Toxikologie für Chemiker Teil 5

Drogen in der forensischen Toxikologie

Jan G. Hengstler IfADo Dortmund

Physische Abhängigkeit

Psychische Abhängigkeit

Toleranz

Opioide (Heroin)

+++ +++ +++ Alkohol +++ ++ ++ Cocain + +++ (+) Amphetamine (+) ++ +++ Cannabis 0 + (+) Halluzinogene (LSD, Mescalin)

0 + +++

Übersicht: Abhängigkeit und Toleranz durch Drogen

Affektive Reaktion nach Drogeneinnahme a. Erstkonsum

Affektive Reaktion nach Drogeneinnahme b. Intermittierender Drogenkonsum → Sensitisierung

Affektive Reaktion nach Drogeneinnahme c. Chronischer Drogenkonsum → Down effect

Affektive Reaktion nach Drogeneinnahme d. Abstinenz nach chronischem Drogenkonsum → Vulnerabilität

Das nozizeptive System

Hinterhorn

Das nozizeptive System

Hinterhorn

Das nozizeptive System

Hinterhorn

Umschaltung

Das nozizeptive System

Hinterhorn

Das nozizeptive System

Hinterhorn

Das nozizeptive System

Hinterhorn

Analgetisches Wirkprinzip der Opioide

Hinterhorn

Opioid Rezeptoren

Analgetisches Wirkprinzip der Opioide

Hinterhorn

Opioid Rezeptoren

Hemmung der Umschaltung Und Weiterleitung

-

Opioidrezeptoren und vermittelte Wirkungen Entzug µ-Rezeptor: zentral: Analgesie Überempfindlichkeit Euphorie → Abhängigkeit Dysphorie, Unruhe Miosis (N. oculomotorius) Lichtempfindlichkeit Atemdepression Hyperventilation Antitussiv Hustenreiz Erbrechen (früh), Antiemese(spät) Erbrechen peripher: Obstipation (Ringmuskulatur) Durchfall Harnverhaltung (M. sphincer vesicae) δ-Rezeptor: Analgesie κ-Rezeptor: Analgesie Sedation Dysphorie

Medikamente zur Milderung: →Clonidin (α2-Blocker) →Tricyclische Antidepressiva (Doxepin) → Methadon

Bedeutung von Opiaten als Drogen - Als Rauschmittel und Medikament seit 3000 v.u.Z. in Gebrauch - Herstellung aus unreifen Fruchtkapseln des Schlafmohns (Rohopium) - 1803: Isolierung von Morphin durch den Apotheker Adam Sertürner (Paderborn) - 1874: Synthese von Heroin

- Heroin entspricht Morphin mit zwei zusätzlichen Acetatgruppen → höhere Lipophilie → gelangt ganz rasch in Gehirn → „flush-Effekt“→ hohes Sucht- potential - ca. 800 Todefälle im Jahr in Deutschland (insgesamt ca. 2 000 Drogentote; insgesamt ca. 300 000 Abhängige von harten Drogen in Deutschland) - Ganz überwiegend in Großstädten

Drogentod durch Heroin: toxisches (hämorrhagisches) Lungenödem → Blutiger Schleim aus Mund und Nase

Vergiftung mit Heroin: - Koma - Miosis - Reduzierte Atmung

Therapie: - Freihalten der Atemwege - O2-nasal - Morphinanatagonisten: Naloxon (im, iv) Naltrexon (im, iv, oral)

Metabolismus von Heroin

Forensisch-toxikologischer Nachweis: - Möglich in Blut, Urin, Speichel und Haaren - Zum Screeing: Immuno- assay

- Zur Bestätigung: GC/MS

- Heroin selbst ist meist nicht mehr nachweisbar, weil es rasch zum Morphin deacetyliert wird

