TOXICOLOGIE ORGANICĂ Sem. II 2014 – 2015

Lector dr. Adriana Urdă

Curs 3. Transformarea compușilor organici în organismele vii: absorbția,

distribuția și excreția compușilor xenobiotici organici

ABSORBȚIA COMPUȘILOR XENOBIOTICI

Procesul prin care compușii toxici traversează membranele celulare și intră în fluxul

sanguin se numește absorbție și reprezintă prima etapă în transformarea compușilor chimici în

organismele vii. Compușii xenobiotici penetrează membranele în timpul absorbției prin aceleași

procese ca și substanțele esențiale din punct de vedere biologic, cum sunt oxigenul,

componentele hranei și alți nutrienți. Principalele căi de absorbție sunt tractul gastrointestinal,

plămânii și pielea.

Absorbția gastrointestinală

Tractul gastrointestinal (GI) este unul din cele mai importante locuri unde sunt absorbiți

compușii toxici care pătrund în organism împreună cu hrana.

Tractul GI este un tub gol căptușit de un strat de celule și protejat de mucus. Acesta oferă

o rezistență minimă la penetrarea compușilor toxici. Distanța de la exteriorul membranei (de

fapt, interiorul tubului) la sistemul vascular este de aprox. 30-40 µm, de unde transportul are loc

cu ușurință. Absorbția compușilor toxici poate avea loc aproape pe întregul tract GI, chiar și în

gură sau în rect. De aceea, medicamente ca nitroglicerina sunt administrate sublingual, iar altele

sunt administrate rectal, în timp ce majoritatea sunt administrate oral.

Influența pH-ului. Dacă un compus toxic este un acid organic sau o bază organică, el

tinde să fie absorbit prin difuzie simplă în acea parte a tractului GI în care se află în forma cea

mai solubilă în lipide (neionizată). Deoarece sucul gastric este acid (pH-ul în stomac = 1-3), iar

conținutul intestinal are pH aproape neutru (pH = 6), solubilitatea în lipide a acizilor sau bazelor

organice slabe poate fi foarte diferită în aceste două zone ale tractului GI. Așa cum am arătat

anterior, un acid organic slab este prezent mai ales în forma neionizată (solubilă în lipide) în

stomac și predominant în forma ionizată în intestin. De aceea, ne putem aștepta ca acizii organici

slabi să fie absorbiți mai ușor din stomac decât din intestin. Dimpotrivă, bazele organice nu sunt

în forma solubilă în lipide în stomac, dar sunt în această formă în intestin, sugerând că absorbția

unor astfel de compuși apare predominant în intestin și nu în stomac.

Influența echilibrului chimic. Absorbția acizilor organici slabi sau a bazelor organice

slabe este influențată de echilibrul chimic. De ex., doar 1% din acidul benzoic este prezent în

formă solubilă în lipide în intestin (neionizată). De aceea s-ar putea trage concluzia că intestinul

are o capacitate limitată de a absorbi acest acid organic. Totuși, absorbția este un proces dinamic.

Sângele îndepărtează continuu acidul benzoic neionizat din membranele mucoasei intestinale,

dar echilibrul va fi menținut întotdeauna la 1% în forma neionizată, făcând mereu acid benzoic

disponibil pentru absorbție. În plus, absorbția prin difuzie simplă este proporțională și cu

suprafața membranei. Deoarece intestinul subțire are o suprafață a membranei foarte mare,

capacitatea totală a intestinului de a absorbi acid benzoic este destul de mare. Considerații

similare sunt valabile pentru absorbția tuturor acizilor organici slabi din intestin.

Cea mai mare parte a absorbție în tractul GI apare prin difuzie pasivă, cu excepția

nutrienților; glucoza, aminoacizii și compușii care se aseamănă cu aceștia sunt preluați prin

2

transport activ. Pentru compușii toxici care au structură asemănătoare cu compușii preluați prin

transport activ, absorbția este intensificată. De ex., iar 5-bromouracilul este absorbit de sistemul

de transport al pirimidinei.

Influența modificării prin reacții chimice. Compușii chimici pot fi modificați prin

acțiunea pH-ului acid din stomac, a enzimelor din stomac și din intestin, sau a florei intestinale.

Un compus toxic poate fi hidrolizat de către acidul din stomac, sau poate fi biotransformat de

enzimele microflorei intestinale în compuși noi, cu o toxicitate mult diferită de cea a compusului

inițial. De ex., veninul de șarpe este mult mai puțin toxic atunci când este administrat oral decât

la administrare intravenoasă, deoarece este degradat de enzimele digestive din tractul GI. Atunci

când compusul toxic nu este transformat prin aceste reacții chimice și microbiene în stomac și

intestinul subțire, el este absorbit în tractul GI și transportat de sânge la ficat, unde este sediul

majoritar al metabolismului.

