Correspondance : Firouzé BANI-SADR, INSERM U 707, Faculté de Médecine Saint Antoine, 27 rue de Chaligny 75012 ParisAdresse e-mail : firouze.bani-sadr@tnn.ap-hop-paris.fr

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Gastroentérologie Clinique et Biologique (2009) 33, Suppl. 2, S97-S103

Traitement de l’hépatite chronique C chez les patients co-infectés VHC-VIHTreatment of chronic hepatitis C in HIV-infected patients

F. Bani-Sadr

Groupe Hospitalier Universitaire Est- Hôpital Tenon - INSERM U 707, Université Pierre et Marie Curie (UPMC-Paris 6)

RésuméChez les patients VIH co-infectés par le virus de l’hépatite C (VHC), la réponse au trai-tement anti-VHC était décevante dans les premiers essais princeps, avec au plus 44 % de réponse virale prolongée. Mais depuis, de nombreux enseignements ont été tirés de ces essais et notamment de l’essai ANRS HC 02 RIBAVIC, mais aussi des essais réalisés chez les patients mono-infectés par le VHC. Actuellement des résultats comparables aux patients mono-infectés par le VHC peuvent être obtenus chez les patients co-infectés VHC-VIH grâce à une meilleure gestion du traitement antirétroviral afin d’éviter un antagonisme entre le traitement anti-VHC et le traitement anti-VIH et d’améliorer la tolérance du traitement anti-VHC, une augmentation de la posologie de la ribavirine en cas de géno-type 1 ou 4, une prolongation de la durée du traitement anti-VHC à 72 semaines voire plus en fonction des caractéristiques pré-thérapeutiques (âge > 40 ans, score METAVIR F3F4, charge virale VHC élevée), et de la réponse virale VHC à la semaine 4 et 12. © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

AbstractSince the pivotal trials conducted over the last few years which have used the combi-nation of pegylated interferon along with fixed low doses (800 mg/day) of ribavirin and have provided treatment for 12 months, regardless the kinetics of hepatitis C virus (HCV) viral load during therapy, great progress has been made in the treatment of chronic hepatitis C in HIV-infected patients. Results approaching those seen in HCV-monoinfec-ted patients can be obtained with optimal dosages of ribavirin, extension of treatment beyond 48 weeks in the absence of rapid virologic response and/or in patients older than 40 years, with severe fibrosis (METAVIR score F3 or F4) and/or with high HCV viral

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Chez les patients mono-infectés par le virus de l’hépatite C (VHC), l’association interféron pégylé et ribavirine permet d’obtenir une réponse virologique soutenue dans plus de 50 % des cas en cas de génotype 1 et dans plus de 80 % des cas en cas de génotypes 2 ou 3 [1,2]. Chez les patients co-infectés VHC-VIH, la réponse au traitement anti-VHC était plus décevante dans les premiers essais princeps (ANRS HC 02 RIBAVIC, ACTG A5071, APRICOT, LAGUNO), avec au plus 44 % de réponse virale prolongée [3-7] (Tableau 1). De nombreux enseignements ont été tirés de ces essais, notamment de l’essai RIBAVIC mais aussi des essais réalisés chez les patients mono-infectés par le VHC. Actuellement des résultats comparables à ceux des patients mono-infectés par le VHC (essai PRESCO) peuvent être obtenus chez les patients co-infectés VHC-VIH grâce à [8] :

une meilleure gestion du traitement antirétroviral afin • d’éviter un antagonisme entre le traitement anti-VHC et le traitement anti-VIH et d’améliorer la tolérance du traitement anti-VHC ;une augmentation de la posologie de la ribavirine en cas • de génotype 1 ou 4 ;

une prolongation de la durée du traitement anti-VHC à • 72 semaines voire plus en fonction des caractéristiques pré-thérapeutiques (âge > 40 ans, score METAVIR F3F4, charge virale VHC élevée), et de la réponse virale VHC à la semaine 4 et 12.

