Traitement de l’hépatite chronique B chez les patients co-infectés par le VIH

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  • 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

    Gastroentrologie clinique et biologique 32 (2008) S20S24

    D i s p o n i b l e e n l i g n e s u r w w w . s c i e n c e d i r e c t . c o m

    Traitement de lhpatite chronique B chez les patients co-infects par le VIH

    Treatment of chronic hepatitis B in HIV co-infected patients

    J. Massard, Y. Benhamou

    Service dHpato-Gastroentrologie, Groupe hospitalier Piti-Salptrire, 47-83 boulevard de lHpital, 75651 Paris Cedex,

    France

    Rsum

    Du fait dinteractions complexes entre le VIH et le virus de lhpatite B (VHB), le systme immu-nitaire et les traitements anti-rtroviraux, la prise en charge thrapeutique de linfection par leVHB chez les patients infects par le VIH doit considrer les deux infections virales. Chez lespatients co-infects VIH-VHB qui ne ncessitent pas de traitement anti-VIH, les molcules anti-VHB qui possdent une double activit anti-VIH et anti-VHB ne sont pas recommands (lamivu-dine, emtricitabine, entcavir, tnofovir disoproxil fumarate) en raison du risque de dveloppe-ment de rsistance du VIH. Seul ladfovir dipivoxil et linterfron alpha pgyl peuvent treutiliss. La telbivudine pourrait avoir un rle en association avec ladfovir dipivoxil. En casdindication dun traitement anti-VIH, linclusion dans le traitement anti-VIH du tnofovir enassociation avec la lamivudine ou lemtricitabine est recommande. Pour ce qui concerne lespatients ayant dvelopp une rsistance la lamivudine (ou emtricitabine), ladjonction du tno-fovir au traitement anti-rtroviral en maintenant la lamivudine ou lemtricitabine est la solutionde choix. 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

    Abstract

    Because of complex interactions between HIV, hepatitis B virus (HBV), immune system andantiretrovirals, treatment of HBV infection in HIV population should consider both viruses. Inco-infected patients with no indication of antiretrovirals, drugs with dual activity against HBVand HIV are not recommended to avoid development of HIV resistance (lamivudine, emtricit-abine, entecavir, tenofovir disoproxil fumarate). Adefovir dipivoxil or pegylated interferonmay be used. Telbivudine may have a role in combination with adefovir dipivoxil in this situa-tion. In patients with an indication of antiretroviral therapy, regimens should include tenofovirin association with lamivudine or emtricitabine. In patients who had developed HBV lamivudine(or emtricitabine) resistance addition of tenofovir to antiretroviral regimen including mainte-nance of lamivudine or emtricitabine is the preferred choice. 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

    *Auteur correspondant.Adresse e-mail : ybenhamou@teaser.fr (Y. Benhamou)

    MOTS CLS

    VIH ; VBH ; Lamivudine ; Emtricitabine ; Entecavir ; Telbivudine ; Tenofovir disoproxil fumarate ; Adefovir dipivoxil

    KEYWORDS

    HIV; HBV; Lamivudine; Emtricitabine; Entecavir; Telbivudine; Tenofovir disoproxil fumarate; Adefovir dipivoxil

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  • Traitement de lhpatite chronique B chez les patients co-infects par le VIH S21

    Introduction

    En Europe, la sroprvalence de lantigne HBs (AgHBs)chez les patients infects par le VIH est denviron 9 % [1].Celle-ci est de 6 % chez les patients homosexuels mles etde 10 % chez les usagers de drogues intraveineuses [2,3].Par rapport la population gnrale, linfection par le VIHaugmente dun facteur 10 le risque dvolution vers la chro-nicit aprs contamination [4]. Par ailleurs, linfection parle VIH acclre lvolution de lhpatite chronique B versla cirrhose et augmente la mortalit hpatique compara-tivement aux patients mono-infects par le virus de lhpa-tite B (VHB) [2,5]. A linverse, linfection chronique par leVHB ne semble pas influencer lvolution de la maladie VIH[1]. Une tude de cohorte monocentrique rcente depatients porteurs chroniques de lAgHBs a montr que lespatients co-infects par le VIH taient plus souvent infectspar un virus sauvage (antigne HBe positif (AgHBe +)) etavaient un ADN du VHB srique significativement plus levque les patients mono-infects par le VHB [6].

