TOXICOLOGIE ORGANICĂ Sem. II 2014 – 2015 Curs 3

  • Published on
    01-Feb-2017

  • View
    220

  • Download
    8

Embed Size (px)

Transcript

  • TOXICOLOGIE ORGANIC Sem. II 2014 2015

    Lector dr. Adriana Urd

    Curs 3. Transformarea compuilor organici n organismele vii: absorbia,

    distribuia i excreia compuilor xenobiotici organici

    ABSORBIA COMPUILOR XENOBIOTICI

    Procesul prin care compuii toxici traverseaz membranele celulare i intr n fluxul

    sanguin se numete absorbie i reprezint prima etap n transformarea compuilor chimici n

    organismele vii. Compuii xenobiotici penetreaz membranele n timpul absorbiei prin aceleai

    procese ca i substanele eseniale din punct de vedere biologic, cum sunt oxigenul,

    componentele hranei i ali nutrieni. Principalele ci de absorbie sunt tractul gastrointestinal,

    plmnii i pielea.

    Absorbia gastrointestinal

    Tractul gastrointestinal (GI) este unul din cele mai importante locuri unde sunt absorbii

    compuii toxici care ptrund n organism mpreun cu hrana.

    Tractul GI este un tub gol cptuit de un strat de celule i protejat de mucus. Acesta ofer

    o rezisten minim la penetrarea compuilor toxici. Distana de la exteriorul membranei (de

    fapt, interiorul tubului) la sistemul vascular este de aprox. 30-40 m, de unde transportul are loc

    cu uurin. Absorbia compuilor toxici poate avea loc aproape pe ntregul tract GI, chiar i n

    gur sau n rect. De aceea, medicamente ca nitroglicerina sunt administrate sublingual, iar altele

    sunt administrate rectal, n timp ce majoritatea sunt administrate oral.

    Influena pH-ului. Dac un compus toxic este un acid organic sau o baz organic, el

    tinde s fie absorbit prin difuzie simpl n acea parte a tractului GI n care se afl n forma cea

    mai solubil n lipide (neionizat). Deoarece sucul gastric este acid (pH-ul n stomac = 1-3), iar

    coninutul intestinal are pH aproape neutru (pH = 6), solubilitatea n lipide a acizilor sau bazelor

    organice slabe poate fi foarte diferit n aceste dou zone ale tractului GI. Aa cum am artat

    anterior, un acid organic slab este prezent mai ales n forma neionizat (solubil n lipide) n

    stomac i predominant n forma ionizat n intestin. De aceea, ne putem atepta ca acizii organici

    slabi s fie absorbii mai uor din stomac dect din intestin. Dimpotriv, bazele organice nu sunt

    n forma solubil n lipide n stomac, dar sunt n aceast form n intestin, sugernd c absorbia

    unor astfel de compui apare predominant n intestin i nu n stomac.

    Influena echilibrului chimic. Absorbia acizilor organici slabi sau a bazelor organice

    slabe este influenat de echilibrul chimic. De ex., doar 1% din acidul benzoic este prezent n

    form solubil n lipide n intestin (neionizat). De aceea s-ar putea trage concluzia c intestinul

    are o capacitate limitat de a absorbi acest acid organic. Totui, absorbia este un proces dinamic.

    Sngele ndeprteaz continuu acidul benzoic neionizat din membranele mucoasei intestinale,

    dar echilibrul va fi meninut ntotdeauna la 1% n forma neionizat, fcnd mereu acid benzoic

    disponibil pentru absorbie. n plus, absorbia prin difuzie simpl este proporional i cu

    suprafaa membranei. Deoarece intestinul subire are o suprafa a membranei foarte mare,

    capacitatea total a intestinului de a absorbi acid benzoic este destul de mare. Consideraii

    similare sunt valabile pentru absorbia tuturor acizilor organici slabi din intestin.

    Cea mai mare parte a absorbie n tractul GI apare prin difuzie pasiv, cu excepia

    nutrienilor; glucoza, aminoacizii i compuii care se aseamn cu acetia sunt preluai prin

  • 2

    transport activ. Pentru compuii toxici care au structur asemntoare cu compuii preluai prin

    transport activ, absorbia este intensificat. De ex., iar 5-bromouracilul este absorbit de sistemul

    de transport al pirimidinei.