Facteurs prédictifs de réponse

Chez les patients co-infectés VHC-VIH, les facteurs prédic-tifs de réponse virale prolongée sont les génotypes non 1 ou 4, une charge virale VHC faible, des transaminases > 3 fois la limite supérieure de la normale mais aussi l’absence de traitement par inhibiteurs de protéase ou par inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse [3,9]. Un taux d’alpha fœtoprotéine < 5 ng/mL était également un facteur indépendant associé à une réponse virologique soutenue [Odds ratio 1,83, intervalle de confiance à 95 % (IC95 %) 1,05-3,20] dans l’essai ANRS HC 02 RIBAVIC [10]. La moyenne de l’alpha fœtoprotéine était de 5,3 ng/mL chez les patients ayant une réponse virologique soutenue et de 15,2 ng/mL

load and with a better management of HIV treatment in order to avoid a negative in-teraction between HCV and HIV therapies (interaction between abacavir and ribavirin) and to improve the tolerance of HCV therapy (Didanosine should never be used with ribavirin, Zidovudine and Stavudine should be avoided when possible with ribavirin). © 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Tableau 1 : Résultats des essais pivots comparant interféron standard et pégylé en association à la ribavirine dans le traitement de la co-infection VHC-VIH.Results of pivotal trials comparing standard and pegylated interferon in combination with ribavirin in treating HIV-HCV co-infection.

Études Patients (N) Traitements Réponse virologique prolongé (%)

Interféron Ribavirine (mg)

Tous génotypes

Génotypes 1/4

Génotype non-1

ANRS HC 02 RIBAVIC [3]

412 pégylé α2b 800 27 17 44

α2b 800 20 6 43

ACTG [4] 133 pégylé α2a 600 27 14 73

α2a 600 12 6 33

APRICOT [5] 860 pégylé α2a 800 40 29 62

α2a 800 12 7 20

LAGUNO [6] 93 pégylé α2b selon le poids

44 38 53

α2b selon le poids

21 7 47

PRESCO [8] 389 pégylé α2a selon le poids

50 36a 72a

CRESPO [7] 121 pégylé α2b 800 55 46 71

α2b 800 26 18 43

a génotype 1 : 31 % si 48 semaines de traitement versus 52 % si 72 semaines de traitement génotype2 : 67 % si 24 semaines de traitement versus 82 % si 48 semaines de traitement

Traitement de l’hépatite chronique C chez les patients co-infectés VHC-VIH S99

(P <0,0001) chez les patients en échec. Par ailleurs, toujours dans l’essai ANRS HC 02 RIBAVIC, une co-infection par les virus GBV-C ou SEN-V n’avait aucun impact sur la réponse anti-VHC [11].

Intérêt de l’évaluation de la réponse virologique à la 4e semaine et la 12e semaine

Les conséquences délétères de la co-infection VIH (fibrose plus rapidement évolutive, surmortalité d’origine hépatique) font que les sujets co-infectés VHC-VIH sont des candidats prioritaires aux combinaisons pégylées. La conférence de consensus sous-entend même de traiter tous les malades co-infectés VHC-VIH en prenant en compte le rapport béné-fice/risque. Dans ce cadre-là, et pour éviter la poursuite de traitements inutiles, les cinétiques virales précoces constituent une aide indiscutable à la prise en charge des patients.

