© 2006. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Gastroenterol Clin Biol 2006;30:3S22-3S25

Yves BENHAMOUService d’Hépato-Gastroentérologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière, 27 boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France

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Introduction

Environ 350 millions de personnes sont porteuses de l’an-tigène de surface du virus de l’hépatite B (AgHBs) et plus de40 millions de personnes infectées par le virus de l’immunodé-ficience humaine (VIH) dans le monde [1, 2]. La prévalence dela séropositivité pour l’antigène HBs chez les malades infectéspar le VIH est d’environ 9 % en Europe [3]. La prévalence del’infection chronique par le le virus de l’hépatite chronique B(VHB) dans la population des personnes infectées par le VIHvarie en fonction du facteur de risque. Celle-ci est de 6 % chezles malades homosexuels mâles et de 10 % chez les usagers dedrogues intraveineuses [4, 5]. L’infection par le VIH, et l’im-muno-suppression qu’il engendre, augmente le risque d’évolu-tion vers la chronicité après contamination d’un facteur10 comparativement à la population générale [6]. Par ailleurs,l’infection par le VIH accélère l’évolution de l’hépatite chro-nique B avec une prévalence de cirrhose plus importante com-parativement aux malades mono-infectés par le VHB et unemortalité hépatique jusqu’à 13 fois plus importante que lesmalades mono-infectés par le VHB [4, 7]. À l’inverse, l’infec-tion chronique par le virus de l’hépatite B ne semble pasinfluencer l’évolution de la maladie VIH [3].

Une étude de cohorte monocentrique récente de maladesporteurs chroniques de l’antigène HBs a montré que lesmalades co-infectés par le VIH étaient plus souvent infectés parun virus sauvage (antigène HBe positif) et avaient un ADNVHB sérique significativement plus élevé que les maladesmono-infectés par le VHB [8].

L’objectif principal du traitement de l’hépatite B chez lesmalades co-infectés ne diffère pas fondamentalement de celuides malades mono-infectés par le VHB. Il consiste à prévenirla survenue d’une cirrhose et de ses complications en mainte-nant une suppression de la réplication du VHB, une normali-sation des transaminases et une régression des lésions hépa-tiques.

Il existe des interactions complexes entre le VIH et le VHB,le système immunitaire et les traitements anti-rétroviraux.L’amélioration de l’immunité due au traitement anti-VIH pour-rait être à l’origine d’un passage d’une phase d’immuno-tolé-rance à une phase d’immuno-intolérance du VHB pouvantconduire, dans de rares cas, au contrôle efficace de la répli-cation du VHB ou, dans la grande majorité des cas, à une exa-

cerbation de l’hépatite chronique avec une progression deslésions hépatiques. L’hépatotoxicité des anti-viraux peut égale-ment contribuer à l’aggravation des lésions hépatiques chezles malades co-infectés. Cependant, une amélioration deslésions hépatiques secondaires à un traitement actif sur le VHBet le VIH, tel que la lamivudine (LAM), le Ténofovir ou l’emtri-citabine, a également été rapportée. Ainsi la prise en chargethérapeutique de l’infection par le VHB chez les malades infec-tés par le VIH devra considérer les deux infections virales.

Interféron alpha-2

Les études menées avec l’interféron alpha sont assezanciennes. Elles ont été réalisées avant l’ère de l’utilisation desmultithérapies anti-VIH, ont inclus un petit nombre de maladeset, pour la plupart, n’étaient pas randomisées [9-13].Globalement, la réponse virologique apparaît moins bonnechez les malades co-infectés comparativement aux maladesmono-infectés par le VHB. Cependant, il est difficile d’appré-cier l’efficacité de ce traitement du fait des réserves émises ci-dessus. Les études, incluant un plus grand nombre de maladeset utilisant de l’interféron pégylé chez des malades sous anti-rétroviraux efficaces, sont clairement nécessaires avant depouvoir positionner l’interféron alpha dans la stratégie théra-peutique.

Lamivudine

La lamivudine (LAM) est utilisée depuis 1996 à la dose de300 mg/ jour pour le traitement de l’infection VIH. Cet ana-logue nucléosidique a été et est toujours très largement prescrit.Utilisée en monothérapie, la LAM a démontré son efficacité surla réplication du VHB chez les malades co-infectés par le VIHavec une réduction d’environ 3 log de l’ADN VHB sérique etune normalisation des transaminases dans près de 40 % descas après un an de traitement [14, 15]. Ce traitement, bienqu’efficace et bien toléré, présente une limitation majeure quiest le développement des résistances avec une incidence d’en-viron 20 % chaque année [16]. Près de 50 % des maladesdéveloppent une résistance après 2 ans et 90 % d’entre euxaprès 4 ans de monothérapie par LAM [16]. La survenue de larésistance n’apparaît pas être corrélée à l’ADN VHB sérique àl’initiation du traitement ni au taux de CD4 [16].