    Influena modificrii prin reacii chimice. Compuii chimici pot fi modificai prin

    aciunea pH-ului acid din stomac, a enzimelor din stomac i din intestin, sau a florei intestinale.

    Un compus toxic poate fi hidrolizat de ctre acidul din stomac, sau poate fi biotransformat de

    enzimele microflorei intestinale n compui noi, cu o toxicitate mult diferit de cea a compusului

    iniial. De ex., veninul de arpe este mult mai puin toxic atunci cnd este administrat oral dect

    la administrare intravenoas, deoarece este degradat de enzimele digestive din tractul GI. Atunci

    cnd compusul toxic nu este transformat prin aceste reacii chimice i microbiene n stomac i

    intestinul subire, el este absorbit n tractul GI i transportat de snge la ficat, unde este sediul

    majoritar al metabolismului.

    Influena solubilitii n lipide. Absorbia unui compus toxic din tractul GI depinde de

    proprietile chimice ale compusului, cum ar fi solubilitatea n lipide i viteza de dizolvare. Dei

    se generalizeaz deseori c o cretere a solubilitii n lipide mrete absorbia compuilor

    chimici, un compus chimic foarte solubil n lipide nu se dizolv n fluidele din tractul GI, iar

    absorbia este lent. Aceti compui sunt prezeni ca emulsii i sunt adui n soluie prin aciunea

    acizilor biliari, care acioneaz pe principiul detergenilor. Un compus chimic trebuie s fie n

    soluie apoas pentru a fi absorbit in tractul GI. Atunci cnd compusul toxic este solid i este

    relativ insolubil n fluidele din tractul GI, el va avea un contact limitat cu membranele din

    mucoasa tractului GI, de aceea viteza lui de absorbie va fi sczut.

    Absorbia respiratorie

    Este cunoscut faptul c rspunsul toxic la compui chimici poate aprea dup absorbia

    lor prin inhalare. Cea mai frecvent cauz de deces prin otrvire inhalarea CO i probabil cea

    mai important boal profesional silicoza sunt datorate absorbiei sau depunerii de otrvuri

    n plmni. Acest centru de absorbie a fost folosit n rzboiul chimic (clorul i fosgenul, gazul

    mutar folosite ca arme chimice) i la execuii n camere de gazare (HCN).

    Compuii toxici absorbii prin plmni sunt n mod obinuit gaze (de ex. CO, NO2 i

    SO2), vapori de compui volatili (de ex. benzen i CCl4) i aerosoli. Absorbia gazelor i

    vaporilor este guvernat de aceleai principii, de aceea sunt denumite mpreun prin termenul

    gaze.

    Absorbia gazelor se produce n membrana alveolelor din plmni, care este foarte

    subire: 0,4-1,5 m, fa de 30-40 m la tractul GI, sau 100-200 m n piele. Aceast distan

    scurt permite schimbul rapid de gaze ntre alveole i snge. Exist o suprafa mare (de 50 de

    ori suprafaa pielii) disponibil pentru absorbie, ca i un flux sanguin semnificativ, ceea ce face

    posibil modificarea rapid a concentraiilor compuilor n snge.

    Gaze i vapori. Absorbia gazelor inhalate are loc mai ales n plmni. Totui, nainte ca

    un gaz s ajung la plmni el trece prin nas. Deoarece mucoasa nazal este acoperit cu un film

    de fluid, moleculele de gaz pot fi reinute n nas fr s ajung n plmni, dac sunt foarte

    solubile n ap, sau dac reacioneaz cu componenii celulelor de pe suprafa. De aceea,

    nasul acioneaz ca un curtor pentru gazele solubile n ap i gazele foarte reactive,

    protejnd parial plmnii de potenialele leziuni. Un astfel de caz este cel al formaldehidei. Un

    aspect negativ al al acestui mecanism de protecie este c un animal care este expus cronic la

    nivele mari de formaldehid prin inhalare va dezvolta tumori nazale.