La valeur prédictive de la cinétique virale précoce de l’ARN du VHC sous traitement a été montrée à la fois chez les patients mono-infectés VHC et chez patients co-infectés VHC-VIH. Ainsi, la négativation de l’ARN du VHC dès la 4e semaine est le meilleur marqueur prédictif d’une réponse virologique soutenue. L’absence de réduction supérieure à 2 log de l’ARN du VHC à la 12e semaine est prédictive de l’ab-sence de réponse virologique dans plus de 95 % des cas. Dans l’essai RIBAVIC, l’indétectabilité de l’ARN du VHC dès la 4e semaine avait une valeur prédictive positive élevée de 97 % [12]. En revanche, la valeur prédictive positive de la réponse virologique (ARN du VHC indétectable et/ou une diminution > 2 log) à la 12e semaine n’était que de 60 %. La décroissance de l’ARN du VHC était significativement plus lente chez les patients rechuteurs comparés aux patients répondeurs long terme, traités par interféron pégylé α2b plus ribavirine, à la 2e semaine (2,26 ± 1,11 versus 1,05 ± 0,70 log UI/mL, P < 0,01), à la 4e semaine (2,99 ± 1,32 versus 1,78 ± 1,27 log UI/mL, P < 0,01) et à la 12e semaine (3,97 ± 0,95 versus 3,41 ± 1,02 log UI/mL ; P = 0,04), suggérant, que chez les patients rechuteurs, une prolongation du traitement au delà de 48 semaines pourrait permettre d’obtenir une réponse virale prolongée [12]. Ces résultats montrent l’importance des cinétiques virales précoces. Une cinétique favorable constitue une information de soutien pour les patients et son évaluation précoce renforce l’intérêt du maintien des pleines doses de ribavirine et d’interféron, condition indis-pensable au succès thérapeutique futur. Chez les patients qui ont une moindre diminution de la charge virale à la 4e semaine, il est justifié de poursuivre le traitement au moins jusqu’au 3e mois voire au 6e mois, car l’obtention d’une réponse virologique prolongée même si l’espérance est plus faible, n’est pas nulle. L’intérêt de la surveillance de la décroissance de la charge virale est probablement d’adapter la durée de traitement en fonction de la cinétique.

L’adhérence initiale au traitement, c’est-à-dire dans les 3 premiers mois, est essentielle pour optimiser les chances d’une efficacité antivirale prolongée. La réduction des posologies (< 97 % de la dose prescrite), et plus encore pour la ribavirine que pour l’interféron, réduit significativement les chances de succès. Enfin, dans les populations co-in-fectées VHC-VIH, la différence de résultats en terme de

réponse virologique prolongée entre analyses per protocole et en intention de traiter soulignent l’importance de cette adhérence thérapeutique.

Limiter le taux de rechute

Le taux de rechute des patients co-infectés VHC-VIH trai-tés par l’association interféron pégylé plus ribavirine est de l’ordre de 20 %. Dans l’essai PRESCO, parmi les 256 patients co-infectés VHC-VIH traités par interféron pégylé α2a plus ribavirine et ayant un ARN du VHC indétectable à la 48e semaine, 62 patients (24 %) ont rechuté : 33 % en cas de génotype 1, 18 % en cas de génotype 2 ou 3 et 21 % en cas de génotype 4 [13].

Les facteurs de risque de rechute sont une charge virale VHC initiale élevée et l’absence de réponse virologique rapide (ARN du VHC < 50 UI/mL à la 4e semaine) [12,13]. Le rôle des réservoirs viraux extra-hépatiques du VHC est mal connu. Le meilleur marqueur d’une réplication extra-hépa-tique du VHC est la mise en évidence de brins ARN du VHC à polarité négative car la réplication du VHC dans une cellule ne peut se faire sans une production constante de ces brins [14]. Une réplication extra-hépatique du VHC a été mise en évidence dans les cellules mononucléaires circulantes et ce, plus particulièrement chez les patients immunodéprimés, comme les patients co-infectés VHC-VIH ou transplantés hépatiques, dans les cellules dendritiques périphériques, les lymphocytes B et T et les monocytes /macrophages [14,15]. La mise en évidence d’une réplication extra-hépatique a été associée au risque de rechute chez les patients mono-infectés par le VHC mais aussi chez les patients co-infectés VHC-VIH. Ainsi, dans une étude récente, une réplication extra-hépatique du VHC dans les cellules mononucléaires circulantes, les lymphocytes B, les lymphocytes CD4 et CD8 et les cellules Natural Killer a été cherchée avant et après 48 semaines de traitement par interféron pégylé plus ribavirine chez 34 patients co-infectés VHC-VIH ayant un ARN du VHC indétectable à la 48e semaine [16]. La recherche de brin ARN du VHC à polarité négative était positive chez 1/23 (4,3 %) patients ayant une réponse virale prolongée versus 5/11 (45 %) patients ayant une rechute (P = 0,01). En analyse univariée, une charge virale VHC initiale élevée, l’absence de réponse virologique précoce (à la 4e semaine) et la présence d’une réplication extra-hépatique étaient associées au risque de rechute. Mais en analyse multivariée, seule la présence d’une réplication virale extra-hépatique en fin de traitement était associée au risque de rechute (Odds ratio 14, IC95 % 1,4-13,7, P = 0,024).