Ainsi, la très grande majorité des malades co-infectés VIH-VHB ont reçu depuis 1996 un traitement par LAM en mono-thérapie et une grande majorité d’entre eux a développé desrésistances à ce traitement. Le développement de résistancess’accompagne d’une réversion du bénéfice histologique et unenouvelle progression des lésions hépatiques.

Traitement de l’hépatite chronique B résistant à la lamivudine chez les malades co-infectés par le VIH

Correspondance : Docteur YVES BENHAMOU, Service d’Hépato-Gastroentérologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière, 27 boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France.Tél : 01 42 16 10 41 - Fax : 01 42 16 14 25E-mail : ybenhamou@teaser.fr

Recommandations pour la prise en charge des résistances aux analogues antiviraux dans le traitement de l’hépatite chronique B

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Ainsi, la très grande majorité des études thérapeutiquesmenées depuis 2000 chez les malades co-infectés a inclus desmalades ayant développé une résistance du VHB à la LAM.

Trois molécules ont été étudiées : l’adéfovir dipivoxil(ADV), le Ténofovir fumarate disoproxil (TDF) et l’entécavir(ETV). L’emtricitabine est un analogue nucléosidique trèsproche de la LAM aussi bien pour son activité anti-VIH ou anti-VHB que pour sa tolérance.

Adéfovir Dipivoxil

L’efficacité et la tolérance de l’ADV à la dose de 10 mg unefois par jour pour le traitement de l’hépatite chronique B dueà un virus résistant à la LAM a été évalué dans une petite étudeouverte de 35 malades co-infectés qui recevaient de la LAM àla dose de 300 mg/jour dans le cadre de leur traitement anti-VIH [17, 18]. La réponse virologique et biochimique est résu-mée dans le Tableau I. Dans cette étude, trois malades ontnégativé l’antigène HBe et parmi eux, deux malades ont faitune séroconversion anti HBe. La tolérance de l’ADV étaitbonne, aucun malade n’a développé de néphrotoxicité durantles 3 années d’étude [18]. Enfin, le génotypage de l’ADN VHBà un an, deux ans, trois ans et cinq ans, n’a pas montré dedéveloppement de mutation de résistance à l’ADV. Il en étaitde même pour ce qui concerne les mutations sur la reversetranscriptase du VIH [17, 18]. Par ailleurs, chez les malades(n = 15) qui ont eu une biopsie hépatique à l’initiation du trai-tement, un an et trois ans après le début du traitement, il exis-tait une amélioration significative des lésions histologiqueshépatiques [18].

Ténofovir disoproxil fumarate

Le TDF, nucléotide acyclique inhibiteur de la reverse transcrip-tase, a montré son efficacité contre le VIH sauvage et la plupartdes VIH résistant aux nucléosides [19]. De plus, le TDF est effica-ce contre le VHB sauvage et résistant à la LAM [20, 21]. Cettedouble activité du TDF en fait un médicament extrêmement attrac-tif pour le traitement des malades co-infectés par le VIH et le VHB.

L’étude Gilead 907 est une étude de 48 semaines de phase3, évaluant l’efficacité et la tolérance du TDF versus placebochez des malades non naïfs, infectés par le VIH et en échec detraitement anti-VIH [20]. Le sous-groupe de malades co-infec-tés par le VIH et le VHB inclus dans cette étude a été analysépour la réponse virologique anti-VHB. La diminution moyennede l’ADN VHB sérique (amplicor HBV monitor, Roche) était de

4,9 log10 copies/ml après 24 semaines pour les 10 maladesco-infectés qui ont reçu du TDF alors qu’une augmentation de1,2 log10 était observée chez les 2 malades qui avaient reçudu placebo. La diminution de l’ADN VHB avec TDF était com-parable chez les malades infectés par un virus sauvage(5,3 log10 copies/mL) et les malades infectés par un virusrésistant à la LAM (4,6 log10). Après 48 semaines de traite-ment, un malade, traité par TDF a fait une séroconversion anti-HBe et un autre a négativé l’AgHBe. Le génotypage de l’HBVn’a pas montré de mutation de résistance au TDF. D’autrespetites études ouvertes, ont analysé l’activité du TDF sur l’ADNVHB chez les malades co-infectés avec un virus B résistant à laLAM montrant une bonne activité du TDF contre le VHB resis-tant à la LAM [21, 22]. L’étude TECOVIR est une étude rétros-pective ayant inclus un grand nombre de patients en France (n= 118) [23]. L’objectif de cette étude était d’évaluer l’activité duTDF chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB. Près de80 % des malades avaient un ADN VHB détectable à l’initia-tion du TDF et 75 % des malades avaient une infection par unvirus résistant à la LAM documentée. Après une durée média-ne de 9 mois de traitement, la réduction médiane de l’ADNVHB était de 3,95 log10 copies/ mL. La figure 1 montre laréduction de l’ADN VHB au cours du traitement par TDF dansle sous-groupe de malades co-infectés porteurs de l’antigèneHBe. A la fin de l’étude, près de 24 % des malades AgHBepositif avaient un ADN VHB inférieur à 2,6 log10 copies/ml et2,8 % des malades AgHBe positif ont fait une séroconversionanti-HBe. Parmi les malades AgHBe négatif, 62 % avaient unADN VHB indétectable à la fin du suivi. Ainsi ces différentesétudes démontrent que le TDF a une excellente activité anti-VHBaussi bien sur le virus B sauvage que sur le virus mutant pré-core ou le virus B ayant développé une résistance à la LAM.