  • 3

    Atunci cnd un gaz este inhalat n plmni, moleculele de gaz difuzeaz din spaiul

    alveolar nspre snge i apoi se dizolv. Cu excepia unor gaze cu afinitate special pentru

    anumite componente ale sngelui (de ex. legarea CO de hemoglobin), preluarea unui gaz de

    ctre un esut implic de obicei doar un proces fizic simplu de dizolvare. Rezultatul final este c

    moleculele de gaz se partiioneaz (se distribuie) ntre cele dou medii: aer i snge n cazul

    acesta de absorbie, apoi snge i alte esuturi n timpul fazei de distribuie. Deoarece contactul

    cu sngele al gazului inspirat continu n alveole, tot mai multe molecule se dizolv n snge,

    pn cnd se atinge echilibrul ntre moleculele de gaz din snge i cele din spaiul alveolar. La

    echilibru, raportul dintre concentraia compusului chimic n snge i n faza gazoas este

    constant. Raportul de solubilitate se numete coeficient de partiie snge-gaz. Aceast constant

    este unic pentru fiecare gaz. Trebuie reinut c numai raportul este constant, nu i

    concentraiile deoarece cantitatea de gaz dizolvat ntr-un lichid este proporional cu presiunea

    parial a gazului n faz gazoas. Astfel, cu ct concentraia inhalat a unui gaz este mai mare

    (adic cu ct presiunea lui parial este mai mare), cu att concentraia lui n snge va fi mai

    mare, dar raportul nu se modific pn cnd se produce saturaia. Atunci cnd este atins

    echilibrul, viteza de transfer a moleculelor de gaz din spaiul alveolar n snge devine egal cu

    viteza de ndeprtare de ctre snge.

    Figura 1. Sistemul circulator la om.

    Un coeficient de partiie snge-gaz ridicat indic faptul c sngele poate reine o cantitate

    mare de gaz. De ex., cloroformul (CHCl3) are un raport de partiie snge-gaz ridicat (15), iar

    etena unul sczut (0,14). Pentru o substan cu un raport de partiie sczut, cum este etena, doar

    un procent mic din gazul total din plmni este absorbit de ctre snge n timpul fiecrui ciclu de

    respiraie (perioada dintre dou inhalri), deoarece sngele se satureaz repede cu eten. De

  • 4

    aceea, o cretere a ritmului repirator nu modific transferul unui astfel de gaz la snge.

    Dimpotriv, o cretere a debitului de snge mrete mult viteza de preluare a unui compus cu

    raport de solubilitate sczut, datorit unei ndeprtri mai rapide de la centrul de echilibru, adic

    membranele alveolare. S-a calculat c timpul de atingere a echilibrului ntre snge i faza

    gazoas pentru un gaz relativ insolubil este de aprox. 8 21 minute.

    Cea mai mare parte a gazului care are un raport de partiie ridicat, cum este cloroformul,

    este transferat la snge n timpul fiecrui ciclu de respiraie, astfel nct n alveole rmne foarte

    puin (sau deloc) nainte de inhalarea urmtoare. Cu ct agentul toxic este mai solubil n snge,

    cu att este necesar o cantitate mai mare din acesta pentru a fi dizolvat n snge pn cnd se

    atinge echilibrul. n consecin, timpul necesar pentru a se atinge echilibrul cu sngele este mult

    mai lung pentru un gaz cu raport ridicat de solubilitate dect pentru un gaz cu raport sczut. S-a

    calculat c dureaz minimum o or pentru compuii cu raport de partiie ridicat, dei poate dura

    chiar mai mult dac gazul are afinitate ridicat pentru esut (de ex. solubilitate ridicat n

    grsimi). n cazul acestor gaze foarte solubile, factorul principal care limiteaz viteza de

    absorbie este ritmul de respiraie. Deoarece sngele deja ndeprteaz din plmni practic tot

    gazul cu raport de partiie ridicat, creterea debitului de snge nu mrete substanial viteza de

    absorbie. Totui, aceasta poate fi mult accelerat prin creterea ritmului de respiraie.

    Pentru gazele foarte solubile detoxifierea este un proces ndelungat. Pentru gazele mai

    puin solubile, concentraia (presiunea parial) n snge poate fi crecut mult mai uor, iar

    detoxifierea necesit un timp mai scurt dect pentru gazele mai solubile.

    Aerosoli i particule. n timp ce gazele traverseaz aproape liber traiectul respirator pn

    la alveole, trecerea particulelor i aerosolilor este influenat de partea superioar a traiectului

    respirator, care poate aciona ca un filtru eficient pentru a mpiedica particulele s ajung la

    alveolele pulmonare. Caracteristicile importante care afecteaz absorbia dup expunerea la

    aerosoli sunt mrimea aerosolului i solubilitatea n ap a unui compus chimic prezent n

    aerosol.