Influența solubilității în lipide. Absorbția unui compus toxic din tractul GI depinde de

proprietățile chimice ale compusului, cum ar fi solubilitatea în lipide și viteza de dizolvare. Deși

se generalizează deseori că o creștere a solubilității în lipide mărește absorbția compușilor

chimici, un compus chimic foarte solubil în lipide nu se dizolvă în fluidele din tractul GI, iar

absorbția este lentă. Acești compuși sunt prezenți ca emulsii și sunt aduși în soluție prin acțiunea

acizilor biliari, care acționează pe principiul detergenților. Un compus chimic trebuie să fie în

soluție apoasă pentru a fi absorbit in tractul GI. Atunci când compusul toxic este solid și este

relativ insolubil în fluidele din tractul GI, el va avea un contact limitat cu membranele din

mucoasa tractului GI, de aceea viteza lui de absorbție va fi scăzută.

Absorbția respiratorie

Este cunoscut faptul că răspunsul toxic la compuși chimici poate apărea după absorbția

lor prin inhalare. Cea mai frecventă cauză de deces prin otrăvire – inhalarea CO – și probabil cea

mai importantă boală profesională – silicoza – sunt datorate absorbției sau depunerii de otrăvuri

în plămâni. Acest centru de absorbție a fost folosit în războiul chimic (clorul și fosgenul, gazul

muștar folosite ca arme chimice) și la execuții în camere de gazare (HCN).

Compușii toxici absorbiți prin plămâni sunt în mod obișnuit gaze (de ex. CO, NO2 și

SO2), vapori de compuși volatili (de ex. benzen și CCl4) și aerosoli. Absorbția gazelor și

vaporilor este guvernată de aceleași principii, de aceea sunt denumite împreună prin termenul

gaze.

Absorbția gazelor se produce în membrana alveolelor din plămâni, care este foarte

subțire: 0,4-1,5 µm, față de 30-40 µm la tractul GI, sau 100-200 µm în piele. Această distanță

scurtă permite schimbul rapid de gaze între alveole și sânge. Există o suprafață mare (de 50 de

ori suprafața pielii) disponibilă pentru absorbție, ca și un flux sanguin semnificativ, ceea ce face

posibilă modificarea rapidă a concentrațiilor compușilor în sânge.

Gaze și vapori. Absorbția gazelor inhalate are loc mai ales în plămâni. Totuși, înainte ca

un gaz să ajungă la plămâni el trece prin nas. Deoarece mucoasa nazală este acoperită cu un film

de fluid, moleculele de gaz pot fi reținute în nas fără să ajungă în plămâni, dacă sunt foarte

solubile în apă, sau dacă reacționează cu componenții celulelor de pe suprafață. De aceea,

nasul acționează ca un “curățător” pentru gazele solubile în apă și gazele foarte reactive,

protejând parțial plămânii de potențialele leziuni. Un astfel de caz este cel al formaldehidei. Un

aspect negativ al al acestui mecanism de protecție este că un animal care este expus cronic la

nivele mari de formaldehidă prin inhalare va dezvolta tumori nazale.

3

Atunci când un gaz este inhalat în plămâni, moleculele de gaz difuzează din spațiul

alveolar înspre sânge și apoi se dizolvă. Cu excepția unor gaze cu afinitate specială pentru

anumite componente ale sângelui (de ex. legarea CO de hemoglobină), preluarea unui gaz de

către un țesut implică de obicei doar un proces fizic simplu de dizolvare. Rezultatul final este că

moleculele de gaz se partiționează (se distribuie) între cele două medii: aer și sânge în cazul

acesta de absorbție, apoi sânge și alte țesuturi în timpul fazei de distribuție. Deoarece contactul

cu sângele al gazului inspirat continuă în alveole, tot mai multe molecule se dizolvă în sânge,

până când se atinge echilibrul între moleculele de gaz din sânge și cele din spațiul alveolar. La

echilibru, raportul dintre concentrația compusului chimic în sânge și în faza gazoasă este

constant. Raportul de solubilitate se numește coeficient de partiție sânge-gaz. Această constantă

este unică pentru fiecare gaz. Trebuie reținut că numai raportul este constant, nu și

concentrațiile deoarece cantitatea de gaz dizolvat într-un lichid este proporțională cu presiunea

parțială a gazului în fază gazoasă. Astfel, cu cât concentrația inhalată a unui gaz este mai mare

(adică cu cât presiunea lui parțială este mai mare), cu atât concentrația lui în sânge va fi mai

mare, dar raportul nu se modifică până când se produce saturația. Atunci când este atins

echilibrul, viteza de transfer a moleculelor de gaz din spațiul alveolar în sânge devine egală cu

viteza de îndepărtare de către sânge.

