Tolérance des antirétroviraux

en Afrique Subsaharienne

SP Eholié

Introduction* HIV maladie chronique traitement à vie* Passage à l’échelle, du nombre de patients sous

ART* Problèmes tolérance - ES précoces - ES au long cours tolérance

observance monitoring allégé* Importance de diagnostiquer, documenter, PEC ES

* Pharmacovigilance et programmes de PEC?? besoins, souhait, réalité

Lessons learned from use of highly active antiretroviral therapy in Africa

Akileswaran c, CID 2006 (28 articles consultés)

Variables

-données cliniques (mortalité, IOs, poids )

-observance

-données immunologiques

-données virologiques (CV, résistance)

- Effets secondaires ? (17 études)

Lessons learned from use of highly active antiretroviral therapy in Africa

Akileswaran c, CID 2006 (28 articles consultés)

Effets secondaires [8 études sur 17 (14,3-

80,2%)

-vertiges

-anémie

-rash

-neutropénie

-neuropathies périphériques

Effets secondaires précoces

Drug discontinuation : second-line regimen, by first-line regimen

Source: Aconda/ISPED/EGPAF August 2006 report

First-line regimen

AZT 3TC EFV

d4T 3TC EFV

d4T 3TC NVP

Number of patients* 1567 1609 3318

At least one drug discontinuation 183 (12%) 260 (16%) 332 (10%)

Second-line regimen

AZT 3TC EFV - 10% 4%

d4T 3TC EFV 5% - 5%

d4T 3TC NVP 4% 4% -

2 NRTIs + 1 NNRTI, others 3% 2% 1%

Median time between HAART start and regimen modification (months)

3.8 9.7 2.2

* All patients who started the given first line regimen > 1 month before July 31st 2006

Drug discontinuation: Reasons

Source: Aconda/ISPED/EGPAF August 2006 report

First line regimen

AZT 3TC EFV

d4T 3TC EFV

d4T 3TC NVP

Number of patients * 1567 1609 3318

At least one drug discontinuation 183 260 332

Reason for changing drug

Drug intolerance 49% 59% 64%

Morbidity event ** 2% 1% 26%

Pregnancy 33% 13% -

Treatment failure 1% 1% 2%

Out of stock 13% 24% 8%

Other 2% 2% -

* All patients who started the first line regimen > 1 month before July 31st 2006 ** Mainly tuberculosis

Evénements indésirables graves survenus dans une cohorte de patients VIH-1

suivis depuis 8 ans ANRS 1215/1290

Allé Baba DIENG

Résultats

* Médiane temps de participation: 56 mois [N=404]

* Occurrence de 418 EIG

– 6 EIG en moyenne / mois

– 26.79% (n=112) 6 premiers mois

– 42.34% (n=177) 12 premiers mois

* 218 patients (54%): au moins un EIG

– Moyenne : 1.03 / patient [0-12]

– 6 mois : 88 (21.78%)

– 12 mois : 126 (31.18%)

EIG attribuables aux ARV

Troubles Effectif Pourcentage Digestifs 58 23

Neurologiques

26 10

Dermatologiques 12 5

psychiatriques 8 3

Cardiovasculaires 3 1

Hématologiques 96 38

Hépatiques 23 9

Hyperglycémie 16 6

Incidence et facteurs prédictifs de l’anémie sévère

dans un régime ARV contenant de la ZDV

Essai DART (N=3314)

AZT + 3TC + TDF (74%) ou ABC (9%) ou NVP (17%)

Incidence de l’anémie à S48 (épisodes)

- Grade 4 (< 6.5 g/dl) 219 (6.6%)

- Grade 3 (6.5-<7.0 g/dl) 259 (7.8%)

- Grade 2 (7.0-<8.0 g/dl) 393 (11.8%)

- Grade 1 (8.0-<9.5 g/dl) 789 (23.8%)

