TOXICOLOGIE ORGANICĂ Sem. II 2014 – 2015 Curs 1. Concepte

  • Published on
    05-Feb-2017

  • View
    228

  • Download
    8

Embed Size (px)

Transcript

  • TOXICOLOGIE ORGANIC Sem. II 2014 2015

    Lector dr. Adriana Urd

    Curs 1. Concepte de baz n toxicologia compuilor organici: efectele nocive

    ale compuilor chimici organici, substane xenobiotice, modaliti de

    evaluare a toxicitii, clasificarea substanelor organice periculoase.

    Generaliti

    Toxicologia poate fi definit ca fiind acea ramur a tiinei care studiaz otrvurile,

    iar o otrav poate fi definit ca orice substan care produce un efect duntor atunci cnd

    este administrat, accidental sau intenionat, unui organism viu. Prin convenie, toxicologia

    include i studiul efectelor duntoare produse de fenomene fizice, cum ar fi diferitele tipuri

    de radiaii i zgomote. Este important s cunoatem cum i de ce anumite substane produc

    daune n sistemele biologice prin efectele lor toxice.

    Toxicologia este una dintre cele mai vechi tiine practice, fiind menionat n vechile

    manuscrise de medicin (papirusul egiptean Ebers aprox. 1500 .e.n., lucrrile lui Hipocrate,

    Aristotel aprox. 400-250 .e.n.). De la Galen (131-200 e.n.) pn la Paracelsus (1493-1541)

    medicina si toxicologia nu au avansat prea mult, dar acesta din urm a pus bazele toxicologiei

    prin recunoaterea importanei relaiei dintre doz i rspunsul organismului: Toate

    substanele sunt otrvuri; nu exist nici una care s nu fie otrav. Doza corect face diferena

    dintre o otrav i un remediu. Acest concept este baza terapiei farmaceutice.

    Printele toxicologiei moderne este considerat Orfila, un spaniol care lucra la

    nceputul secolului al XIX-lea la Universitatea din Paris i care a publicat n 1815 o carte de

    toxicologie. Studiul modern al mecanismelor de aciune toxic a nceput cu Claude Bernard

    (1813-1878), care a studiat aciunea curarei (extract din plante, ce conine compui alcaloizi toxici

    baze organice cu azot, folosit n America Central i de Sud).

    Studiul toxicologiei este util din multe puncte de vedere, nu doar pentru a proteja

    oamenii i mediul de efectele negative ale compuilor toxici, ci i pentru a uura dezvoltarea

    unor compui cu toxicitate foarte selectiv, cum sunt medicamentele anticancer sau

    pesticidele.

    Otrava este un concept cantitativ, aproape orice substan fiind duntoare n anumite

    doze i, n acelai timp, fr efecte negative la doze mai sczute. ntre aceste dou limite

    exist un domeniu larg de efecte posibile, de la toxicitatea cronic ce apare la expunerea pe

    termen lung pn la moartea imediat. Clorura de vinil este un exemplu: ea este hepatotoxic

    la doze mari, cancerigen (carcinogen) cu perioad mare de laten la doze mai sczute i

    aparent fr efect la doze foarte mici. Medicamentele sunt exemple mai elocvente: dei sunt

    terapeutice i foarte benefice la anumite doze, ele au efecte secundare nedorite i pot fi letale

    la doze mai mari. Aspirina (acidul acetilsalicilic), de ex., este un medicament relativ sigur la

    dozele recomandate i este folosit de milioane de persoane n ntreaga lume. n acelai timp,

    utilizarea cronic poate produce efecte nedorite asupra mucoasei gastrice, i este fatal la doze

    de 0,2 0,5 g/kg. Aprox. 15% din decesele accidentale prin otrvire la copii apar prin

    ingerarea de salicilai, n special aspirin. Ca urmare, problema relaiei ntre doz i rspunsul

    organismului este fundamental n toxicologie.

    Un compus poate fi toxic pentru o specie i relativ inofensiv pentru o alta. De ex. CCl4

    are efect hepatotoxic puternic pentru multe specii, dar este relativ inofensiv pentru gini.