Figura 1. Sistemul circulator la om.

Un coeficient de partiție sânge-gaz ridicat indică faptul că sângele poate reține o cantitate

mare de gaz. De ex., cloroformul (CHCl3) are un raport de partiție sânge-gaz ridicat (15), iar

etena unul scăzut (0,14). Pentru o substanță cu un raport de partiție scăzut, cum este etena, doar

un procent mic din gazul total din plămâni este absorbit de către sânge în timpul fiecărui ciclu de

respirație (perioada dintre două inhalări), deoarece sângele se saturează repede cu etenă. De

4

aceea, o creștere a ritmului repirator nu modifică transferul unui astfel de gaz la sânge.

Dimpotrivă, o creștere a debitului de sânge mărește mult viteza de preluare a unui compus cu

raport de solubilitate scăzut, datorită unei îndepărtări mai rapide de la centrul de echilibru, adică

membranele alveolare. S-a calculat că timpul de atingere a echilibrului între sânge și faza

gazoasă pentru un gaz relativ insolubil este de aprox. 8 – 21 minute.

Cea mai mare parte a gazului care are un raport de partiție ridicat, cum este cloroformul,

este transferat la sânge în timpul fiecărui ciclu de respirație, astfel încât în alveole rămâne foarte

puțin (sau deloc) înainte de inhalarea următoare. Cu cât agentul toxic este mai solubil în sânge,

cu atât este necesară o cantitate mai mare din acesta pentru a fi dizolvat în sânge până când se

atinge echilibrul. În consecință, timpul necesar pentru a se atinge echilibrul cu sângele este mult

mai lung pentru un gaz cu raport ridicat de solubilitate decât pentru un gaz cu raport scăzut. S-a

calculat că durează minimum o oră pentru compușii cu raport de partiție ridicat, deși poate dura

chiar mai mult dacă gazul are afinitate ridicată pentru țesut (de ex. solubilitate ridicată în

grăsimi). În cazul acestor gaze foarte solubile, factorul principal care limitează viteza de

absorbție este ritmul de respirație. Deoarece sângele deja îndepărtează din plămâni practic tot

gazul cu raport de partiție ridicat, creșterea debitului de sânge nu mărește substanțial viteza de

absorbție. Totuși, aceasta poate fi mult accelerată prin creșterea ritmului de respirație.

Pentru gazele foarte solubile detoxifierea este un proces îndelungat. Pentru gazele mai

puțin solubile, concentrația (presiunea parțială) în sânge poate fi crecută mult mai ușor, iar

detoxifierea necesită un timp mai scurt decât pentru gazele mai solubile.

Aerosoli și particule. În timp ce gazele traversează aproape liber traiectul respirator până

la alveole, trecerea particulelor și aerosolilor este influențată de partea superioară a traiectului

respirator, care poate acționa ca un filtru eficient pentru a împiedica particulele să ajungă la

alveolele pulmonare. Caracteristicile importante care afectează absorbția după expunerea la

aerosoli sunt mărimea aerosolului și solubilitatea în apă a unui compus chimic prezent în

aerosol.

Centrul de depunere a aerosolilor depinde în mare măsură de mărimea particulelor.

Particulele de 5 µm sau mai mari se depun în mod obișnuit în regiunea nasofaringiană. Cele

depuse în nări tind să rămână la centrul de depunere până când sunt îndepărtate prin ștergerea

nasului, suflarea lui sau strănut. Stratul de mucus de pe suprafața dintre nas și faringe împinge

particulele insolubile către faringe, prin mișcările unor cili prezenți pe suprafață. Aceste

particule, ca și cele inhalate prin gură, sunt înghițite în decurs de câteva minute. Particulele

solubile se pot dizolva în mucus și sunt transportate către faringe, ca în cazul de mai sus, sau pot

fi absorbite prin mucoasa nazală în sânge.

Particulele între 2 și 5 µm sunt depozitate mai ales în regiunea traheei și bronhiilor, de

unde sunt îndepărtate prin mișcarea inversă (retrogradă) a stratului de mucus în porțiunile ciliate

ale tractului respirator. Tusea și strănutul măresc mult mișcarea mucusului și a particulelor către

gură. În final particulele pot fi înghițite și absorbite în tractul GI.

Particulele de 1 µm sau mai mici ajung până în sacii alveolari ai plămânilor. Ele pot fi

absorbite în sânge sau îndepărtate cu ajutorul sistemului limfatic. Îndepărtarea particulelor din

alveolele pulmonare este relativ ineficientă. Viteza de îndepărtare poate fi prezisă de solubilitatea

compusului în fluidele din plămâni. Cu cât solubilitatea este mai scăzută, cu atât viteza de

îndepărtare va fi mai mică. Unele particule pot rămâne permanent (pe perioadă nedefinită) în

plămâni.