Facteurs de risque: Sexe F, Hb, CD4, BMI bas à l’initiation ART

Ssali F, Antiviral Therapy 2006

Tolérance traitement de première ligne(AZT + 3TC + EFV), Afrique du Sud N=67

AZT + 3TC +EFV (n=65/67) ( ES à 2 semaines)

-vertiges (58%) -troubles du sommeil (37%)

-somnolence(24%)

-rash 1 cas

-pas d’ transaminases > 5 VN

-3 cas d’arrêt d’EFV à S2

Whetman J XV AIDS Conference, Toronto 2006

Tolérance traitement de première ligne(AZT + 3TC + EFV), Côte d’Ivoire N=740

AZT 28 ES

* 25 anémie sévère* 2 neutropénies* 1 cardiomyopathie non obstructive

Arrêt 0,6/100 pers/ mois

EFAVIRENZ (9)

* 4 vertiges sévères* 1 délire aigu * 3 ES cutanés - 2 rash fébriles - 1 prurit féroce* cytolyse hépatique (G3)

Arrêt 0,1/100 pers/mois

37 ES grade 3-4 arrêt TTT, 0,9/100 personnes/mois

Source: Danel JAIDS 2006

Symptomes déclarés par les patients sous AZT-3TC-EFV, par mois de traitement

(essai Trivacan ANRS 1269, Abidjan)

Source: Danel JAIDS 2006

All patients

PI group

EFV group

P

CES-D Score

Mean CES-D 20 score* 15.44 15.04 15.84 0.3

% depressive CES-D 20 scores 18% 19% 17% 0.7

% memory disorders 29% 21% 37% 0.01

% irritability 24% 29% 19% 0.01

% sleeping difficulties 24.5% 21% 28% 0.25

Quality of life

% not bothered by adverse effects 94% 96% 92% 0.2

% not restricted by subjective global health status in past 4 weeks

58.5% 55% 62% 0.3

Source: Poupard M, HIV Medecine, sous presse

Tolérance neuropsychique de l’efavirenz

Étude sur la qualité de vie et la dépression N=200 (Sénégal)

D4T + 3TC + NVP = Triomune®

MSF (12 centres ) 6861 patients 5175(75,4%) Afrique, durée my 4.1 mois

30 (5%) arrêts TTT grades 3-4

Drug N =30 Reasons (N)

Nevirapine 23 Skin toxicity, 12 (40%)

Liver toxicity, 11 (36.7%)

Stavudine 7 Neuropathy, 5 (16.7%)

Lipodystrophy, 2 (6.7%)

Source, Calmy A, AIDS 2006

Tolérance traitement de première ligne(D4T + 3TC + NVP, Triomune®), Cameroun N=60

5 ES grade 3 (8.3%), 17.8/100 pers/année

* 1 cas d’urticaire généralisé

* 4 cas de cytolyse hépatique > 5N

* 1 switcth NVP indinavir (urticaire + cytolyse)

Source, Laurent C, Lancet 2006

PROJET LipoAfri

Incidence du syndrome lipodystrophique et autres anomalies clinico-biologiques

liées aux traitements antirétroviraux

Lipoafri Effets indésirablesN=170

EFFETS INDESIRABLES PRECOCES N= 28 (16,5 %)

EFFET INDESIRABLES Régimes

N %

Neuropathie Périph Triomune* 12 24%

Rash Cutané Triomune* 6 12%

Hypertransa > 5 N Triomune** 8 16%

Vertiges AZT+ 3TC + EFV 2 3%

Incidence dans la population des malades 2.4 % patient année* Effets survenus entre J1 et J14 ** ES > J14 après NVP à 400 mg

Autres régimes de 1ère ligne

Evènements indésirables (EI) de grade 4

* ABC, 78 (26% )chez 64 patients vs NVP, 109 (36.4%) chez 91 patients

* Incidence (pour 100 années-patient) : - ABC, n = 59 vs NVP, n = 88, p = 0,008

* majorité ES hématologiques :

