Toxicant Target organs
Pb Bone, teeth, brainCd Kidney, bone, gonadOC, PCB Adipose tissue,milkOP Nervous tissueAflatoxin Liver
Metabolism & Transformation• Evolved to deal with metabolites and
naturally occurring toxicants • Principle of detoxification:
1. Convert toxicants into more water soluble form (more polar & hydrophilic)
2. Dissolve in aqueous/gas phases and eliminate by excretion (urine/sweat) of exhalation
3. Sequestrate in inactive tissues (e.g bone, fat)
P450 system • A heme-containing cytochrome protein located in
ER, and is involved in electron transport. • Highly conservative, occur in most plants &
animals• Two phases of transformation• May increase or decrease toxicity of toxicants
after transformation (e.g turn Benzo[a]pyrene into benzo[a]pyrene diol epoxide, and nitroamines into methyl radicals)
• Inducible by toxicants
Induction of P450
Aryl Hydrocarbon
Receptor
Toxicant
Toxicant-ReceptorComplex
Translocatingprotein
m-RNA for CYP1A
hours
Bind at Specific site
BIOTRANSFORMASI
Tujuan utama : detoksifikasi
Lipofil hidrofil (polar) ekskresi
Reaksi enzimatik : enzim, ko enzimDi semua sel, terutama sel hatiHasil : metabolitBioaktivasi metabolit yang lebih aktifBioinaktivasi metabolit kurang aktifReaksi fase I : degradasi (oksidasi, reduksi, hidrolisis)Reaksi fase II : konjugasi polar
Oksidasi :Reaksi di mana substrat kehilangan elektron dalam
reaksi : oksigenasi, dehidrogenasi atau transfer elektron
Enzim : enzim oksidase (mis. Sitokrom) Mikrosomal atau non mikrosomal
oksidasi seny. alifatikoksidasi seny. aromatikepoksidasiN-dealkilasioksidasi amindesulfurisasi, dll
Illustration of oxidation :
REDUKSI Reaksi kimia di mana substrat mendapat elektronBiasanya pada bahan yang memiliki atom oksigen
sangat sedikit, misalnya golongan azo (N-N dengan ikatan rangkap) atau senyawa nitro (NO2), amino, dll.
Amino metabolit aktif Karbon tetraklorida senyawa radikal
HIDROLISISTerutama untuk golongan
ester : asetilkolin (asetilkolin esterase)amida : amidasefosfat : fosfatase
KONJUGASI
Oleh senyawa endogen konjugat
Mekanisme ;1. Glukoronid2. Sulfat3. Metilasi4. Asetilasi5. Glutation
Hal ini akan menyebabkan terjadinya mekanisme kejenuhan
Reaksi konjugasi :
Sequestration
• Animals may store toxicants in inert tissues (e.g. bone, fat, hair, nail) to reduce toxicity
• Plants may store toxicants in bark, leaves, vacuoles for shedding later on
• Lipophilic toxicants (e.g. DDT, PCBs) may be stored in milk at high conc and pass to the young
• Metallothionein (MT) or phytochelatin may be used to bind metals
PENYIMPANAN Terutama bahan lipofilik dan yang tidak dibiotransformasi
Tempat : jar. Lemak, tulang, hemoglobin, gusi, hati, ginjal, kuku, rambut, dll.
Jar. Lemak : DDT hati-2 pada kondisi kelaparan atau trauma jaringan redistribusi efek toksik
Penting dalam rantai trofik makanan kasus penyakit Minamata karena pajanan Merkuri organik
Hati & ginjal : tempat penyimpanan sekaligus tempat biotransformasi
Excretion
• Gas (e.g. ammonia) and volatile (e.g. alcohol) toxicants may be excreted from the gill or lung by simple diffusion
• Water soluble toxicants (molecular wt. < 70,000) may be excreted through the kidney by active or passive transport
• Conjugates with high molecular wt. (>300) may be excreted into bile through active transport
• Lipid soluble and non-ionised toxicants may be reabsorbed (systematic toxicity)
EKSKRESI
Organ ekskretor utama : ginjal, saluran pencernaan, paru
Lainnya : kulit, air susu, air mata Ginjal : organ utama, bahan hidrofil
filtrasi glomerulidiffusi tubulersekresi tubuler
Paru : bahan-bahan volatil
PENYEBARAN RACUN LINGK. DI DALAM PENYEBARAN RACUN LINGK. DI DALAM TUBUH MANUSIA :TUBUH MANUSIA :
- Protein plasma mengikat senyawa - Protein plasma mengikat senyawa asing HATI DAN GINJALasing HATI DAN GINJAL
- Bertugas untuk mengeluarkan senyawa - Bertugas untuk mengeluarkan senyawa asing. Hati berkapasitas merubah asing. Hati berkapasitas merubah senyawa racun ( biotrans-formasi) senyawa racun ( biotrans-formasi) menjadi tidak aktif).menjadi tidak aktif).