5

Absorbția dermică

Pielea umană intră în contact cu mulți agenți toxici. Din fericire, pielea nu este foarte

permeabilă și, de aceea, este o barieră bună pentru separarea organismelor de mediul

înconjurător. Totuși, unii compuși chimici pot fi absorbiți de piele în cantități seminificative

pentru a produce efecte sistemice. De ex., CCl4 poate fi absorbită prin piele în cantități suficiente

pentru a produce leziuni ale ficatului. Diferite insecticide au produs decese la lucrătorii agricoli

după absorbția prin pielea intactă.

Figura 2. Structura pielii la om.

În pielea mamiferelor există trei straturi distincte: epiderma, derma și hipoderma sau

stratul subcutanat de grăsime. Pielea umană are aprox. 3 mm grosime, dar epiderma (0,1 – 0,8

mm) este cea care oferă cea mai mare rezistență la penetrarea compușilor toxici. Epiderma are,

la rândul ei, mai multe straturi, dintre care la exterior se găsește stratul cornos, iar cel mai

profund este stratul bazal. Celulele bazale ale epidermei se divid și se diferențiază pe măsură ce

migrează spre suprafața pielii. Este nevoie de 2-28 de zile pentru ca celulele să migreze din

stratul bazal până la stratul cornos, unde sunt îndepărtate prin exfoliere. Aceste celule moarte,

keratinizate, sunt totuși foarte hidrofile, o proprietate care menține pielea moale și suplă.

Sebumul, un ulei natural care acoperă pielea, are funcția de a menține capacitatea de reținere a

apei în epidermă. pH-ul pielii variază între 4 și 7 și este puternic influențat de hidratare.

Pentru a fi absorbit prin piele, un compus toxic trebuie să treacă prin epidermă sau

anexele ei (glandele sudoripare și sebacee, și foliculii de păr). Glandele sudoripare și foliculii de

păr au o densitate variabilă pe piele, dar aria lor totală reprezintă între 0,1 și 1% din aria totală a

pielii. Deși intrarea unor cantități mici de compuși toxici prin aceste anexe poate fi rapidă,

compușii chimici sunt absorbiți mai ales prin epidermă, care constituie cea mai mare parte a

suprafeței pielii. Compușii chimici care sunt absorbiți prin piele trebuie să treacă prin mai multe

straturi de celule (în total șapte) înainte de a intra în capilarele sanguine și limfatice ale pielii.

Bariera care determină viteza de absorbție prin piele este epiderma, mai precis stratul cornos,

stratul exterior al epidermei. Trecerea prin celelalte șase straturi de celule este mult mai rapidă

decât prin stratul cornos. De aceea, cele mai importante considerații privind absorbția dermică a

xenobioticelor se leagă de tratul keratinizat.

Prima fază a absorbției la nivel cutanat este difuzia xenobioticelor prin bariera

determinantă de viteză, stratul cornos. Studiile arată că stratul cornos este reîmprospătat la

fiecare 3-4 săptămâni la adulți. Este clar că toți compușii toxici traversează stratul cornos prin

6

difuzie pasivă. Viteza de difuzie a compușilor toxici nepolari este proporțională cu

solubilitatea lor în lipide și este invers proporțională cu masa lor molară. Totuși, viteza de

penetrare dermică a compușilor foarte lipofili, ca TCDD, este foarte limitată. Solubilitatea lor în

trigliceride este destul de bună, dar nu în fosfolipide și în alte lipide cu capete polare. Deoarece

stratul cornos conține o cantitate foarte scăzută de trigliceride (0 % la oameni), absorbția

compușilor toxici puternic lipofili prin piele rămâne destul de limitată. Stratul cornos reprezintă o

barieră aproape impenetrabilă atât pentru compușii foarte lipofili, cât și pentru cei foarte

hidrofili, cu condiția ca acești compuși să nu producă leziuni ale stratului superior al pielii. O

viteză mică de penetrare este posibilă pentru aceste substanțe prin anexele pielii, cu condiția să

rămână în contact cu o suprafață mare a pielii pentru o perioadă suficient de lungă.