Tableau I. – Evolution de l’ADN VHB et du taux des ALT sériques sousADV 10 mg/j chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB resistant àla LAM [26].

§ Roche Amplicor® COBAS PCR (LLQ:2.3 log10 copies/mL)vs. baseline ** P< 0.001 by Wilcoxon Signed-Rank Test

Week 48 Week 96 Week 144N=35 N=30 N=28

Median Change from Baseline in SerumADN VHB*§ (log10 copies/mL) -4.7** -5.5** -5.9**

ADN VHB < 1000 copies/mL§ 6% 27% 46%

Median Serum ALT* (IU/L) 53** 46** 33**

ALT Normalization (%) 19% 37% 64%

Median Change from Baseline in Serum ALT (IU/L) -16 -45 -43**

Fig. 1 – Niveau médian (Q1-Q3) de sérum ADN VHB chez des patientsAgHBe positif (n=54) qu cours des 15 premiers mois du traitmentpar TDF [27]

Entecavir (1 mg/j)Placebo

Phase en double-aveugle Tous patients sous ETV 1.0 mg

Semaines

Niv

eau

d'A

DN

-VH

B e

n P

CR

(lo

g 10 c

opie

/ml)

12 24 36 48

4.79

5.56

9.19

5,63

0

5

6

7

8

9

10

4

Fig. 2 – Baisse moyenne de l’ADN-VHB sur 48 semaines sous entecavir(1 mg/jours) [24]

Y. Benhamou

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Entécavir

L’ETV est un analogue nucléosidique, sans activité anti-VIHmais actif sur le virus B sauvage, sur le virus B antigène HBepositif, antigène HBe négatif et à forte dose sur le VHB mutantrésistant à la LAM.

Une étude récente a randomisé l’ETV (1 mg/jour) versusplacebo, chez les malades co-infectés par le VIH et le VHBayant développé une résistance du VHB à la LAM [24].Cinquante et un malades ont reçu de l’ETV et 17 du placebopendant une période de 24 semaines. A la 24ème semaine, legroupe placebo a été traité en ouvert par de l’Entécavir à ladose d’1 mg/jour. La figure 2 résume l’évolution de la baissemoyenne de l’ADN VHB au cours de l’étude. A la 48èmesemaine, 37 % des malades sous ETV avaient normalisé le tauxd’ALAT. L’ETV était généralement bien toléré. L’analyse génoty-pique du VHB et du VIH est actuellement en cours afin d’iden-tifier l’existence d’éventuelles mutations de résistance à l’ETV.

La Conférence de Consensus Européenne sur le traitementde l’hépatite chronique B et C chez les malades co-infectés parle VIH, qui s’est tenue au mois de mars 2005 à Paris, a propo-sé une stratégie thérapeutique pour la prise en charge desmalades co-infectés [25]. En ce qui concerne les malades ayantdéveloppé une résistance à la LAM, le jury a considéré que l’ad-jonction du TDF au traitement anti-rétroviral incluant la LAM oul’emtricitabine était la solution de choix. Ainsi, la bithérapie parun nucléotide et un nucléoside en cas de développement derésistance aux nucléosides a été préférée aux monothérapiessuccessives. Il est à noter que la quasi-totalité des études théra-peutiques menées chez les malades co-infectés a inclus desmalades résistant à la LAM et que la LAM a été maintenue enassociation avec le TDF, l’ADV ou l’ETV. Dans aucune de cesétudes des mutations de résistance du VHB ne sont apparues.

Conclusions et perspectives

L’hépatite chronique B est fréquente au cours de l’infectionpar le VIH. L’hépatite chronique B progresse plus rapidementvers la cirrhose et ses complications chez les malades co-infec-tés par le VIH et le VHB comparativement aux malades mono-infectés par le VHB. L’incidence de la résistance du VHB à laLAM est extrêmement fréquente chez les malades co-infectés.Les molécules actives sur le VIH et VHB doivent être privilégiéeschez les malades ayant développé une résistance à la LAM.Actuellement, le seul médicament efficace sur le VIH et le VHBrésistant à la LAM est le TDF. Le TDF représente le traitementde choix du virus B mutant résistant à la LAM chez les maladesinfectés par le VIH et les données actuelles suggèrent qu’il doitêtre associé à la LAM afin de prévenir des résistances à longterme. L’intérêt de l’interféron pégylé sur les virus mutant résis-tant à la LAM chez les malades co-infectés par le VIH n’a pasété évalué mais pourrait avoir une place dans cette indication.L’ADV et l’ETV pourraient être indiqués chez les malades co-infectés ayant développé une résistance à la LAM et pour les-quels TDF serait contre-indiqué pour des raisons de toléranceou de résistance du VIH.

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