- LEMAK- LEMAK Tempat penyimpanan penting bagi Tempat penyimpanan penting bagi
senyawa yang larut dalam lemak ( mis. senyawa yang larut dalam lemak ( mis. DDT, PCB, )DDT, PCB, )
- TULANG- TULANG Berfungsi sebagai penyimpan senyawa Berfungsi sebagai penyimpan senyawa
Flour, Pb, Strontium.Flour, Pb, Strontium.
Elimination
• Biotransformation• Excretion• Exhalation• Usually as first order process(one
compartment): the rate of elimination at any time is proportional to the amount of the chemical in the body at that time (below saturation level for elimination)
Gb Skematik Mekanisme metabolik zat racun di luar hati dan di dalam hati
Gb Skematik Mekanisme metabolik zat racun di luar hati dan di dalam hati
FASE TOKS0DINAMIK
3). Fase Toksodinamik : Suatu kerja zat toksis pada umumnya adalah hasil interaksi dari sejumlah proses yang sangat rumit dan kompleks.
Exposure to Exogenous Substances
Food Drugs Toxicants
ABSORPTION THROUGH THE GI TRACT, LUNGS, SKIN AND
VENOUS CIRCULATION
DISTRIBUTION WITHIN THE BODY
METABOLISM
ELIMINATION
PHYSIOLOGIC EFFECT AT A TARGET SITE STORAGE
SECRETION OF ENDOGENOUS SUBSTANCES
Pharmaco- and Toxicodynamics
Pharmaco- and Toxicokinetics
Toxicodynamics• Toxicodynamics (Determines
the no. of receptors that can interact with toxicants)
•Binding • Interaction • Induction of toxic effects
Reaction of the Ultimate toxicant with target molecule
Noncovalent bindingReversibleHydrogen and ionic bonds
Covalent bindingIrreversiblePermanently alters endogenous moleculesFree radicals can bind covalently to molecules
Hydrogen AbstractionRemove hydgogen and convert to double bonds
Electron TransferExchange electrons to oxidize or reduce other molecules
Enzymatic ReactionAffect normal reaction
Cellular Dysfunction and Toxicities
Gene expressionTranscription
DNA to RNASignal Transduction
Signals from cell surface receptors to control various cellular activities
Cellular activityInfluence excitable cells ( neurons, cardiac cells)Neurotransmitters
Cell deathDepletion of ATPMitochondria
Step 3 – Cellular Dysfunction and Toxicities
• Gene expression– Transcription
• DNA to RNA– Signal Transduction
• Signals from cell surface receptors to control various cellular activities
• Cellular activity– Influence excitable cells ( neurons, cardiac cells)– Neurotransmitters
• Cell death– Depletion of ATP– Mitochondria
Step 4 – Repair and Dysrepair• Many toxicants alter macromolecules that
may lead to damage of cell, tissue, or complete organism– Protein Repair– Repair of Lipids– Direct Repair– Excision Repair– Cellular Repair
• Inflammation– Repair fails
• Tissue necrosis• Fibrosis
Different types of RepairRepair of Proteins
Oxidation of proteinsRepair by using reductants - NADPHMolecular chaperones – refold altered proteinsProteolytic degradation- remove damaged proteins
Repair of LipidsOxidation of lipids Reductants – glutathione reductase
Repair of DNANuclear DNA is stable. Various repair mechanism
(chromatin)Mitochondria DNA – lacks histones and repair
mechanisms
Different types of Repair
• Direct Repair – Certain covalent DNA modification can be
reversed– DNA photolyase
• Excision Repair– Base excision and nucleotide excision – Remove damaged bases from DNA
Cellular Repair
• Repair of damaged neurons• Axonal damage is repaired if cell body is
intact
Tissue Repair
• Apoptosis– Initiated by cell injury– Cell shrinks – Nuclear and cytoplasmic materials condense– Membrane fragments– Eliminating cells that can become cancerous
Apoptosis
Proliferation and Replacements
• Regeneration of Tissue– Replacement of Lost Cells by Mitosis
• Cells adjacent to injury enter cell division– Replacement of Extracellular Matrix
• Growth factors- proteins, collagens, etc.