Stratul cornos uman prezintă diferențe semnificativede la o regiune a corpului la alta, iar

aceste diferențe afectează permeabilitatea pielii la chimicale. Permeabilitatea pielii depinde atât

de difuzivitate, cât și de grosimea stratului cornos. Pielea din regiunile plantare și palmare este

foarte diferită de cea din alte zone ale corpului, prin faptul că stratul cornos al palmelor și tălpilor

este foarte gros (400-600 µm,adaptat pentru purtarea greutății și fricțiune), dar relativ mai ușor

de penetrat. Stratul cornos din restul suprafeței corpului este mai subțire (8-15 µm, adaptat

pentru flexibilitate și simțul tactil). În consecință, compușii toxici trec cu ușurință prin pielea

frunții, deoarece este extrem de subțire și are difuzivitate mare; traversează pielea abdominală

mai lent, deoarece este mai groasă și are o difuzivitate mai mică; și traversează tălpile cu cea mai

mare dificultate deoarece distanța de traversat este cea mai mare, chiar dacă difuzivitatea acolo

este cea mai ridicată. Viteza de penetrare scade în ordinea: frunte > axilă ≥ scalp > spate =

abdomen > zona palmară sau plantară.

A doua fază în absorbția cutanată constă în difuzia compusului toxic prin straturile

inferioare ale epidermei și dermei. Compușii chimici difuzează mai rapid prin aceste straturi de

celule, prin difuzie, și intră în sistemul circulator prin numeroasele capilare venoase și limfatice

din dermă.

Absorbția compușilor toxici prin piele variază în funcție de starea pielii. Deoarece stratul

cornos joacă un rol critic în permeabilitatea cutanată, îndepărtarea acestui strat produce o creștere

puternică în permeabilitatea epidermei pentru diferite molecule mari sau mici, atât pentru cele

solubile în lipide, cât și pentru cele solubile în apă. Compuși cum sunt acizii și bazele, care

produc răni în stratul cornos, îi măresc permeabilitatea. Cel mai frecvent întâlnit tip de rană care

produce creșterea penetrării în piele apare din arsuri și diferite boli ale pielii. Apa joacă un rol

extrem de important în permeabilitatea pielii. Cu cât stratul cornos este mai hidratat, cu atât este

mai permeabil (creșterea poate fi de 10-15 ori).

Există diferențe importante între specii în ceea ce privește absorbția compușilor

xenobiotici prin piele. Pentru mulți compuși toxici pielea șobolanilor și șoarecilor este mai

permeabilă, în timp ce pielea pisicilor este de obicei mai puțin permeabilă, iar la porcușorii de

Guineea, porci și maimuțe este similară cu cea observată la oameni. Diferențele dintre specii în

privința absorbției cutanate sunt răspunzătoare pentru diferența de toxicitate a insecticidelor la

insecte față de oameni. De ex., DL50 pentru DDT injectat este aprox. egală la insecte și

mamifere, dar DDT este mult mai puțin toxic la mamifere față de insecte atunci când este aplicat

pe piele. Acest fapt pare să fie datorat faptului că DDT este slab absorbit de pielea mamiferelor,

dar trece foarte ușor prin exoscheletul chitinos al insectelor. În plus, insectele au un raport mult

mai mare între suprafața expusă și masa corpului, în comparație cu mamiferele.

Deoarece stratul cornos este mult mai gros la oameni față de animale, pielea umană este

de obicei mai puțin permeabilă pentru xenobiotice decât cea animală. Totuși, stratul cornos mai

7

subțire de la animale este deseori compensat de un strat relativ gros de blană, care micșorează

contactul direct al pielii cu compusul xenobiotic.

A treia etapă importantă, potențial determinantă de viteză în absorbția dermică a

compușilor chimici, este trecerea în fluxul sanguin subcutanat. Datorită funcției de reglare

termică, importantă la pielea umană față de animalele cu blană, există o vascularizare mult mai

intensă la oameni decât la majoritatea mamiferelor, iar trecerea este mai rapidă.

Absorbția compușilor toxici prin căile speciale de administrare

Compușii toxici intră de obicei în fluxul sanguin după absorbția prin piele, plămâni sau

tractul GI. Totuși, în studiul agenților chimici toxicologii îi administrează frecvent animalelor de

laborator pe căi speciale. Cele mai comune sunt:

- intravenos

- intraperitoneal (în cavitatea abdominală)

- subcutanat

- intramuscular

Calea intravenoasă introduce compusul toxic direct în fluxul sanguin, eliminând procesul

de absorbție. Injectarea intraperitoneală a compușilor toxici la animalele de laborator este, de

asemenea, o procedură uzuală. Compușii toxici administrați subcutanat și intramuscular sunt

absorbiți mai lent, dar intră direct în circulația generală.

Toxicitatea unui compus chimic poate (sau nu) să depindă de calea de aministrare. Dacă

un compus toxic este injectat intraperitoneal, cea mai mare parte va intra în ficat înainte de a

ajunge la sistemul general de circulație. De aceea, un compus administrat intraperitoneal poate fi

extras și biotransformat total de către ficat, cu excreția în bilă, fără să ajungă la sistemul

circulator. Pentru compușii care nu suferă o biotransformare semnificativă în ficat, toxicitatea nu

depinde de calea de administrare, dacă vitezele de absorbție sunt egale.

