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Toxikologie für Chemiker Teil 5 Drogen in der forensischen Toxikologie Jan G. Hengstler IfADo Dortmund

Toxikologie für Chemiker Teil 5 Drogen in der forensischen ... · - 1874: Synthese von Heroin - Heroin entspricht Morphin mit zwei zusätzlichen Acetatgruppen → höhere Lipophilie

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Toxikologie für Chemiker Teil 5

Drogen in der forensischen Toxikologie

Jan G. Hengstler IfADo Dortmund

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Physische Abhängigkeit

Psychische Abhängigkeit

Toleranz

Opioide (Heroin)

+++ +++ +++ Alkohol +++ ++ ++ Cocain + +++ (+) Amphetamine (+) ++ +++ Cannabis 0 + (+) Halluzinogene (LSD, Mescalin)

0 + +++

Übersicht: Abhängigkeit und Toleranz durch Drogen

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Affektive Reaktion nach Drogeneinnahme a. Erstkonsum

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Affektive Reaktion nach Drogeneinnahme b. Intermittierender Drogenkonsum → Sensitisierung

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Affektive Reaktion nach Drogeneinnahme c. Chronischer Drogenkonsum → Down effect

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Affektive Reaktion nach Drogeneinnahme d. Abstinenz nach chronischem Drogenkonsum → Vulnerabilität

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Das nozizeptive System

Hinterhorn

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Das nozizeptive System

Hinterhorn

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Das nozizeptive System

Hinterhorn

Umschaltung

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Das nozizeptive System

Hinterhorn

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Das nozizeptive System

Hinterhorn

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Das nozizeptive System

Hinterhorn

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Analgetisches Wirkprinzip der Opioide

Hinterhorn

Opioid Rezeptoren

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Analgetisches Wirkprinzip der Opioide

Hinterhorn

Opioid Rezeptoren

Hemmung der Umschaltung Und Weiterleitung

-

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Opioidrezeptoren und vermittelte Wirkungen Entzug µ-Rezeptor: zentral: Analgesie Überempfindlichkeit Euphorie → Abhängigkeit Dysphorie, Unruhe Miosis (N. oculomotorius) Lichtempfindlichkeit Atemdepression Hyperventilation Antitussiv Hustenreiz Erbrechen (früh), Antiemese(spät) Erbrechen peripher: Obstipation (Ringmuskulatur) Durchfall Harnverhaltung (M. sphincer vesicae) δ-Rezeptor: Analgesie κ-Rezeptor: Analgesie Sedation Dysphorie

Medikamente zur Milderung: →Clonidin (α2-Blocker) →Tricyclische Antidepressiva (Doxepin) → Methadon

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Bedeutung von Opiaten als Drogen - Als Rauschmittel und Medikament seit 3000 v.u.Z. in Gebrauch - Herstellung aus unreifen Fruchtkapseln des Schlafmohns (Rohopium) - 1803: Isolierung von Morphin durch den Apotheker Adam Sertürner (Paderborn) - 1874: Synthese von Heroin

- Heroin entspricht Morphin mit zwei zusätzlichen Acetatgruppen → höhere Lipophilie → gelangt ganz rasch in Gehirn → „flush-Effekt“→ hohes Sucht- potential - ca. 800 Todefälle im Jahr in Deutschland (insgesamt ca. 2 000 Drogentote; insgesamt ca. 300 000 Abhängige von harten Drogen in Deutschland) - Ganz überwiegend in Großstädten

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Drogentod durch Heroin: toxisches (hämorrhagisches) Lungenödem → Blutiger Schleim aus Mund und Nase

Vergiftung mit Heroin: - Koma - Miosis - Reduzierte Atmung

Therapie: - Freihalten der Atemwege - O2-nasal - Morphinanatagonisten: Naloxon (im, iv) Naltrexon (im, iv, oral)

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Metabolismus von Heroin

Forensisch-toxikologischer Nachweis: - Möglich in Blut, Urin, Speichel und Haaren - Zum Screeing: Immuno- assay

- Zur Bestätigung: GC/MS

- Heroin selbst ist meist nicht mehr nachweisbar, weil es rasch zum Morphin deacetyliert wird