• Inflammation– Alteration of microcirculation and
accumulation of inflammatory cells– Produce reactive oxygen and nitrogen
species
When Repair Fails
• Repair fails most typically when the damage overwhelms the repair mechanisms
• Toxicant could affect the repair process• Some types of injuries can not be
repaired – covalent bonding• Sometimes repair may contribute to
toxicity– Over consumption of NADPH
Toxicity resulting from dysrepair
• Molecular, Cellular, and Tissue Levels• Enzymes or tissue necrosis
Tissue Necrosis
Tissue Necrosis
• Cell death• Injury overwhelms and disables repair
mechanisms– No repair of damaged molecules– No elimination of damaged cells by apoptosis– No replacement of lost cells by cell division
Fibrosis
Fibrosis
• A pathological condition that is characterized by excessive deposition of an extracellular matrix that is abnormal
• Increase in collagen, laminin, growth factors
Carcinogensis
• Insufficient function of various repair mechanisms – Failure of DNA repair
• Toxins may cause DNA adducts, strand breakage, oxidation
• Mutation of proto-oncogenes– Proteins needed to control cell cycle
– Failure of apoptosis• Promotion of mutation and continued growth of
damaged cells– Failure to terminate cell proliferation
• Tumor formation
Cellular Dysfunction and Toxicities• Gene expression
– Transcription• DNA to RNA
– Signal Transduction• Signals from cell surface receptors to control various
cellular activities• Cellular activity
– Influence excitable cells ( neurons, cardiac cells)– Neurotransmitters
• Cell death– Depletion of ATP– Mitochondria
Repair and Dysrepair• Many toxicants alter macromolecules that
may lead to damage of cell, tissue, or complete organism– Protein Repair– Repair of Lipids– Direct Repair– Excision Repair– Cellular Repair
• Inflammation– Repair fails
• Tissue necrosis• Fibrosis
Different types of RepairRepair of Proteins
Oxidation of proteinsRepair by using reductants - NADPHMolecular chaperones – refold altered proteinsProteolytic degradation- remove damaged proteins
Repair of LipidsOxidation of lipids Reductants – glutathione reductase
Repair of DNANuclear DNA is stable. Various repair mechanism
(chromatin)Mitochondria DNA – lacks histones and repair
mechanisms
Different types of Repair
• Direct Repair – Certain covalent DNA modification can be
reversed– DNA photolyase
• Excision Repair– Base excision and nucleotide excision – Remove damaged bases from DNA
Cellular Repair
• Repair of damaged neurons• Axonal damage is repaired if cell body is
intact
Tissue Repair
• Apoptosis– Initiated by cell injury– Cell shrinks – Nuclear and cytoplasmic materials condense– Membrane fragments– Eliminating cells that can become cancerous
Apoptosis
Proliferation and Replacements
• Regeneration of Tissue– Replacement of Lost Cells by Mitosis
• Cells adjacent to injury enter cell division– Replacement of Extracellular Matrix
• Growth factors- proteins, collagens, etc.