Le contrôle de la réplication virale dans les réservoirs est lié à la diffusion des traitements anti-VHC et notamment de l’interféron. La diffusion de chaque molécule est liée à son poids moléculaire : plus celui-ci est faible et plus le volume de distribution est élevé. Les deux interférons pégylés diffèrent aux niveaux de leurs caractéristiques chimiques et structurelles et notamment de leur poids moléculaire : 12 kDa pour l’interféron pégylé α2b et 40 kDa pour l’interféron pégylé α2a. En conséquence, le volume de distribution du PegIFNa2b est plus élevé : 69 litres versus 6-12 litres pour l’interféron pégylé α2a [17]. L’essai IDEAL a comparé une bithérapie ribavirine plus interféron pégylé

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α2b à une bithérapie ribavirine plus interféron pégylé α2a. Le pourcentage de réponse virologique précoce (ARN du VHC indétectable à la 4e semaine) a été comparable entre les deux groupes : 11 % pour l’interféron pégylé α2b et 12 % pour l’interféron pégylé α2a. La valeur prédictive positive de la réponse virologique soutenue a été significativement plus élevée avec l’interféron pégylé α2b comparé à l’interféron pégylé α2b (respectivement 92 % versus 80 %). Les facteurs significativement associés à la rechute étaient une charge virale VHC élevée (> 600 000 UI/mL), un âge > 40 ans, un score METAVIR F3F4, la posologie de l’interféron pégylé α2b (1,5 μg/kg versus 1 μg/kg) et l’interféron pégylé α2a versus l’interféron pégylé α2b [18].

Éviter un antagonisme entre les traitements anti-VHC et anti-VIH

Aucune étude pharmacologique n’a analysé l’impact des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse sur l’activité de la ribavirine. L’essai RIBAVIC a été la première étude à montrer une interaction négative de l’abacavir sur la réponse anti-VHC en analysant les facteurs de non réponse virologique à la 12e semaine (moins de 2 log de réduction de la charge virale VHC) chez les patients traités par l’association interféron pégylé plus ribavirine [19]. Parmi les 154 patients qui avaient pris au moins 80 % de la dose prescrite pendant les 12 premières semaines, 57 patients (37 %) n’ont pas eu de réponse virologique à la 12e semaine : 10,3 % des patients infectés par le génotype 2 ou 3 et 53,1 % des patients infectés par le génotype 1 ou 4. En analyse multivariée, la charge virale VHC (Odds ratio 2,11 ; IC95 % 1,11-4,0, P = 0,022), le génotype 1 ou 4 (Odds ratio 12,13 ; IC95 % 4,27-34,47, P < 0,0001), un traitement antirétroviral incluant l’abacavir (Odds ratio 4,92 ; IC95 % 1,50-16,06, P = 0,0083) et le taux de bilirubine à l’inclusion (Odds ratio 4,52 ; IC95 % 1,53-13,36, P = 0,0064) étaient significative-ment associés à la non réponse.