    Anumite specii de iepuri pot mnca planta Atropa belladona (mtrgun) fr probleme, n

  • timp ce altele nu. Compuii pot fi toxici n anumite condiii dar n altele nu, sau pot fi toxici n

    combinaie cu alte substane i nontoxici atunci cnd se gsesc individual.

    Substanele xenobiotice sunt acei compui chimici care interacioneaz cu un

    organism viu, i care nu apar n cursul metabolismului normal din organismul respectiv.

    Denumirea de xenobiotic este folosit n locul termenului mai vechi de compus strin.

    Msurarea toxicitii este complex. Toxicitatea poate fi acut (ce apare la scurt timp,

    sub 24 de ore dup expunerea la un compus toxic), subacut (efectele apar dup expunerea

    pentru cel mult 1 lun), subcronic (dup expunere de 1-3 luni) sau cronic (rezultat n

    urma expunerii pentru mai mult de 3 luni la concentraii mici ale compusului toxic), i poate

    varia de la un organ la altul, dar i cu vrsta, genetica, sexul, alimentaia, condiia fiziologic

    sau starea de sntate a organismului respectiv. Chiar i cea mai simpl msur a toxicitii,

    DL50 (doza necesar pentru a omor 50% din populaie n condiiile precizate, vezi mai jos)

    depinde foarte mult de variabilele menionate. Ca urmare, valorile DL50 variaz foarte mult

    de la un laborator la altul.

    Expunerea oamenilor i altor organisme la compui toxici poate aprea din multe

    activiti: ingerarea intenionat, expunerea ocupaional (la locul de munc), expunerea n

    mediul de via, dar i otrvirea accidental sau intenionat (suicid sau omor). Toxicitatea

    unui anumit compus poate varia cu modul de intrare n organism: prin canalul alimentar,

    plmni sau piele. Metodele experimentale de administrare, cum sunt injeciile, pot da

    rezultate foarte diferite: toxicitatea din injecii intravenoase, intraperitoneale, intramulsculare

    sau subcutanate poate varia de pn la zece ori n funcie de calea de administrare. n urma

    expunerii diferite exist ci diferite de metabolizare, att pentru detoxifiere ct i pentru

    activare, i pot exista puncte toxice finale diferite.

    Exist mai multe ramuri ale toxicologiei, care se ocup de aspecte diferite:

    - toxicologia medical (clinic) diagnosticarea i tratamentul otrvirilor umane;

    - toxicologia veterinar diagnosticarea i tratamentul otrvirilor la animale (n

    special cele din cresctorii i cele de companie, fr s exclud speciile slbatice) i posibila

    transmitere a toxinelor ctre om prin alimente, ca i ngrijirea i tratamentul etic al animalelor

    utilizate pentru experimente;

    - toxicologia criminalistic (legal) se ocup de aspectele medico-legale, inclusiv

    detectarea otrvurilor n probe clinice sau de alt natur;

    - toxicologia mediului (ecotoxicologia) se ocup de micarea compuilor toxici,

    metaboliilor i produilor lor de degradare n mediu i n lanul trofic, precum i cu efectele

    asupra indivizilor i, mai ales, asupra populaiilor; Metaboliii compuii intermediari sau produsele finale ale transformrilor chimice din interiorul unui

    organism viu. Lanul trofic secven liniar de legturi n reeaua unui ecosistem, care arat cum sunt legate

    unul de cellalt organismele vii prin hrana pe care o consum. Ecosistem comunitate de organisme vii

    mpreun cu mediul lor de via (inclusiv partea nevie, de ex. aerul, apa, solul mineral etc.), care interacioneaz

    ca un sistem.

    - toxicologia industrial domeniu specific al toxicologiei mediului care se ocup cu

    mediul de lucru i constituie o parte semnificativ a igienei industriale. Se ocup cu studiul

    efectelor negative ale substanelor cu care se lucreaz n diferite domenii de activitate

    (industrie, agricultur etc.), pentru a elabora msurile de prevenire i protecie.

    Se consider c bazele toxicologiei mediului au fost puse de cartea The Silent

    Spring a autoarei Rachel Carson, care a descris consecinele utilizrii pe scar larg (i fr

    un control adecvat) a pesticidelor i altor compui chimici n mediu.