• Inflammation– Alteration of microcirculation and
accumulation of inflammatory cells– Produce reactive oxygen and nitrogen
species
When Repair Fails
• Repair fails most typically when the damage overwhelms the repair mechanisms
• Toxicant could affect the repair process• Some types of injuries can not be
repaired – covalent bonding• Sometimes repair may contribute to
toxicity– Over consumption of NADPH
Toxicity resulting from dysrepair
• Molecular, Cellular, and Tissue Levels• Enzymes or tissue necrosis
Tissue Necrosis
Tissue Necrosis
• Cell death• Injury overwhelms and disables repair
mechanisms– No repair of damaged molecules– No elimination of damaged cells by apoptosis– No replacement of lost cells by cell division
Fibrosis
Fibrosis
• A pathological condition that is characterized by excessive deposition of an extracellular matrix that is abnormal
• Increase in collagen, laminin, growth factors
Carcinogensis
• Insufficient function of various repair mechanisms – Failure of DNA repair
• Toxins may cause DNA adducts, strand breakage, oxidation
• Mutation of proto-oncogenes– Proteins needed to control cell cycle
– Failure of apoptosis• Promotion of mutation and continued growth of
damaged cells– Failure to terminate cell proliferation
• Tumor formation
Toxication vs Detoxication
• Biotransformation to harmful products is called toxication or metabolic activation– Electrophiles
• Positively charged
– Free radicals• Unpaired electrons
– Nucleophiles• Negatively charged
– Redox-active reactants• Can donate or accept electrons
continued
• Detoxification– Biotransformations that eliminate the
ultimate toxicant or prevent its formation– May be competing with toxication– Adding a functional group
MEKANISME KERJA POLUTAN THDP BAGIAN TUBUH ORGANISME
- Interaksi dengan sistem enzim : Inhibisi enzim tak bolak balik Inhibisi enzim secara reversible Pemutusan Reaksi Biokimia Sintesis Zat mematikan Pengambilan ion logam yang penting untuk kerja enzim Inhibisi penghantaran elektron dalam rantai respirasi
MEKANISME KERJA POLUTAN THDP BAGIAN TUBUH ORGANISME
- Inhibisi pada transpor oksigen karena gangguan pada hemoglobin Keracunan karbon monoksida Pembentukan Metheglobin dan Sulfahemoglobin Proses Hemolitik
- Interaksi dengan Fungsi Umum Sel Kerja Narkose Pengaruh Penghantaran Rangsang Neurohumor
- Gangguan pada sintesis DNA dan RNA Kerja Sitostatika Kerja Imunsupresiva Kerja Mutagenik Kerja Karsinogenik
- Kerja Teratogenik- Reaksi Hipersensitif ( Reaksi alergi) Reaksi fotoalergik Sensibilisasi cahaya Reaksi fototoksis
Iritasi Kimia langsung pada Jaringan Kerusakan kulit akibat zat kimia Gas yang merangsang Gas air mata Zat yang berbau- Toksisitas pada Jaringan- Penimbunan ( Sekuestrasi) Zat asing Penimbunan dalam jaringan lemak Penimbunan dalam Tulang Pneumokoniosis
Tabel 1. Rangkuman beberapa pengaruh biokimia dan fisiologis penting dari suatu zat beracun.
No Sasaran Proses yang Terganggu
1. Membran sel a. Perubahan atau modifikasi permeabilitas memberanb. Pengacauan sistem transportasi membran sel
2. Enzim Inhibisi dapat balik atau tidak balik dari enzim (koenzim, subtrat atau pengaktif logam), oleh zat kimia
3. MetabolismeLemak
Pengacauan metabolisme lemak dapat menyebabkan kegagalan fungsi hati, termasuk akumulasi lemak patologis dalam hati dan kapasitas lemak untuk mengsintesis kolesterol dapat digagalkan.
Tabel 1. Rangkuman beberapa pengaruh biokimia dan fisiologis penting dari suatu zat beracun.
No Sasaran Proses yang Terganggu
4. Biositensis Protein
Sintesis zat protein dapat dipengaruhi oleh sejumlah besar zat eksogenus, terutama melalui penekanan kapasitas protein untuk mensintesis yang bertempat di dalam reticulkum kasar endoplasmik (r ER) di dalam sitoplasma. Dalam beberapa kasus, salah satu pengaruh dapat merangsang timbulnya pertambahan sintesis protein mikrosomal.
5. Sistem enzim Mikrosomal
Pergantian dalam fungsi enzim mikrosomal-rangsangan atau inhibisi yang diinduksi oleh banyak zat kimia di lingkungan.
6. Proses Pengaturan dan Pertumbuhan
Struktur atau kegiatan enzim pengatur dapat diubah dan sintesis, penyimpanan, pelepasan atau pengasingan hormon dapat digagalkan oleh zat beracun dalam berbagai cara, penurunan laju pertumbuhan dapat mengikuti gangguan kimiawi jalur dan laju metabolisme.