Depuis, l’impact négatif de l’abacavir sur la réponse virologique VHC a été confirmé par d’autres études [20,21]. Ainsi, dans une cohorte de 256 patients co-infectés VHC-VIH traités par interféron pégylé plus ribavirine, une réponse virologique soutenue a été observée chez 20/70 patients (29 %) traités par l’association abacavir plus lamivudine et chez 83/186 patients (45 %) traités par ténofovir plus soit lamivudine soit emtricitabine (P = 0,02) [21]. En analyse multivariée, les associations d’inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse incluant le ténofovir était un facteur indépendant de réponse virologique soutenue (Odds ratio ajusté 2,6 ; IC95 % 1,05-6,9, P = 0,03). Parmi les patients ayant reçu une posologie de ribavirine < 13,2 mg/kg/j, 3 patients (20 %) traités par abacavir versus 22 patients (52 %) traités par ténofovir ont eu une réponse virologique soutenue (P = 0,03) alors que le taux de réponse virologique soutenue était comparable (31 % versus 38 % ; P = 0,4) lorsque la posologie de ribavirine était ≥ 13,2 mg/kg/j. La ribavirine et l’abacavir sont tous deux des analogues de la guanosine et il existe très probablement une compétition au niveau de leur site d’action. Il est actuellement recommandé de ne pas utiliser l’abacavir au cours du traitement anti-VHC.

Tolérance du traitement antiviral C

La tolérance et l’adhérence au traitement sont plus difficiles chez les patients co-infectés VHC-VIH. Les effets secondaires du traitement sont comparables à ceux observés chez les patients mono-infectés par le VHC mais certaines compli-cations liées à des interactions avec le traitement anti-VIH, comme l’anémie, l’amaigrissement sont plus fréquentes et d’autres, comme celles liées à la toxicité mitochondriale ne sont quasiment jamais décrites chez les patients mono-infectés par le VHC.

Toxicité mitochondriale

Deux types d’effets secondaires rarement observés chez les patients mono-infectés VHC ont été observés chez les patients co-infectés : des pathologies secondaires à une toxicité mitochondriale (pancréatite aigue, hyperlactaté-mie symptomatique) et des décompensations hépatiques [22,23]. Ces effets secondaires sont dus à la majoration de la toxicité mitochondriale des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, notamment de la didanosine en association avec la ribavirine. L’association didanosine et ribavirine est synergique in vitro : augmentation de la phosphorylation de la didanosine par inhibition de l’ino-sine monophosphate déhydrogénase et multiplication par plus de 80 de l’activité in vitro de la didanosine [24,25]. L’augmentation des concentrations de la didanosine est à l’origine d’une majoration de sa toxicité. L’association didanosine/ ribavirine n’est donc plus recommandée depuis 2002.

Dans l’essai ANRS HC 02 RIBAVIC, 11 patients ont eu une toxicité mitochondriale symptomatique : une pancréatite aiguë dans 5 cas et une hyperlactatémie symptomatique dans 6 cas [22]. Tous les patients recevaient de la dida-nosine. L’incidence était de 47,5 pour 1000 patients/années. En analyse multivariée, la didanosine multipliait par 46 le risque de toxicité mitochondriale symptomatique (IC95 % : 7,4-infini). L’incidence augmentait à 200 pour 1000 patients/années chez les patients traités par dida-nosine. Sept patients ont eu une décompensation hépa-tique spontanée [23]. L’incidence de la décompensation hépatique chez les patients cirrhotiques était de 8,3 %. En analyse multivariée, trois facteurs de risque étaient identifiés : la didanosine (Odds ratio 8,8 ; IC95 % 1,2-102,3, P < 0.02), la cirrhose (Odds ratio 8,8 ; IC95 % 1,2-104,2, P < 0,02) et une bilirubine élevée (Odds ratio 7,9 ; IC95 % 1,08-93,3, P < 0,03).

Augmentation de la gamma glutamyltransférase au cours du traitement anti-VHC

Dans l’essai ANRS HC 02 RIBAVIC, quatorze patients ont eu une augmentation de la gamma glutamyltransférase (GGT) (× 3,5 par rapport au taux à la baseline) au cours du traitement anti-VHC. L’augmentation médiane était de 4,98 (extrêmes : 3,63-9,31). Quatre des ces patients ont développé une toxicité mitochondriale. L’augmentation de la GGT était associée à une augmentation des autres enzymes hépatiques dans 2 cas

Traitement de l’hépatite chronique C chez les patients co-infectés VHC-VIH S101

et était isolée dans les 2 autres. En analyse multivariée, la didanosine était le seul facteur associé à l’augmentation de la GGT (Odds ratio 5,78, IC95 % 1,87-17,81 ; P = 0,022) [26].