DISTRIBUȚIA

După ce pătrunde în sânge prin absorbție sau administrare intravenoasă, compusul toxic

este disponibil pentru distribuție în întregul corp. De obicei, distribuția se produce rapid.

Viteza de distribuție la organe sau țesuturi este determinată de fluxul sanguin și de

afinitatea pentru organe/țesuturi, exprimată prin viteza de difuzie din capilare către celulele

unui anumit organ sau țesut. Penetrarea compușilor toxici în celule apare prin difuzie pasivă sau

prin procese de transport specializat. Moleculele mici care sunt solubile în apă, precum și ionii,

difuzează prin canalele apoase (porii apoși) din membrana celulară. Moleculele solubile în lipide

trec cu ușurință prin partea lipidică a membranei. Moleculele foarte polare sau ionii cu mărime

moderată (masă molară 50 sau mai mare) nu pot pătrunde cu ușurință în celule decât prin

mecanisme de transport specializat, deoarece sunt înconjurate de un strat de hidratare, care face

ca mărimea lor reală să fie mult mai mare.

Stocarea compușilor toxici în țesuturi. Deoarece doar fracțiunea liberă dintr-un compus

este în echilibru în întregul organism, legarea sau dizolvarea în anumiți constituenți ai corpului

modifică mult distribuția unui xenobiotic. Compușii toxici sunt deseori concentrați într-un

anumit țesut, care nu este neapărat țesutul țintă. Zona în care se concentrează un compus toxic

poate fi asemănată cu un depozit. Compușii toxici din aceste depozite sunt întotdeauna în

echilibru cu fracțiunea liberă din plasma sanguină. Atunci când un compus toxic este

biotransformat sau excretat din corp, o nouă cantitate este eliberată de la centrul de stocare. Ca

rezultat, perioada de înjumătățire a compușilor stocați poate fi foarte lungă.

8

Compușii toxici pot fi stocați în sânge, ficat, rinichi, țesutul adipos sau oase.

Proteinele plasmatice ca depozit de stocare. Mai multe proteine plasmatice leagă

compuși xenobiotici, ca și unii constituenți fiziologici ai corpului. De ex., albumina este cea mai

abundentă proteină plasmatică și servește ca proteină de depozitare și transport pentru mulți

compuși endogeni și exogeni.

Datorită masei lor moleculare ridicate, proteinele plasmatice și compușii toxici legați de

ele nu pot trece prin pereții capilarelor sanguine. În consecință, deoarece interacțiunea

compușilor toxici cu proteinele plasmatice este un proces reversibil, compusul chimic disociază

de proteină și poate traversa pereții capilarelor sanguine.

Ficatul și rinichii ca depozite de stocare. Ficatul și rinichii au o capacitate ridicată de a

lega o multitudine de compuși chimici. Aceste două organe concentrează mai mulți compuși

toxici decât toate celelalte organe împreună, probabil prin transport activ sau legarea de

componente ale țesuturilor.

Grăsimea (țesutul adipos) ca depozit de stocare. Mulți compuși organici din mediu sunt

puternic lipofili. Această caracteristică permite penetrarea rapidă a membranelor celulare și

preluarea de către țesuturi. De aceea, compușii toxici puternic lipofili sunt de obicei distribuiți și

concentrați în grăsimea din corp. O astfel de acumulare în țesutul adipos a fost demonstrată

pentru mai mulți compuși chimici, inclusiv chlordan, DDT și bifenilii policlorurați sau

polibromurați.

Cantități mari de compuși toxici cu un coeficient de partiție lipide/apă ridicat pot fi

stocate în grăsimea din corp. Stocarea micșorează concentrația compusului toxic în organul țintă;

de aceea, toxicitatea unui astfel de compus este de așteptat să fie mai puțin severă la o persoană

obeză decât la un individ slab. Totuși, mobilizarea bruscă a grăsimii (slăbire rapidă) poate duce

la creșteri rapide ale concentrației compusului chimic în sânge și, deci, în organul țintă. Mai

multe studii au arătat că pot fi obținute semne de intoxicare prin înfometarea pe termen scurt a

animalelor de laborator care fuseseră anterior expuse la insecticide organoclorurate persistente.

Oasele ca depozit de stocare. Compușii ca fluorul, plumbul sau stronțiul pot fi încorporați

și stocați în matricea osoasă. De ex., 90% din Pb din corp este regăsit în schelet.