Neutropénie : ABC, n = 46, NVP, n = 71,

Anémie: ABC, n = 17, NVP, n = 16,

* Elevation grade 4 transa chez 8 patients (2,7%), tous sous NVP

Munderi P., CROI 2006; Abs. 109LB

CBV + ABC vs CBV + NVP en traitement de 1ère ligne chez des patients africains : essai NORA

CBV + ABC vs CBV + NVP en traitement de 1ère ligne chez des patients africains : essai NORA

Effets secondaires DARTSTI: N

(rate/100 PY)CT: N

(rate/100 PY)HR p

8 (2.1) 11 (2.9) 0.72 0.48

22 (5.8) 21 (5.6) 0.96 0.91

79 (22.8) 79 (23.3) 0.97 0.82

2 (0.5) 10 (2.6) 0.20 0.02

ART-modifyingAE

2: Grade 3/4 AE

Grade 4 AE

1: SAE

.05.067.1 .2 .33 .5 .67 1 1.52

HR (STI versus CT)

STI betterCT

better

Tolérance ZDV + 3TC + TDFEssai DART (N=300)

38 arrêts de traitement (13%) à S 48

- toxicité 57% (anémie, neutropénie)

- raisons personnelles 20%

- incapacité de se rendre à l’hôpital 16%

- autres/grossesse 7%

DART Virology Group and Trial, AIDS 2006

Tolérance ARV de seconde ligne (RCI)AZT + 3TC + IDV/RTV (800/100 mg) N=70, F 68 (97%)

* 21 patients (31%) 23 modifications de traitement

* 22 modifications pour intolérance digestive - Vomissements (100%), 2 cas de sub-ictère associé, 1 transa, aucun cas d’hépatite sévère grade 3-4 - reduction IDV/r 400/100mg bid: n=10; - switch par EFV: n=10; - reduction to 400/100mg bid suivi d’un switch par efavirenz: n=1

* Aucun cas de lithiase, ni de modification de la fonction rénale*

Source: Danel C, AIDS Research Human retroviruses, sous presse

Mali, absence de lithiase, expérience SOLTHIS

EFFETS SECONDAIRES CLINIQUESIDV/RTV vs LPV/RTV, thèse SMIT, Abidjan

Paramètres IDV/RTVn=45

LPV/RTn=39

Diarrhée 23 (51.1%) 21 (53.8%)

Neuropathiepériphérique

01 -

hyperpigmentation 02 -

Effets secondaires tardifs

D4T + 3TC + NVP = Triomune®

MSF (12 centres ) 6861 patients 5175(75,4%) Afrique, durée my 4.1 mois

30 (5%) arrêts TTT grades 3-4

Drug N =30 Reasons (N)

Nevirapine 23 Skin toxicity, 12 (40%)

Liver toxicity, 11 (36.7%)

Stavudine 7 Neuropathy, 5 (16.7%)

Lipodystrophy, 2 (6.7%)

Calmy A, AIDS 2006

LiNuVIH / LiNuMet

NUTRITION / VIH

S. Mercier, post-doctorante

IRD UR024 / UMR145

2004-2006

Dakar, Jeudi 23 novembre 2006

Lipodystrophies – Nutrition - VIH

Lipides - Nutrition - Métabolisme

LiNuVIH : Premiers résultats (I)

* Etat nutritionnel général : 10% obèses (+ de femmes), 14% surpoids (+ de femmes), 18,5% malnutris (hommes)

* Prévalence lipodystrophies : 51%,

* 15% LIPOATROPHIE (h/f)

* 31% LIPOHYPERTROPHIE (h/f)

* 5% MIXTE (femmes)

Lipoafri Effets indésirables

Effets Indésirables au long cours N= 23 (13.5%)

EFFET INDESIRABLES régimes N

Obesité abdominale Triomune 15 (65.2%)

Gynecomastie Triomune 8 (34.8%)