EFEK BIOLOGIS
MERUPAKAN RESULTANTE AKHIR DARI SEJUMLAH PROSES YANG SANGAT KOMPLEKS, YAKNI INTERAKSI ANTARA FUNGSI HOMEOSTASISNYA DENGAN XENOBIOTIK. Jika proses homeostasis gagal, karena berbagai hal misalnya dosis terlalu tinggi, paparan konsentrasi terlalu pekat dan kontinyu, keadaan gizi kurang, dstnya maka akan terjadi efek biologis yang diekspresikan bermacam-macam .
Toxicant
Delivery
Interaction withTarget molecule
Alteration of biologicalenvironment
Cellular dysfunctionInjury
DysrepairTOXICITY
Step 1
Step 2
Step 3
Step 4
Toxicity = tissue necrosis, cancer, fibrosis, disease
More Symptoms • A significant effect of
Minamata is the onset of symptoms similar to those of cerebral palsy
• Fetal Minamata Disease– A pregnant mother ingests
toxic fish and the methylmercury concetrates inside the placenta.
– Harms the fetus while the mother is relatively unaffected
http://picasaweb.google.com/jazzyv0504/SAKURA#5065603192708172658
These are all children with congenital (fetal) Minamata Disease due to intrauterine methyl mercury poisoning (Harda 1986).
Examples of chemicals in food, air, water linked to birth defects Cross placenta to embryo
Defects of brain, nerves, heart Defects of skeleton (often limbs) Blindness, deafness Spasticity Mental retardation
Defects of heart, brain Blindness, deafness
Decreased fetal growth Defects of face (cleft palate/lip) Emotional & learning problems
Tabel . Rangkuman beberapa pengaruh biokimia dan fisiologis penting dari suatu zat beracun.
No Sasaran Proses yang Terganggu
1. Membran sel a. Perubahan atau modifikasi permeabilitas memberanb. Pengacauan sistem transportasi membran sel
2. Enzim Inhibisi dapat balik atau tidak balik dari enzim (koenzim, subtrat atau pengaktif logam), oleh zat kimia
3. Metabolisme Lemak
Pengacauan metabolisme lemak dapat menyebabkan kegagalan fungsi hati, termasuk akumulasi lemak patologis dalam hati dan kapasitas lemak untuk mengsintesis kolesterol dapat digagalkan.
Tabel . Rangkuman beberapa pengaruh biokimia dan fisiologis penting dari suatu zat beracun.
No Sasaran Proses yang Terganggu
4. Biositensis Protein
Sintesis zat protein dapat dipengaruhi oleh sejumlah besar zat eksogenus, terutama melalui penekanan kapasitas protein untuk mensintesis yang bertempat di dalam reticulkum kasar endoplasmik (r ER) di dalam sitoplasma. Dalam beberapa kasus, salah satu pengaruh dapat merangsang timbulnya pertambahan sintesis protein mikrosomal.
5. Sistem enzim Mikrosomal
Pergantian dalam fungsi enzim mikrosomal-rangsangan atau inhibisi yang diinduksi oleh banyak zat kimia di lingkungan.
6. Proses Pengaturan dan Pertumbuhan
Struktur atau kegiatan enzim pengatur dapat diubah dan sintesis, penyimpanan, pelepasan atau pengasingan hormon dapat digagalkan oleh zat beracun dalam berbagai cara, penurunan laju pertumbuhan dapat mengikuti gangguan kimiawi jalur dan laju metabolisme.
SPEKTRUM EFEK :
1. Akut - kronik 2. Lokal – sistemik3. Reversible – irreversible4. Segera – tertunda5. Perubahan morfologi-fungsi-biokimiawi
ORGAN TARGET DAN KERACUNANNYA:
• Hepatotoksik• Nefrotoksik• Neurotoksik• Hematotoksik• Pulmotoksik• Dll.