    Dup deceniul 60-70 al secolului trecut toxicologia s-a dezvoltat rapid, de la o tiin

    n mare msur descriptiv la una n care este recunoscut importana mecanismelor toxice.

    O curb tipic ce arat relaia dintre doz i rspunsul organismului este prezentat n

    figura 1, n care este reprezentat procentul organismelor (sistemelor) care rspund la un

    compus chimic n funcie de doz.

  • Fig. 1. O curb tipic doz rspuns.

    Pentru muli compui chimici exist o doz sub care nu se observ nici un efect

    (rspuns). Aceast doz este cunoscut ca doza de prag. Conceptul este important pentru c

    implic faptul c poate fi determinat nivelul la care nu se observ nici un efect (no observed

    effect level NOEL) i aceast valoare poate fi folosit pentru a determina cantitatea

    nepericuloas pentru ingerare pentru aditivi alimentari sau pesticide, de ex. Dei aceasta este

    acceptat n mod general pentru cele mai multe tipuri de compui chimici i efecte toxice,

    pentru compuii cancerigeni forma curbei este controversat, iar efectul lor este presupus a fi

    un fenomen fr efect de prag (toxic la orice concentraie i doz).

    Efectele nocive ale compuilor organici

    Compuii toxici pot avea diferite efecte asupra organismelor vii, care se pot manifesta

    local (la locul de contact) sau sistemic (n ntregul organism).

    Local, efectul compuilor toxici se manifest ca iritaie, care poate fi acut sau

    cronic. Iritaia acut se produce la contactul cu cantiti relativ mari de compus toxic i se

    manifest doar n zona unde a avut loc contactul, la interval scurt dup contact. Iritaia

    cronic apare la interval mai mare de timp i se manifest o perioad ndelungat, prin

    contactul pe perioade mari cu concentraii relativ sczute de compus toxic.

    Efectele sistemice se manifest ca intoxicaii, care la rndul lor pot fi acute sau

    cronice. n plus, compuii toxici pot avea efecte cancerigene sau teratogene. Efectele

    teratogene sunt reprezentate de malformaiile congenitale (defecte de dezvoltare a ftului

    pn la natere).

    Modaliti de evaluare a toxicitii

    Cel mai cunoscut mod de evaluare a toxicitii este doza medie letal (DL50). Aceasta

    se folosete pentru caracterizarea toxicitii acute i se determin pe animale de laborator.

    DL50 reprezint doza de substan care produce moartea a 50% dintr-un lot experimental de

    animale, n urma administrrii compusului toxic pe a anumit cale, i se exprim de obicei n

    mg/kg corp.

    Toxicitatea mai poate fi exprimat n moli/kg, sau mg/m2 de suprafa corporal

    (pentru expunerea cutanat prin piele). Pentru substanele volatile sau gazoase se utilizeaz

    i concentraia medie letal pe litru de aer inhalat (CL50).

    Exprimarea toxicitii prin DL50 exprim doar efectul compuilor toxici ca

    mortalitate, fr a lua n considerare i fr a putea prezice alte efecte negative asupra

    sntii, care se produc la expuneri sub valoarea DL50.

    %

    R

    spu

    ns

    Doz

  • DL50 se determin pe animale, iar apoi datele sunt extrapolate la oameni, dei aceast

    extrapolare este destul de aproximativ. De exemplu, dioxinele, considerate o clas de

    compui supertoxici (deseori sunt denumite cele mai toxice substane chimice cunoscute), au

    DL50 pentru porcuorii de Guineea 0,6 g/kg, dar pentru hamsteri este 3000 g/kg, iar pentru

    om DL50 nu se cunoate (sunt documentate doar cazuri de cloroacnee n urma expunerii la

    dioxine).

    Dibenzo-p-dioxin 2,3,7,8-tetracloro-dibenzo-p-dioxin

    Datele de DL50 pentru oameni trebuie analizate cu precauie deoarece:

    - nu se realizeaz experimente pe oameni;

    - una dintre sursele utilizate este baza de date despre cazurile mortale aprute prin

    ingerare accidental sau suicidal;

    - de obicei nu se cunoate dac victima decesului a mai fost expus i unor alte

    substane toxice;

    - nu se cunosc circumstanele care fac victima mai mult sau mai puin sensibil sau

    rezistent la compusul toxic.