Cocain Wirkung

NT

Synapse

Postsynaptische Membran mit Rezeptoren

Vesikel mit Neuro- transmittern; im Falle von Cocain relevant: NA und Dopamin

Cocain Wirkung

NT

Synapse

Postsynaptische Membran mit Rezeptoren

Vesikel mit Neuro- transmittern; im Falle von Cocain relevant: NA und Dopamin

Stimulus

Cocain Wirkung

Synapse

Postsynaptische Membran mit Rezeptoren

Vesikel mit Neuro- transmittern; im Falle von Cocain relevant: NA und Dopamin

Stimulus

NT

NT

Cocain Wirkung

Synapse

Postsynaptische Membran mit Rezeptoren

NT

NT NT NT

Äußere Pumpe Innere Pumpe

Cocain Wirkung

Synapse

Postsynaptische Membran mit Rezeptoren

NT

NT NT NT

Äußere Pumpe Innere Pumpe

Hemmung der äußeren

Pumpe durch Cocain

-

Mehr NA und Dopamin

im synaptischen Spalt verfügbar

Euphorie, Aktivitäts- steigerung

Bedeutung von Cocain als Droge - Schnupfen als Cocain-Hydrochlorid (→ Vasokonstriktion → Defekt der Nasenscheidewand) - Rauchen der freien Base („Crack“)

- Kauen von Coca-Blättern in Bolivien

- Ca. 50 Todesfälle durch Überdosierung in Deutschland im Jahr - Schmuggel von Cocain: „Bodypacker“ meist aus Kolumbien

Überlebter Fall von „Bodypacking“: Das Cocain war in 8 Lagen Verpackungsmaterial eingewickelt

Todesfall eines 22-jährigen Drogenkurriers: Im Magen wurden bei der Sektion 23 (!) Drogenpäckchen gefunden. Akute Vergiftung: ● ventrikuläre Tachyarrhythmien ● Krampfanfälle mit Blockierung der Atmung

Metabolism von Cocain

Forensisch- toxikologischer Nachweis: - möglich in Blut, Urin, Speichel und Haaren - Zum Screeing: Immuno- assay

- Zur Bestätigung: GC/MS

- Hauptsächlich wird Benzoylecognin nachgewiesen - Nachweis in Blut bis ca. 1 d, in Urin bis ca. 3 d, in Haaren ggf. bis zu 6 Monaten nach Konsum

Synapse

Postsynaptische Membran mit Rezeptoren

NT

NT NT NT

Äußere Pumpe Innere Pumpe

Hemmung der äußeren

Pumpe durch Amphetamine

-

Mehr NA und Dopamin

im synaptischen Spalt verfügbar

Euphorie, Aktivitäts- steigerung

Amphetamine Wirkung: ähnlich wie Cocain; zusätzlich: Freisetzung aus Vesikeln (Grund: Lipophilie)

NT

Bedeutung von Amphetaminen als Drogen - Amphetamin:

„speed“, oral - Methamphetamin: „crystal, ice“, oral oder intranasal Designerdrogen - 1MDMA: urspr. „Ecstasy“ - Inzwischen wurde die Bezeichnung „Ecstasy auch auf verwandte Substanzen ausgeweitet, z.B. auf MDA (Methylendioxy- amphetamin)

- Verbreitung in der „Techno-Szene“ (Tanzveranstaltungen) - Mindestens 500 000 Konsumenten - Todesfälle in Deutschland: ca. 10 - Gefahr bei Tanzveranstaltungen: Dehydrierung 1bereits 1914 durch Firma Merck als Schlankheitsmittel patentiert

Forensisch-toxikologischer Nachweis: - Zum Screeing: Immunoassay

- Zur Bestätigung (meist im Blut): GC/MS - Nachweisbarkeit in Blut bis 1 d, in Urin bis ca. 3 d nach Konsum möglich

Cannabis

Cannabis: Tetrahydrocannabinol Wirkung - Zwei Cannabinoidrezeptoren sind bekannt: CB1 und CB2

- CB1-Rezeptor → G-Proteine → Hemmung Adenylylcyclase

- Entspannung, Abrücken von Alltagsproblemen, leuchtende Farben, leicht gerötete Augen

Cannabis

Haschisch: Harz aus den Blüten, Oral, z.B. in Kuchen gemischt Marihuana: getrocknete Blätter und Blüten, meist Zigaretten Beigemischt („joint“) - Bei oraler Aufnahme wird für gleiche Wirkung etwa die 3-fache Menge an THC benötigt wie beim Rauchen