Bariera sânge-creier. Bariera sânge-creier nu este impenetrabilă la trecerea agenților

toxici în sistemul nervos central. Ea reprezintă o zonă mai puțin permeabilă decât multe alte zone

din corp, și mulți compuși toxici nu pătrund în creier în cantități mari datorită acestei bariere.

Deoarece creierul este compus în principal din fosfolipide, cu cât solubilitatea în lipide este mai

mare, cu atât crește viteza de penetrare a compușilor toxici în sistemul nervos central, în timp ce

ionizarea o micșorează mult.

Bariera sânge-creier nu este complet dezvoltată la naștere, acesta fiind unul din motivele

pentru care unii compuși sunt mai toxici la noii născuți decât la adulți.

Trecerea compușilor toxici prin placentă. Mulți compuși toxici trec prin placentă prin

difuzie simplă. Bariera placentală constă din mai multe straturi de celule interpuse între circulația

fetală și cea maternă.

Placenta are posibilități de biotransformare, care pot împiedica unii compuși toxici să

ajungă la făt. Printre substanțele care traversează placenta prin difuzie pasivă, cele mai solubile

în lipide ating mai rapid echilibrul fetal-matern.

Redistribuția compușilor toxici. Faza inițială a distribuției este determinată în primul rând

de fluxul sanguin în diferitele părți ale corpului. De aceea, un organ bine irigat cum este ficatul

poate atinge o concentrație inițială ridicată pentru un xenobiotic. Totuși, afinitatea unor organe

sau țesuturi mai puțin irigate poate fi mai mare pentru un anumit xenobiotic, producând în timp

9

redistribuirea acestuia. De ex., la 5 min după adminstrarea intravenoasă a TCDD, aprox. 15% din

doză este localizată în plămâni și doar 1% în țesutul adipos. După 24 ore, doar 0,3% din doza

rămasă se mai găsește în plămâni, dar aprox. 20% în țesutul adipos.

EXCREȚIA

Compușii toxici sunt eliminați din corp pe mai multe căi. Rinichii sunt cel mai important

organ pentru excreția xenobioticelor, cea mai mare parte a compușilor chimici fiind eliminați din

corp pe această cale. Multe substanțe xenobiotice trebuie, totuși, să fie biotransformate în produși

mai solubili în apă înainte de fi excretate în urină. A doua cale ca importanță pentru eliminarea

xenobioticelor este prin fecale, iar a treia, în primul rând pentru gaze, este prin intermediul

plămânilor. Toate secrețiile corpului au capacitatea de a excreta compuși chimici; aceștia au fost

găsiți în transpirație, salivă, lacrimi și lapte.

Excreția urinară

Rinichii sunt un organ foarte eficient pentru eliminarea compușilor toxici din corp.

Compușii toxici sunt excretați cu urina prin aceleași mecanisme prin care rinichii îndepărtează

produșii finali ai metabolismului.

Rinichii primesc aprox. 25% din sângele care vine de la inimă. Capilarele din rinichi au

pori foarte largi (70 nm), prin care pot trece molecule mult mai mari decât prin porii altor celule

ale corpului. Gradul de legare de proteinele plasmatice influențează viteza de filtrare, deoarece

complecșii proteină-xenobiotic sunt prea mari pentru a putea trece prin pori.

Un compus toxic filtrat poate fi excretat cu urina sau, în funcție de proprietățile sale

fizico-chimice, el poate fi reabsorbit în alte zone ale rinichiului înapoi în fluxul sanguin. Astfel,

compușii toxici cu un coeficient de partiție lipide/apă ridicat (solubili în lipide) sunt reabsorbiți

eficient, în timp ce compușii polari și ionii sunt excretați cu urina. Așa cum am văzut la influența

pH-ului, bazele sunt excretate (deci nu sunt reabsorbite) în măsură mai mare la valori mai

scăzute ale pH-ului, în timp ce acizii sunt excretați la valori mai mari.

Deoarece multe dintre funcțiile rinichilor sunt incomplet dezvoltate la naștere, unele

xenobiotice sunt eliminate mai lent la nou-născuți decât la adulți și, deci, pot fi mai toxice pentru

nou-născuți.

Excreția fecală

Excreția fecală este o altă cale majoră pentru eliminarea xenobioticelor din corp. Câteva

surse importante și mai multe surse minore contribuie la excreția compușilor toxici prin fecale.

Compuși ingerați și neabsorbiți. Pe lângă materialul nedigerat, proporții variabile de

nutrienți și xenobiotice care sunt prezente în hrană sau sunt ingerate voluntar (medicamente) trec

prin tractul gastrointestinal neabsorbite, contribuind la excreția fecală. Rareori se întâmplă ca un

compus să fie absorbit 100%. De aceea, partea neabsorbită din xenobiotice va fi eliminată prin

excreția fecală.