    Centrul de depunere a aerosolilor depinde n mare msur de mrimea particulelor.

    Particulele de 5 m sau mai mari se depun n mod obinuit n regiunea nasofaringian. Cele

    depuse n nri tind s rmn la centrul de depunere pn cnd sunt ndeprtate prin tergerea

    nasului, suflarea lui sau strnut. Stratul de mucus de pe suprafaa dintre nas i faringe mpinge

    particulele insolubile ctre faringe, prin micrile unor cili prezeni pe suprafa. Aceste

    particule, ca i cele inhalate prin gur, sunt nghiite n decurs de cteva minute. Particulele

    solubile se pot dizolva n mucus i sunt transportate ctre faringe, ca n cazul de mai sus, sau pot

    fi absorbite prin mucoasa nazal n snge.

    Particulele ntre 2 i 5 m sunt depozitate mai ales n regiunea traheei i bronhiilor, de

    unde sunt ndeprtate prin micarea invers (retrograd) a stratului de mucus n poriunile ciliate

    ale tractului respirator. Tusea i strnutul mresc mult micarea mucusului i a particulelor ctre

    gur. n final particulele pot fi nghiite i absorbite n tractul GI.

    Particulele de 1 m sau mai mici ajung pn n sacii alveolari ai plmnilor. Ele pot fi

    absorbite n snge sau ndeprtate cu ajutorul sistemului limfatic. ndeprtarea particulelor din

    alveolele pulmonare este relativ ineficient. Viteza de ndeprtare poate fi prezis de solubilitatea

    compusului n fluidele din plmni. Cu ct solubilitatea este mai sczut, cu att viteza de

    ndeprtare va fi mai mic. Unele particule pot rmne permanent (pe perioad nedefinit) n

    plmni.

  • 5

    Absorbia dermic

    Pielea uman intr n contact cu muli ageni toxici. Din fericire, pielea nu este foarte

    permeabil i, de aceea, este o barier bun pentru separarea organismelor de mediul

    nconjurtor. Totui, unii compui chimici pot fi absorbii de piele n cantiti seminificative

    pentru a produce efecte sistemice. De ex., CCl4 poate fi absorbit prin piele n cantiti suficiente

    pentru a produce leziuni ale ficatului. Diferite insecticide au produs decese la lucrtorii agricoli

    dup absorbia prin pielea intact.

    Figura 2. Structura pielii la om.

    n pielea mamiferelor exist trei straturi distincte: epiderma, derma i hipoderma sau

    stratul subcutanat de grsime. Pielea uman are aprox. 3 mm grosime, dar epiderma (0,1 0,8

    mm) este cea care ofer cea mai mare rezisten la penetrarea compuilor toxici. Epiderma are,

    la rndul ei, mai multe straturi, dintre care la exterior se gsete stratul cornos, iar cel mai

    profund este stratul bazal. Celulele bazale ale epidermei se divid i se difereniaz pe msur ce

    migreaz spre suprafaa pielii. Este nevoie de 2-28 de zile pentru ca celulele s migreze din

    stratul bazal pn la stratul cornos, unde sunt ndeprtate prin exfoliere. Aceste celule moarte,

    keratinizate, sunt totui foarte hidrofile, o proprietate care menine pielea moale i supl.

    Sebumul, un ulei natural care acoper pielea, are funcia de a menine capacitatea de reinere a

    apei n epiderm. pH-ul pielii variaz ntre 4 i 7 i este puternic influenat de hidratare.

    Pentru a fi absorbit prin piele, un compus toxic trebuie s treac prin epiderm sau

    anexele ei (glandele sudoripare i sebacee, i foliculii de pr). Glandele sudoripare i foliculii de

    pr au o densitate variabil pe piele, dar aria lor total reprezint ntre 0,1 i 1% din aria total a

    pielii. Dei intrarea unor cantiti mici de compui toxici prin aceste anexe poate fi rapid,

    compuii chimici sunt absorbii mai ales prin epiderm, care constituie cea mai mare parte a

    suprafeei pielii. Compuii chimici care sunt absorbii prin piele trebuie s treac prin mai multe

    straturi de celule (n total apte) nainte de a intra n capilarele sanguine i limfatice ale pielii.

    Bariera care determin viteza de absorbie prin piele este epiderma, mai precis stratul cornos,

    stratul exterior al epidermei. Trecerea prin celela...

Recommended

View more >