Factors influencing toxicity :• Form and innate chemical activity• Dosage, especially dose-time relationship• Exposure route• Species• Age• Sex• Ability to be absorbed• Metabolisme• Distribution within the body• Excretion• Presence of other chemicals
Mechanisms of Toxicity• Threshold effect• Absorption at portals of entry
– ingestion– inhalation– skin contact
• Distribution within the body• Metabolism and Excretion• Toxic effects
Type of interaction :
EFEK GENETIK RACUN Yakni dapat menyebabkan gangguan Yakni dapat menyebabkan gangguan
struktur dan jumlah kromosomstruktur dan jumlah kromosoma). Aneuploidisasi Susunan kromosom di dalam sel kelamin
( spermatozoa atau sel telur) tidak memisah. Sehingga jika terjadi fertilisasi, maka anak yang lahir memiliki susunan kromosom kurang atau lebih. Anak lahir cacat/ abnormal.
b). Klastogenesis DNA rusak, misalnya akibat sinar
ultraviolet atau bahan kimia. Anak lahir cacat/ abnormal.
c). Mutagenesis Terjadi perubahan struktur gen, sehingga
anak yang lahir akan cacat/ abnormal.
KARSINOGENKARSINOGEN
a). DNA REAKTIF KARSINOGENDirect acting karsinogenProkarsionogenInorganik
b). EPIGENETIK KARSINOGENPromotorCytotoxicHormon ModifyingImunopressorSolid
c). UNCLASSIFIED KARSINOGEN
DNA REAKTIF KARSINOGENDirect acting karsinogen Bekerja langsung terhadap molekul-molekul
nukleotida Tidak dijumpai di alam. Mis. Halogen ether,
NitrosoamidaProkarsinogen Reaksinya tidak langsung menyebabkan
kanker Kanker muncul setelah terjadi aktivasi
metabolis Dari alam atau sintetik. Mis. PAH, Aromatic
Heterosiklik Amine, Senyawa azo, Senyawa N-Nitroso, Aldehyda, Hexamethylphosphoramida, Karbamat, Ethyonine, HC terhalogenisasi, mikroba karsinogenik, senyawa dari tumbuhan karsinogenik
Inorganik Termasuk kelompok ini adalah Uranium,
Polonium, Radium, Titanium, Nikel, kromium dan Cobalt
Bersifat sinergestik dengan debu/ partikulat dan meningkatkan risiko kanker paru, saluran napas.
EPIGENETIK KARSINOGENEPIGENETIK KARSINOGENKelompok ini tidak langsung hasil reaksi Kelompok ini tidak langsung hasil reaksi dengan materi genetik.dengan materi genetik.
a. Promotora. PromotorMerupakan agen yang memberikan sarana pada Merupakan agen yang memberikan sarana pada
dorman neoplastic untuk tumbuh menjadi dorman neoplastic untuk tumbuh menjadi tumor. Misalnya Tetradecanoyl Phorbol tumor. Misalnya Tetradecanoyl Phorbol Acetate ( TPA), Phenolbarbital, Hydrocarbon Acetate ( TPA), Phenolbarbital, Hydrocarbon terklorinasi, Saccharin, Butylated terklorinasi, Saccharin, Butylated Hydroxyanisole dan Butylated Hydroxytoluol.Hydroxyanisole dan Butylated Hydroxytoluol.
b. Cytotoxicb. CytotoxicMerupakan penyebab kanker sebagai implikasi Merupakan penyebab kanker sebagai implikasi
dari iritasi kronis, kemudian menjadi agen dari iritasi kronis, kemudian menjadi agen yang mengakibatkan sel menjadi degeratif yang mengakibatkan sel menjadi degeratif sebagai konpensasi proliferasi yang sebagai konpensasi proliferasi yang menaikkan risiko kanker.menaikkan risiko kanker.
Misalnya. Nitrolotriacetic Acid ( NTA)Misalnya. Nitrolotriacetic Acid ( NTA)
c. Hormon Modifying Pada Usia di atas 40 tahun, hormon
terumata estrogen dapat menyebabkan kanker.
Misalnya. Estrogen, Androgen, 3-Aminotriazole, Ethylenethiourea
Imunopressor Proses pemberian kekebalan kadang-
kadang dapat menimbulkan kanker. Misalnya pemberian serum azathioprine pada hewan dapat menaikkan risiko leukemia dan pemberian obat 6-mercaptopurine dapat menaikkan risiko lymphoma.
d. Solid Bahan padat dapat mendukung untuk
proliferasi sel, sehingga menjadi kanker.Misalnya. Asbestos, Kompleks Iron-Carbohidrat