Excreția biliară. Calea biliară de eliminare este, probabil, sursa cea mai importantă care

contribuie la excreția fecală a xenobioticelor, și este chiar și mai importantă pentru excreția

metaboliților lor. Ficatul contribuie la îndepărtarea compușilor toxici din sânge după absorbția

din tractul GI, deoarece sângele din tractul GI trece prin ficat înainte de a ajunge în circulația

generală. Astfel, ficatul poate extrage compuși din sânge și poate preveni distribuția lor către alte

părți ale corpului. În plus, ficatul este centrul principal al biotransformării compușilor toxici, iar

metaboliții lor formați astfel pot fi excretați direct în bilă. Xenobioticele și/sau metaboliții lor

care intră în intestin cu bila pot fi excretate prin fecale.

10

Flora intestinală. S-a estimat că 30-42% din materia fecală uscată provine din bacteriile

din intestin. Compușii chimici care nu au fost absorbiți dintr-o doză orală pot fi preluați de aceste

microorganisme prin permeabilitatea membranei lor, deci o parte considerabilă din xenobioticele

excretate fecal sunt asociate cu bacteriile excretate. Totuși, compușii chimici pot fi modificați în

mare măsură de bacterii înainte de excreția fecală, în special în intestinul gros, unde flora

intestinală este cea mai abundentă și conținutul intestinal rămâne pentru cel puțin 24 de ore.

Excreția prin expirație

Substanțele care există predominant în fază gazoasă la temperatura corpului sunt

eliminate mai ales prin plămâni. Deoarece lichidele volatile sunt în echilibru cu faza lor gazoasă

în alveole, ele pot fi excretate și prin plămâni. Cantitatea de lichid volatil eliminată prin plămâni

este proporțională cu presiunea lui de vapori. O aplicare practică a acestui principiu este

utilizarea testului de analiză respiratorie pentru determinarea cantității de etanol din corp.

Lichidele cu volatilitate ridicată, cum este dietileterul, sunt excretate aproape exclusiv prin

plămâni.

Aceste substanțe sunt eliminate prin difuzie simplă. Eliminarea gazelor este, în linii mari,

invers proporțională cu viteza lor de absorbție. De aceea, gazele cu solubilitate mică în sânge,

cum este etena, sunt excretate rapid, în timp ce cloroformul (care are o solubilitate mult mai mare

în sânge) este eliminat foarte lent prin plămâni. Concentrații foarte mici de gaze anestetice foarte

solubile în lipide, cum sunt halotanul și metoxifluranul, pot fi prezente în aerul expirat pentru 2-3

săptămâni după doar câteva ore de anestezie. Fără îndoială, această retenție prelungită este

datorată depunerii în țesutul adipos și mobilizării lente din acesta a agenților foarte solubili în

lipide.

Alte căi de eliminare

Laptele. Secreția de compuși toxici în lapte este extrem de importantă, deoarece (1)

materialul toxic poate trece de la mamă la copil, și (2) compușii pot trece de la vaci la oameni

prin produsele lactate. Agenții toxici sunt excretați în lapte prin difuzie simplă. Deoarece laptele

este mai acid (pH ≈ 6,5) decât plasma, compușii bazici pot fi concentrați în lapte, în timp ce

compușii acizi pot avea concentrații mai scăzute în lapte decât în plasmă. În plus, aprox. 3-4%

din lapte este format din lipide. Compușii xenobiotici liposolubili difuzează împreună cu

grăsimile din plasmă în glandele mamare și sunt excretați împreună cu laptele în perioada

lactației. Compușii ca DDT și bifenilii policlorurați sau polibromurați, dibenzo-p-dioxinele și

furanii au fost observați în lapte, iar laptele poate fi o cale majoră pentru excreția lor. Există

diferențe între specii în excreția xenobioticelor în lapte, deoarece concentrația de grăsimi în lapte

poate să difere foarte mult.

Transpirația și saliva. Excreția agenților toxici în transpirație și salivă are importanță

minoră. Din nou, excreția depinde de difuzia formei neionizate, liposolubile a compusului.

Compușii toxici excretați în transpirație pot produce dermatite. Substanțele excretate în salivă

intră în gură, de unde sunt de obicei înghițite și, deci, sunt disponibile pentru absorbția GI.

Bibliografie

1. E. Hodgson (editor) – A textbook of modern toxicology, 3rd

edition, Wiley

Interscience, 2004

2. V. A. Voicu – Toxicologie clinică, Editura Albatros, București, 1997

3. Casarett and Doullʼs Toxicology: the basic science of poisons, (ed. C. D. Klaassen),

McGraw-Hill, 2001, cap. 2. – Principles of Toxicology