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Cocain Wirkung

NT

Synapse

Postsynaptische Membran mit Rezeptoren

Vesikel mit Neuro- transmittern; im Falle von Cocain relevant: NA und Dopamin

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Cocain Wirkung

NT

Synapse

Postsynaptische Membran mit Rezeptoren

Vesikel mit Neuro- transmittern; im Falle von Cocain relevant: NA und Dopamin

Stimulus

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Cocain Wirkung

Synapse

Postsynaptische Membran mit Rezeptoren

Vesikel mit Neuro- transmittern; im Falle von Cocain relevant: NA und Dopamin

Stimulus

NT

NT

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Cocain Wirkung

Synapse

Postsynaptische Membran mit Rezeptoren

NT

NT NT NT

Äußere Pumpe Innere Pumpe

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Cocain Wirkung

Synapse

Postsynaptische Membran mit Rezeptoren

NT

NT NT NT

Äußere Pumpe Innere Pumpe

Hemmung der äußeren

Pumpe durch Cocain

-

Mehr NA und Dopamin

im synaptischen Spalt verfügbar

Euphorie, Aktivitäts- steigerung

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Bedeutung von Cocain als Droge - Schnupfen als Cocain-Hydrochlorid (→ Vasokonstriktion → Defekt der Nasenscheidewand) - Rauchen der freien Base („Crack“)

- Kauen von Coca-Blättern in Bolivien

- Ca. 50 Todesfälle durch Überdosierung in Deutschland im Jahr - Schmuggel von Cocain: „Bodypacker“ meist aus Kolumbien

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Überlebter Fall von „Bodypacking“: Das Cocain war in 8 Lagen Verpackungsmaterial eingewickelt

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Todesfall eines 22-jährigen Drogenkurriers: Im Magen wurden bei der Sektion 23 (!) Drogenpäckchen gefunden. Akute Vergiftung: ● ventrikuläre Tachyarrhythmien ● Krampfanfälle mit Blockierung der Atmung

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Metabolism von Cocain

Forensisch- toxikologischer Nachweis: - möglich in Blut, Urin, Speichel und Haaren - Zum Screeing: Immuno- assay

- Zur Bestätigung: GC/MS

- Hauptsächlich wird Benzoylecognin nachgewiesen - Nachweis in Blut bis ca. 1 d, in Urin bis ca. 3 d, in Haaren ggf. bis zu 6 Monaten nach Konsum

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Synapse

Postsynaptische Membran mit Rezeptoren

NT

NT NT NT

Äußere Pumpe Innere Pumpe

Hemmung der äußeren

Pumpe durch Amphetamine

-

Mehr NA und Dopamin

im synaptischen Spalt verfügbar

Euphorie, Aktivitäts- steigerung

Amphetamine Wirkung: ähnlich wie Cocain; zusätzlich: Freisetzung aus Vesikeln (Grund: Lipophilie)

NT

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Bedeutung von Amphetaminen als Drogen - Amphetamin:

„speed“, oral - Methamphetamin: „crystal, ice“, oral oder intranasal Designerdrogen - 1MDMA: urspr. „Ecstasy“ - Inzwischen wurde die Bezeichnung „Ecstasy auch auf verwandte Substanzen ausgeweitet, z.B. auf MDA (Methylendioxy- amphetamin)

- Verbreitung in der „Techno-Szene“ (Tanzveranstaltungen) - Mindestens 500 000 Konsumenten - Todesfälle in Deutschland: ca. 10 - Gefahr bei Tanzveranstaltungen: Dehydrierung 1bereits 1914 durch Firma Merck als Schlankheitsmittel patentiert

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Forensisch-toxikologischer Nachweis: - Zum Screeing: Immunoassay

- Zur Bestätigung (meist im Blut): GC/MS - Nachweisbarkeit in Blut bis 1 d, in Urin bis ca. 3 d nach Konsum möglich

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Cannabis

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Cannabis: Tetrahydrocannabinol Wirkung - Zwei Cannabinoidrezeptoren sind bekannt: CB1 und CB2

- CB1-Rezeptor → G-Proteine → Hemmung Adenylylcyclase

- Entspannung, Abrücken von Alltagsproblemen, leuchtende Farben, leicht gerötete Augen