    O alt metod de evaluare a toxicitii sunt limitele de expunere la un anumit compus,

    care permit estimarea toxicitii diferitelor substane. Diferite organisme naionale sau

    internaionale propun valori limit, peste care se consider c angajaii sunt expui efectelor

    nocive. Aceste limite sunt utilizate de toxicologia industrial (ocupaional), de ex. pentru o

    expunere de 8 ore (o zi normal de lucru) sau 40 de ore (o sptmn normal de lucru). Pe de

    alt parte, trebuie s se in seama de cazurile de expunere prelungit. De ex., dac o

    persoan este expus unei concentraii de 90% din valoarea limit de expunere, dar timpul

    este 120% din 40 de ore, atunci valoarea total va fi mai mare dect limita de expunere (100%

    din valoarea limit, pentru 40 de ore).

    Oamenii se bazeaz, n general, pe simul olfactiv pentru a-i da seama de prezena

    unor compui periculoi n aer. De fapt, nu exist nici o legtur ntre limita de detecie prin

    miros i valoarea limit pentru expunere. Pentru majoritatea substanelor toxice, mirosul

    caracteristic este simit la concentraii mult mai mici dect cele periculoase. De ex., putem

    simi metilmercaptanul, CH3SH, la nivele de 1,6 ppb, dar valoarea limit pentru expunere este

    0,5 ppm (500 ppb). Pentru alte substane toxice, de ex. clorura de metilen, CH2Cl2, limita de

    expunere este mai mic dect limita de detecie prin miros, deci efectele negative apar nainte

    de a recunoate mirosul acesteia.

    Clasificarea substanelor organice periculoase

    Exist mai multe modaliti de clasificare a compuilor organici toxici, dintre care le

    enumerm pe cele mai folosite.

    1. Dup starea de agregare a compusului toxic, acetia se mpart n: compui toxici

    gazoi, lichizi i solizi.

    2. Dup sursa compusului toxic, avem:

    - compui toxici minerali

    - compui toxici vegetali i animali, denumii n general toxine

    - compui toxici de sintez

    3. n funcie de toxicitatea relativ (exprimat prin DL50) putem deosebi:

    - substane supertoxice (ex. nicotin) DL50 5 mg/kg

    - substane extrem de toxice (ex. parathion) 5 50 mg/kg

    - substane foarte toxice (ex. dieldrin) 50 500 mg/kg

  • - substane cu toxicitate moderat (ex. aspirina) 0,5 5 g/kg

    - substane cu toxicitate redus (ex. etanol) 5 15 g/kg

    - substane practic netoxice (ex. apa) > 15 g/kg

    4. Dup natura chimic deosebim:

    - hidrocarburi (alifatice, aromatice)

    - derivai halogenai

    - compui oxigenai (alcooli, fenoli, aldehide, cetone, acizi carboxilici)

    - nitroderivai

    - amine

    - compui organometalici.

    5. Dup organele afectate n organism:

    - toxici ai sngelui (hematotoxici)

    - toxici ai sistemului imunitar (imunotoxici)

    - toxici ai ficatului (hepatotoxici)

    - toxici ai rinichilor (nefrotoxici)

    - toxici ai sistemului respirator (toxici inhalatorii)

    - toxici ai sistemului nervos (neurotoxici)

    - toxici oculari

    - toxici ai sistemului cardiovascular

    - toxici ai pielii

    - toxici ai sistemului reproductor

    - toxici ai sistemului endocrin etc.

    Bibliografie

    1. E. Hodgson (editor) A textbook of modern toxicology, 3rd

    edition, Wiley

    Interscience, 2004

    2. V. A. Voicu Toxicologie clinic, Editura Albatros, Bucureti, 1997

    3. J. J. Fenton Toxicology: a case-oriented approach, CRC Press, 2002, cap. 2:

    Measuring Toxicity

    4. Casarett and Doulls Toxicology: the basic science of poisons, (ed. C. D. Klaassen),

    McGraw-Hill, 2001, cap. 2. Principles of Toxicology

Recommended

View more >