Une augmentation isolée de la GGT peut être observée au cours des traitements antirétroviraux, incluant notam-ment l’abacavir ou les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Ainsi, dans l’essai RIBAVIC, le taux préthérapeutique de la GGT était supérieur à 5 fois la limite supérieure de la normale chez 34 % des patients traités par inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (avec une fréquence comparable pour la viramune et l’efa-virenz) et chez 29 % des patients traités par abacavir [27]. Mais dans ces cas, il s’agit d’une augmentation secondaire à une induction enzymatique. En revanche, l’augmentation de la GGT, parfois isolée, observée sous traitement anti-VHC, doit alerter le clinicien car elle peut être une manifestation d’une toxicité mitochondriale.

Anémie

L’anémie est une des complications les plus fréquentes du traitement anti-VHC. Elle est secondaire à une hémolyse due à la ribavirine et à une myélosuppression due à l’interféron. Chez les patients mono-infectés VHC, le risque d’anémie sévère, définie par une hémoglobine inférieure à 10 g/dL est de 8 à 9 % en cas de traitement par interféron pégylé et ribavirine [1]. Dans l’essai ANRS HC 02 RIBAVIC, en dépit d’une posologie de la ribavirine à 800 mg/j, correspondant à une posologie moyenne de 12,3 ± 2,1 mg/kg, une anémie sévère a été observée chez 20 % des patients traités par l’association interféron pégylé plus ribavirine [28]. L’anémie était précoce et survenait dans 2/3 des cas avant le troisième mois de traitement. Un traitement antirétroviral incluant la zidovudine multipliait par plus de 3 le risque d’anémie sévère (Odds ratio 3,27, IC95 % 1,64-6,54, P = 0,0008). En revanche, les inhibiteurs de protéase avaient un effet protecteur (Odds ratio 0,51, IC95 % 0,30-0,86, P = 0,0114). La zidovudine a une activité myélosuppressive, probablement par inhibition de la synthèse de l’ARN messager de la globine. Par ailleurs, contrairement aux autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse comme l’abacavir, la lamivudine et la stavudine, elle est associée à une augmentation des concen-trations de la ribavirine [29]. Il est désormais recommandé, dans la mesure du possible, d’interrompre la zidovudine avant de débuter un traitement anti-VHC chez les patients co-infectés.

Amaigrissement

L’amaigrissement est un effet secondaire fréquent du trai-tement anti-VHC. Une perte de poids est observée chez plus de 20 % des patients mono-infectés par le VHC traités par interféron pégylé et ribavirine. Chez les patients co-infectés VHC-VIH, la perte de poids est plus fréquente et peut être multifactorielle, secondaire au traitement anti-VHC mais aussi liée à une lipoatrophie secondaire aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse [30, 31]. Dans l’essai RIBAVIC, 28 % des patients ont eu une perte de poids sévère (supérieure à 10 % du poids à l’inclusion, survenant

au cours du traitement anti-VHC) [31]. Le délai moyen entre le début du traitement anti-VHC et la perte de poids était de 26,4 ± 11,3 semaines. L’âge > 40 ans (hazards ratio 1,59, IC95 % 1,09–2,31, P = 0,016), un indice de masse corporelle > 22 kg/m² (hazards ratio 1,72, IC95 % 1,16–2,55, P = 0,0069), un traitement par interféron pégylé α2b/versus interféron standard (hazards ratio 1,82 ; IC95 % 1,24–2,69, P = 0,0022) et le sexe féminin (hazards ratio 1,60, IC95 % 1,05-2,43, P = 0,027) étaient des facteurs indépendants de perte de poids sévère. En revanche, les patients traités par inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse avaient un risque moindre de développer une perte de poids sévère (hazards ratio 0,62, IC95 % 0,39-0,96, P = 0,034). La survenue d’une lipo-dystrophie était plus élevée chez les patients avec une perte de poids sévère [26,1 % versus 17,6 % ; P = 0,0682] comparée aux autres patients. Le traitement antirétroviral (87,9 % versus 70,6 %, P = 0,0317), la stavudine - quasiment plus prescrite du fait du risque de lipoatrophie- (60,3 % versus 33,3 %, P = 0,007), et la durée du traitement antirétroviral (4,7 ± 3,3 versus 3,4 ± 3,1 années, P = 0,023), étaient associés à l’absence de récupération du poids initial (persistance d’une perte de poids > 5 %, 6 mois après l’arrêt du traitement anti-VHC).