    Chez les patients co-infects, lobjectif principal dutraitement de lhpatite B ne diffre pas fondamentale-ment de celui des patients mono-infects par le VHB. Ilconsiste prvenir la survenue dune cirrhose et de sescomplications, en maintenant une suppression de la rpli-cation du VHB, la normalisation des transaminases et unergression des lsions hpatiques.Il existe des interac-tions complexes entre le VIH et le VHB, le systme immu-nitaire et les traitements anti-rtroviraux. Lamliora-tion de limmunit due au traitement anti-VIH pourraittre lorigine dun passage dune phase dimmuno-tol-rance une phase dimmuno-intolrance du VHB pouvantconduire, dans de rares cas, au contrle efficace de larplication du VHB ou, dans la grande majorit des cas,une exacerbation de lhpatite chronique avec une pro-gression des lsions hpatiques. Lhpatotoxicit desanti-rtroviraux peut galement contribuer laggrava-tion des lsions hpatiques. Cependant, une amliorationdes lsions hpatiques secondaires un traitement actifsur le VHB et le VIH, tels que la lamivudine, le tnofovirou lemtricitabine, a galement t rapporte. Ainsi laprise en charge thrapeutique de linfection par le VHBchez les patients infects par le VIH doit considrer lesdeux infections virales.

    Interfron alpha-2

    Les tudes menes avec linterfron alpha sont assezanciennes. Elles ont t ralises avant lre de lutilisa-tion des multithrapies anti VIH, ont inclus un petit nom-bre de malades et, pour la plupart, ntaient pas rando-mises [7-11]. Avec ces rserves, globalement, la rponsevirologique apparat moins bonne chez les patients co-infects comparativement aux patients mono-infectspar le VHB. Les tudes, incluant un plus grand nombre depatients et utilisant de linterfron pgyl chez despatients sous anti-rtroviraux, sont ncessaires avant depouvoir positionner linterfron alpha dans la stratgiethrapeutique. Linterfron pourrait tre utilis chez les

    patients AgHBe + pour lesquels aucun traitement anti-rtroviral nest indiqu.

    Lamivudine

    La lamivudine est utilise depuis 1996 la dose de 300 mgpar jour pour le traitement de linfection VIH. Utilise enmonothrapie, la lamivudine a montr son efficacit sur larplication du VHB chez les patients co-infects par le VIHavec une rduction denviron 3 logs de lADN du VHB sri-que et une normalisation des transaminases dans prs de40 % des cas aprs un an de traitement [12,13]. Ce traite-ment, bien quefficace et bien tolr, prsente une limi-tation majeure qui est le dveloppement des rsistancesavec une incidence denviron 20 % chaque anne [14].Latrs grande majorit des patients co-infects VIH/VHB ontreu depuis 1996 un traitement par lamivudine en mono-thrapie et une majorit dentre eux a dvelopp des rsis-tances ce traitement. Le dveloppement de rsistancessaccompagne dune rversion du bnfice histologique etdune nouvelle progression des lsions hpatiques.

    Ainsi, les tudes thrapeutiques menes depuis 2000chez les patients co-infects ont inclus des patients ayantdvelopp une rsistance du VHB la lamivudine. Troismolcules ont t tudies : ladfovir dipivoxil, le tno-fovir fumarate disoproxil et lentcavir. Lemtricitabineest un analogue nuclosidique trs proche de la lamivu-dine aussi bien pour son activit anti-VIH ou anti-VHB quepour sa tolrance.