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Cannabis

Haschisch: Harz aus den Blüten, Oral, z.B. in Kuchen gemischt Marihuana: getrocknete Blätter und Blüten, meist Zigaretten Beigemischt („joint“) - Bei oraler Aufnahme wird für gleiche Wirkung etwa die 3-fache Menge an THC benötigt wie beim Rauchen

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Metabolismus von Tetrahydrocanabinol

→ Nachweis zeitnaher Konsum

→ Nachweis zeitnaher Konsum → Noch Tage nach Konsum nachweisbar

Forensisch- toxikologischer Nachweis: - möglich in Blut, Urin, Speichel und Haaren - Zum Screeing: Immuno- assay

- Zur Bestätigung: GC/MS

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Polychlorierte Dioxine

Beispiel: Seveso 10.07.1976: Explosion in Firma Icmesa (u.a. Herstellung des Desinfektionsmittels Hexachlorophen) Ca. 2 kg TCDD (Dioxin) treten aus; der Staub schlägt sich auf 11 umliegende Ortschaften nieder nach 2 Tagen: Sterben von Kleintieren nach 5 Tagen: Chlorakne bei Kindern

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- Die unterschiedlichen Dioxine unterscheiden sich durch ihr Chlorierungsmuster →Kongenere

Grundstruktur der Dioxine

- Am toxischsten ist das Kongener mit Chlorierung in den Positionen 2, 3, 7 und 8 →2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD): die toxischste Verbindung der Chlorchemie

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Vorkommen - Entstehung bei Verbrennungsprozessen in Gegenwart von Chlor (Müllverbrennung, Heizung) - Nebenprodukte bei chemischer Produktion, z.B. Herbizide, PCBs

Aufnahme

- Milch, Fleisch, Fisch - Kaum in pflanzlichen Produkten - Muttermilch enthält 20-fach mehr Dioxine als Kuhmilch

Eigenschaften - Hohe Fettlöslichkeit → gute Resorption aus Magen/Darm-Trakt (50-80%) → Speicherung im Fettgewebe - Biologische Halbwertszeit: 5 - 11 Jahre → Akkumulation

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Toxizitätsäquivalenz-Faktor (TEQ) - Toxizität von 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin: TEQ=1 - Alle anderen Kongenere haben einen niedrigeren TEQ - nur ca. 1/6 der menschlichen Exposition: 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin (Rest: andere Kongenere)

Bei Verdacht auf Vergiftung mit Dioxinen - TCDDs im Blutfett bestimmen - Vergleich mit Normwerten, die als TEQ ausgedrückt werden.

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Wirkungen auf den Menschen Dominierend: Chlorakne Weiterhin: - Immunsuppression - Leberschäden; Enzyminduktion in der Leber - Polyneuropathie (Schwäche Beine) - Depression/Kopfschmerz - Teratogen und Fehlgeburten

Kanzerogen?

- Leberkrebs in Nagern (nicht gentoxisches Karzinogen) - Im Menschen: kontrovers (möglicherweise leichte Erhöhung hämatopoetisches System, Leber, Lunge; aber auch: leichte Erniedrigung von Brustkrebs (Grund: antiestrogene Wirkung)

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TCD

D-Ä

quiv

alen

te (T

EQ)

Altersabhängigkeit des Gehalts an 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin- Äquivalenten (TEQ) im menschlichen Körperfett

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Chlorakne durch Dioxine

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Agent Orange - Von den USA als Kampfstoff im Vietnamkrieg eingesetzt (Entlaubungsmittel: enthält 2,4-Dichlorphenoxyessigsäure und 2,4,5,-Trichlorphenoxyessigsäure sowie Dioxine als Verunreinigung) - Folgen bei Zivilbevölkerung und Veteranen: Chlorakne, Polyneuropathie und Fehlgeburten [nicht zu verwechseln mit „agent blue“: Arsenhaltiger Kampfstoff zur Vernichtung der Reisernte]

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Interspeziesunterschiede TCDD Akute orale LD50 von TCDD in verschiedenen Tierspezies

~Mensch

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Enzyminduktion und weitere Dioxinwirkungen vermittelt durch den Ah-Rezeptor (AHR)

TCDD

AHR (inaktiv)

AHR (aktiv)

AHR-Responsives Element

mRNA

Enzym

HSP90

HSP90

P P43 AHR

P AHR

P P

AHR

P

ARNT