Metabolismus von Tetrahydrocanabinol

→ Nachweis zeitnaher Konsum

→ Nachweis zeitnaher Konsum → Noch Tage nach Konsum nachweisbar

Forensisch- toxikologischer Nachweis: - möglich in Blut, Urin, Speichel und Haaren - Zum Screeing: Immuno- assay

- Zur Bestätigung: GC/MS

Polychlorierte Dioxine

Beispiel: Seveso 10.07.1976: Explosion in Firma Icmesa (u.a. Herstellung des Desinfektionsmittels Hexachlorophen) Ca. 2 kg TCDD (Dioxin) treten aus; der Staub schlägt sich auf 11 umliegende Ortschaften nieder nach 2 Tagen: Sterben von Kleintieren nach 5 Tagen: Chlorakne bei Kindern

- Die unterschiedlichen Dioxine unterscheiden sich durch ihr Chlorierungsmuster →Kongenere

Grundstruktur der Dioxine

- Am toxischsten ist das Kongener mit Chlorierung in den Positionen 2, 3, 7 und 8 →2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD): die toxischste Verbindung der Chlorchemie

Vorkommen - Entstehung bei Verbrennungsprozessen in Gegenwart von Chlor (Müllverbrennung, Heizung) - Nebenprodukte bei chemischer Produktion, z.B. Herbizide, PCBs

Aufnahme

- Milch, Fleisch, Fisch - Kaum in pflanzlichen Produkten - Muttermilch enthält 20-fach mehr Dioxine als Kuhmilch

Eigenschaften - Hohe Fettlöslichkeit → gute Resorption aus Magen/Darm-Trakt (50-80%) → Speicherung im Fettgewebe - Biologische Halbwertszeit: 5 - 11 Jahre → Akkumulation

Toxizitätsäquivalenz-Faktor (TEQ) - Toxizität von 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin: TEQ=1 - Alle anderen Kongenere haben einen niedrigeren TEQ - nur ca. 1/6 der menschlichen Exposition: 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin (Rest: andere Kongenere)

Bei Verdacht auf Vergiftung mit Dioxinen - TCDDs im Blutfett bestimmen - Vergleich mit Normwerten, die als TEQ ausgedrückt werden.

Wirkungen auf den Menschen Dominierend: Chlorakne Weiterhin: - Immunsuppression - Leberschäden; Enzyminduktion in der Leber - Polyneuropathie (Schwäche Beine) - Depression/Kopfschmerz - Teratogen und Fehlgeburten

Kanzerogen?

- Leberkrebs in Nagern (nicht gentoxisches Karzinogen) - Im Menschen: kontrovers (möglicherweise leichte Erhöhung hämatopoetisches System, Leber, Lunge; aber auch: leichte Erniedrigung von Brustkrebs (Grund: antiestrogene Wirkung)

TCD

D-Ä

quiv

alen

te (T

EQ)

Altersabhängigkeit des Gehalts an 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin- Äquivalenten (TEQ) im menschlichen Körperfett

Chlorakne durch Dioxine

Agent Orange - Von den USA als Kampfstoff im Vietnamkrieg eingesetzt (Entlaubungsmittel: enthält 2,4-Dichlorphenoxyessigsäure und 2,4,5,-Trichlorphenoxyessigsäure sowie Dioxine als Verunreinigung) - Folgen bei Zivilbevölkerung und Veteranen: Chlorakne, Polyneuropathie und Fehlgeburten [nicht zu verwechseln mit „agent blue“: Arsenhaltiger Kampfstoff zur Vernichtung der Reisernte]

Interspeziesunterschiede TCDD Akute orale LD50 von TCDD in verschiedenen Tierspezies

~Mensch

Enzyminduktion und weitere Dioxinwirkungen vermittelt durch den Ah-Rezeptor (AHR)

TCDD

AHR (inaktiv)

AHR (aktiv)

AHR-Responsives Element

mRNA

Enzym

HSP90

HSP90

P P43 AHR

P AHR

P P

AHR

P

ARNT