    Adfovir dipivoxil

    Lefficacit et la tolrance de ladfovir dipivoxil la dosede 10 mg une fois par jour dans le traitement de lhpatitechronique B due un virus rsistant la lamivudine a tvalu dans une petite tude pilote de 35 patients co-infects qui recevaient de la lamivudine la dose de300 mg/j dans le cadre de leur traitement anti-VIH[15,16]. La rduction de lADN du VHB srique 1, 2 et 3ans de traitement par adfovir dipivoxil tait respective-ment de 4,7, 5,5 et 5,9 log copies/mL. Dans cette tude,trois patients ont ngativ lAgHBe et parmi eux, deuxpatients ont fait une sroconversion anti-HBe. La tol-rance de ladfovir dipivoxil tait bonne [17]. Enfin, legnotypage de lADN du VHB 1, 2, 3 et 5 ans, na pas mon-tr de dveloppement de mutation de rsistance lad-fovir dipivoxil. Il en tait de mme en ce qui concerne lesmutations sur la reverse transcriptase du VIH [15,16]. Parailleurs, chez les patients (n=15) qui ont eu une biopsiehpatique linitiation du traitement, un et trois ansaprs le dbut du traitement, il existait une amliorationsignificative des lsions histologiques hpatiques [16].

    Tnofovir disoproxil fumarate

    Le tnofovir disoproxil fumarate, nuclotide acycliqueinhibiteur de la reverse transcriptase, a montr son effi-

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  • S22 J. Massard, Y. Benhamou

    cacit contre le VIH sauvage et la plupart des VIH rsistantaux nuclosides [17]. De plus, le tnofovir est efficacecontre le VHB sauvage et rsistant la lamivudine [18,19].Cette double activit du tnofovir en fait un mdicamentextrmement attractif pour le traitement des patientsco-infects par le VIH et le VHB.Une diminution moyennede lADN VHB srique de 4,9 logs copies/mL aprs 24semaines a t observe chez 10 patients co-infects trai-ts par tnofovir dans le cadre dune tude valuant letnofovir dans le traitement de linfection VIH. La dimi-nution de lADN du VHB sous tnofovir tait comparablechez les patients infects par un virus sauvage (5,3 logscopies/mL) et les patients infects par un virus rsistant la lamivudine (4,6 logs). Le gnotypage du VHB na pasmontr de mutation de rsistance au tnofovir. Dautrespetites tudes ouvertes, ayant analys lactivit du tno-fovir sur lADN du VHB chez les patients co-infects avecun virus B rsistant la lamivudine ont montr une bonneactivit du tnofovir contre le VHB rsistant la lamivu-dine [19,20]. Ltude TECOVIR est une tude rtrospec-tive ayant inclus un grand nombre de patients en France(n=118) [21]. Lobjectif de cette tude tait dvaluerlactivit du tnofovir chez les patients co-infects par leVIH et le VHB. Prs de 75 % des patients avaient une infec-tion par un virus rsistant la lamivudine linitiation dutnofovir. Aprs une dure mdiane de 9 mois de traite-ment, la rduction mdiane de lADN VHB tait de 3,95logs copies/mL. A la fin de ltude, prs de 24 % despatients AgHBe + avaient un ADN du VHB infrieur 2.6log copies/mL et 2,8 % des patients AgHBe + ont fait unesroconversion anti-HBe. Parmi les patients AgHBe nga-tif (AgHBe -), 62 % avaient un ADN du VHB indtectable la fin du suivi.

    Entcavir

    Lentcavir est un analogue nuclosidique, sans activitanti-VIH, mais actif sur le VHB sauvage, AgHBe - et fortedose sur le VHB mutant rsistant la lamivudine. Unetude rcente a randomis lentcavir (1 mg/j) versusplacebo, chez les patients co-infects par le VIH et le VHBet ayant dvelopp une rsistance du VHB la lamivudine[22]. A la 48me semaine, 37 % des patients sous entcaviravaient un taux srique de lalanine aminotransfrasenormal. Une tude rcente a rapport lmergence demutations sur la reverse transcriptase du VIH chez 3patients recevant de lentcavir en monothrapie, attes-tant dune activit (modeste) de lentcavir sur la rpli-cation du VIH [23].

    En pratique clinique

    La Confrence de Consensus Europenne sur le traite-ment de lhpatite chronique B et C chez les patients co-infects par le VIH, qui sest tenue au mois de mars 2005 Paris, a propos une stratgie thrapeutique pour laprise en charge des patients co-infects [24]. Il existedeux situations distinctes (Figure 1) :

    1) Les patients co-infects par le VIH et le VHB qui nencessitent pas de traitement anti-VIH. Les anti-VHB quipossdent une double activit anti-VIH et anti-VHB nepeuvent pas tre utiliss en raison du risque de dvelop-pement de rsistance du VIH. Seul ladfovir dipivoxil etlinterfron peuvent tre utiliss. La telbivudine pourrait

    Figure 1 Algorithme du traitement de linfection parle virus de lhpatite B chez les patients co-infects parle VIH. Algorithm for the treatment of hepatitis B virus infec-

    tion in HIV patients.