Infection bactérienne

La neutropénie est un effet secondaire du traitement anti-VHC, observé avec une fréquence allant jusqu’à 50 % dans certaines études chez les patients co-infectés VHC-VIH. Chez les patients mono-infectés par le VHC, les infections bacté-riennes sont rares. La faible incidence de ce risque n’a pas d’explication claire : est-elle liée aux recommandations de diminution de la posologie de l’interféron en cas de neutro-pénie ? Est-elle liée à l’utilisation des facteurs de croissance ou au fait que la baisse des polynucléaires neutrophiles n’est pas associée à un risque infectieux plus élevé ?

Dans l’essai RIBAVIC, 17 patients ont eu des infections bactériennes au cours du traitement anti-VHC, soit une inci-dence plus élevée (54 pour 1 000 patients-années) que chez les patients mono-infectés VHC [32]. Seul un des ces patients avait une neutropénie à l’inclusion (770/mm3). Parmi les 54 patients (14 %) ayant eu une neutropénie < 750/mm3 en cours de traitement, seulement 2 patients ont eu une infection bactérienne. En analyse multivariée, deux facteurs étaient associés au risque d’infection bactérienne : la durée moyenne de l’infection par le VHC (hazards ratio 1,15 par année supplémentaire ; IC95 % 1,02-1,29, P = 0,006) et le taux de prothrombine à l’inclusion (hazards ratio 0,95 pour chaque augmentation de pourcentage ; IC95 % 0,91-0,98, P = 0,0043). Ainsi, les facteurs de risque bactérien sont liés à la fibrose hépatique -la durée de l’infection par le VHC étant associée à une progression de la fibrose- et non, comme c’est le cas chez les patients mono-infectés par le VHC, au taux des leucocytes ou des neutrophiles à l’inclusion.

Conclusion

En conclusion, l’essai ANRS HC 02 RIBAVIC a apporté les enseignements suivants dans le domaine de la thérapeutique anti-VHC chez les patients co-infectés VIH/VHC :

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l’indétectabilité de l’ARN VHC dès la 4e semaine est as-• sociée à une valeur prédictive positive élevée (97 %) de réponse virologique soutenue ;la décroissance de la charge virale VHC est significative-• ment plus lente chez les patients rechuteurs comparée aux patients répondeurs long terme, à la 2e et à la 4e semaine ;l’association abacavir-ribavirine est un facteur de risque • de non réponse virologique ;au cours du traitement anti-VHC, les effets secondaires • suivants sont fréquents et sévères :

anémie en cas de co-prescription de zidovudine et de -ribavirine,amaigrissement sévère, parfois révélateur d’une toxi- -cité mitochondriale,infection bactérienne dont le risque n’est pas lié au -taux des polynucléaires neutrophiles mais à la fibrose hépatique,toxicité mitochondriale en cas de co-prescription dida- -nosine-ribavirine,décompensation hépatique et aggravation de la fibrose -en cas de co-prescription didanosine-ribavirine, dé-montrant le rôle joué par la toxicité mitochondriale dans l’aggravation histologique ;

l’obtention d’une réponse virologique soutenue est asso-• ciée à un bénéfice histologique et clinique.

Conflit d’intérêts

L’auteur n’a aucun conflit d’intérêts.

Références

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Traitement de l’hépatite chronique C chez les patients co-infectés VHC-VIH S103

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