Syndrome mixte D4T + 3TC + IDV/RTV 1 (4.3%)

Retentissement osseux

Ostéonécrose avasculaire tête fémorale Expérience SMIT, Abidjan

3/5500 patients suivis (5,7/10000)

* VIH-1 (1), VIH-2 (2), VIH-Dual (1)

* Diagnostic: Rx, TDM

* Durée de traitement > 4 ans, 2nde ou 3ème ligne

* Co-facteurs: tabac (2), alcool (2), drépanocytose AS (3/3)

* Chirurgie:1/3

coût de la prothèse (1.5-2 M CFA, 2300-3000 euros)

Effets secondaires chez les femmes enceintes

En Afrique : Peu de données disponibles

Cohorte MTCT-Plus à Abidjan avec 104 sous HAART :

(AZT+3TC+NVP)(Tonwe CROI 2005) :

7,8 % des femmes enceintes ES grade 3 et 4 ayant

nécessité un changement de traitement pendant la

grossesse 51 jours en moyenne après le début du

traitement

2 cas de toxicité hépatique de grade 4

1 cas d’anémie sévère et 5 cas de toxicité cutanée de grade 3

Malawi (Bramson B, Toronto 2005)

Femmes ayant des CD4>200/mm3

39 femmes sous AZT+3TC+NVP

Durée moyenne sous traitement de 2,6 mois

4 cytolyses hépatiques sévères (10,2%)

1 cas avec sd de Stevens-Johnson + 1 cas manif cliniques

Leçons apprises schémas première ligne 2 NUC + 1 NNUC

* Toxicité à long terme de la molécule d4T– Acidose lactique– Neuropathie périphérique– Lipodystrophie = stigmatisation

* Toxicité hématologique AZT

* Nécessité d’inclure nouvelles molécules (FTC, ABC, TDF) = nouvelles combinaisons ARV

Schémas Première Ligne: nouvelles recommandations OMS Toronto Août

2006

3TC ou FTC

ZDV or d4T*

TDF or ABC

NVP

EFZ

Utilisation Schémas 1ére Ligne

0

5

10

15

20

25

Nu

mb

er o

f C

ou

ntr

ies

d4T+3TC+NVP(preferential)

ZDV+3TC+NVP(preferential)

ZDV+3TC+EFV(preferential)

d4T+3TC+EFV(alternative)

ZDV+3TC+EFV(alternative)

Major Preferential & Alternative 1st Line Regimens

66.8%

36.1%

47.2%

33 pays enquétés schéma première ligne

52.8%

36.1%

24 pays (~67%) d4T+3TC+NVP = schéma préférentiel

24 pays (~67%) d4T+3TC+NVP = schéma préférentiel

Challenges* Application, financements nouveaux schémas OMS (TDF++, FTC)

* Absence ou sous notifications des ES

* Diagnostic ES, problème d’imputabilité

* Insuffisance de formation des acteurs de soins au diagnostic et à la PEC des ES

* Alternative thérapeutique insuffisante clé de répartition (D4T+ 3TC + NVP +++) limites financières

* Suivi biologique minimal ES métaboliques

* Co-morbidités (VHB, TB), interactions mdcteuses,

* Thérapeutiques traditionnelles

Perspectives* Prévalence et profil des ES dans les cohortes

* Gestion des effets secondaires, schémas alternatifs

* Tolérance des nouvelles molécules, nouveaux schémas - ténofovir (fonction rénale) - emtricitabine, FDC (Truvada®, Atripla®)

* ES chez les enfants, sujets agés, grossesse

* ES, co-morbidité: hépatites, drépanocytose

* Tolérance cardio-vasculaire

* Syndrome de restauration immunitaire

Conclusion

* Effets secondaires, pb de santé publique, passage à

l’échelle, cause de morbi-mortalité

* Importance de la formation des acteurs de soins

* Importance de l’implication des décideurs

* Importance du monitorage et de la gestion des ES

Merci pour votre aimable attention