    A- Patients ncessitant un traitement anti-VIHB- Patients ne ncessitant pas de traitement anti-VIH(CD4 >350 cellules/L)C- Cas particuliers des patients cirrhotiquesALAT = alanine aminotransfrase

    Utilisation de drogues actives sur le VIH et le VHB possible

    Surveillance tous les 6-12 mois

    Traiter Tnofovir +

    Lamivudine/Emtricitabine Tnofovir

    Tnofovir + Telbivudine

    ADN-VHB 2000 UI/mL

    ADN-VHB < 2000 UI/mL

    VIH/VHB

    A -

    Pas de traitement

    Surveillance

    tous les

    6 -12 mois

    Surveillance de lALAT tous les 3-12 mois

    Biopsie et traitement si A 2 et/ou F 2

    Traiter

    interfron pgyl : si AgHBe +, gnotype A, ALAT lev et ADN-VHB peu lev

    Adfovir (rajouter Telbivudine si ADN-VHB toujours dtectable la semaine 24)

    ALAT lev ALAT normale

    ADN-VHB 2000 UI/mL

    ADN-VHB < 2000 UI/mL

    VIH/VHB

    B -

    Pas dindication a Traitement anti-

    VIH

    Indication au traitement anti-

    VIH

    VIH/VHB

    Traiter

    Tnofovir + Lamivudine/Emtricitabine

    Tnofovir + Telbivudine

    Traiter

    Adfovir + Telbivudine

    Envisager une transplantationhpatique en cas de cirrhose dcompense

    C -

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  • Traitement de lhpatite chronique B chez les patients co-infects par le VIH S23

    tre galement utilise en association avec ladfovirdipivoxil.

    2) Les patients co-infects par le VIH et le VHB quincessitent un traitement anti-VIH. Dans cette situation,linclusion dans le traitement anti-VIH du tnofovir enassociation avec la lamivudine ou lemtricitabine estrecommande. En ce qui concerne les patients ayantdvelopp une rsistance la lamivudine, ladjonction dutnofovir au traitement anti-rtroviral incluant la lami-vudine ou lemtricitabine est la solution de choix. Ainsi,la bithrapie par un nuclotide et un nucloside en casde dveloppement de rsistance aux nuclosides est pr-fre aux monothrapies successives. Il est noter quela quasi-totalit des tudes thrapeutiques menes chezles patients co-infects a inclus des patients rsistant la lamivudine et que la lamivudine a t maintenue enassociation avec le tnofovir, ladfovir dipivoxil ou letnofovir. Dans aucune de ces tudes des mutations dersistance du VHB ne sont apparues.

    Conclusion

    Lhpatite chronique B est frquente au cours de linfec-tion par le VIH. Lhpatite chronique B progresse plusrapidement vers la cirrhose et ses complications chez lespatients co-infects par le VIH et le VHB comparative-ment aux patients mono-infects par le VHB. Du fait delactivit anti-VIH et anti-VHB du tnofovir, de la lami-vudine et de lemtricitabine, le traitement de linfectiondu VHB chez les patients co-infects par le VIH doit pren-dre en considration les deux virus. La combinaison th-rapeutique demble doit tre privilgie.

    Conflits dintrts :

    Le Pr Yves Benhamou est consultant pour les laboratoires Gilead

    Science, Idenix-Novartis, Roche et Schering Plough ; il intervient

    comme membre de comits scientifiques et comme orateur pour

    les laboratoires Gilead Science, Idenix-Novartis, Roche, Sche-

    ring Plough, BMS ; il est membre dun conseil/comit scientifi-

    que national ou international du laboratoire Gilead Science, Ide-

    nix-Novartis, Roche, Schering Plough ; il a pris part ltude

    subventionne par le labor...

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