Traitement des exacerbations de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) par la pristinamycine

Article original

Traitement des exacerbations de broncho-pneumopathiechronique obstructive (BPCO) par la pristinamycine

P. Léophonte1, C. Chidiac2, H.B. Drugeon3, S. Strabach4, S. Cabrillac-Rives5, C. Chone5, F. Dellatolas5,

C. Safran5

1 Hôpital Larrey, Toulouse, France.2 Hôpital de la Croix Rousse, Lyon, France.3 Hôpital de L’Hôtel Dieu, Nantes, France.4 Alios Conseil, Boulogne Billancourt, France.5 Laboratoire Aventis, Paris, France.

Soutien financier : Laboratoires Aventis (promoteur de l’étude).

Voir Éditorial page 241

Tirés à part : P. Léophonte, Service de Pneumologie, Hôpital Larrey,Clinique des voies respiratoires, 24 chemin de Pouvourville, TSA30030, 31059 Toulouse Cedex [email protected]

Réception version princeps à la Revue : 28.07.2003.Retour aux auteurs pour révision : 25.11.2003.Réception 1ère version révisée : 11.12.2003.Acceptation définitive : 14.12.2003.

Résumé

Introduction La pristinamycine est un antibiotique bactéricidedont le spectre couvre les principaux pathogènes respiratoires, ycompris S. pneumoniae de sensibilité diminuée à la pénicilline.Elle n’avait pas encore été évaluée en traitement court dans lesexacerbations aiguës de bronchite chronique (EABC) obstructive.

Méthodes 476 patients atteints d’une EABC ont été randomisésentre un traitement court par pristinamycine (PRI) 3 g/j/4 jours etun traitement conventionnel par amoxicilline-acide clavulanique(AAC) 2 g-250 mg/j/8 jours. La durée de suivi était de 6 mois.

Résultats Le taux de succès clinique à J21 était équivalent dansles 2 groupes avec respectivement 87,2 % et 87,9 %, IC95 %[– 7,0 %, 6,0 %] dans la population per-protocole (VEMS ≤ 80 %).Parmi les 120 patients ayant une bactérie pathogène isolée àl’inclusion, une réponse bactériologique satisfaisante était obte-nue chez 84,6 % des patients PRI versus 78,2 % des patients AAC.Le délai sans récidive était comparable avec un taux de récidivede 25 % atteint, respectivement, en 128 jours et 125 jours dans lesgroupes PRI et AAC. La fréquence des évènements indésirablesreliés aux traitements est de 9,2 % pour PRI et 10,6 % pour AAC.

Conclusion La pristinamycine (1 g × 3/j) en 4 jours est aussi effi-cace et bien tolérée que l’AAC (1 g/125 mg × 2/j) en 8 jours dansle traitement des EABC obstructives.

Mots-clés : Bronchite chronique obstructive v Infectionrespiratoire v Antibiotiques v Pristinamycine.

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Treatment of exacerbations of chronicobstructive pulmonary disease withpristinamycinP. Léophonte, C. Chidiac, H.B. Drugeon, S. Strabach,S. Cabrillac-Rives, C. Chone, F. Dellatolas, C. Safran

Summary

Background Pristinamycin is a bactericidal antibiotic whosespectrum covers the main respiratory pathogens including S.pneumoniae poorly sensitive to penicillin. It has not yet beenevaluated in short course treatment of acute exacerbations ofchronic obstructive bronchitis (AECB).

Methods 476 patients suffering from an AECB were randomisedto either a short course of pristinamycin, 3 G daily for 4 days, orconventional treatment with co-amoxiclav (AAC) 2G daily for 8days. The duration of follow-up was 6 months.

Results The clinical success rate at 21 days was the same inboth groups at 87.2% and 87.9%, CI95% [–7.0%, 6.0%], in theprotocol population (FEV1 < 80%). Among the 120 patients inwhom a bacterial pathogen was isolated at the time of inclusiona satisfactory bacteriological response was obtained in 84.6% ofthe PRI patients against 78.2% of the AAC patients. The time torelapse was comparable with a relapse rate of 25% reached in128 days in the PRI group and 125 days in the AAC group.Treatment related side effects occurred in 9.2% of the PRI groupand in 10.6% of the AAC group.

Conclusion Pristinamycin 3 G daily for 4 days is as effective andwell tolerated as co-amoxiclav 2G daily for 8 days in the treatmentof AECB.

Key-words: Chronic obstructive bronchitis v Respiratory infectionv Antibiotics v Pristinamycin.

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Introduction

La broncho-pneumopathie chronique obstructive(BPCO) est une maladie inflammatoire des bronches lente-ment progressive caractérisée par une diminution non complè-tement réversible des débits aériens. Le cours évolutif estémaillé d’exacerbations qui, dans les formes évoluées de lamaladie, peuvent mettre en jeu le pronostic vital [1].

D’une façon générale, il est admis que le traitement anti-biotique a rarement sa place au cours des exacerbations aiguësde bronchite chronique simple (EABC), qualifiée dans la clas-sification GOLD de stade 0 [2], sauf en cas d’infection bacté-rienne prouvée. En revanche, celui-ci est recommandé dans lesEABC avec syndrome obstructif en présence d’au moins deuxdes critères d’Anthonisen [3], d’autant plus que s’y ajoutentcertains facteurs de risque relatifs à la gravité de l’atteinte res-piratoire ou aux pathologies associées [1, 4, 5]. Le traitementantibiotique vise à limiter le risque de décompensation respi-ratoire et doit permettre une réduction de la durée des symp-tômes et de la durée de l’épisode.

Dans ce contexte, il était donc intéressant d’évaluer l’effi-cacité de la pristinamycine dans cette indication, en raison deson spectre adapté aux bactéries rencontrées dans les BPCO[4]. En effet, la pristinamycine appartient à la famille des syner-gistines, antibiotiques qui sont apparentés, par leur spectreantimicrobien et leur structure chimique, aux macrolides etlincosamides. Elle est constituée de deux composants qui agis-sent de façon synergique sur les bactéries inclues dans sonspectre. Le premier est un peptide cyclique (PI) et le secondune lactone macrocyclique (PII). Utilisés individuellement, lescomposants exercent un effet bactériostatique, tandis qu’enassociation leur effet devient bactéricide [6].

En raison de cette spécificité, le développement d’unerésistance acquise dans les bactéries de son spectre antimicro-bien naturel est rare. La pristinamycine est active in vitro sur lesstaphylocoques, les streptocoques en particulier les pneumo-coques (y compris ceux de sensibilité diminuée à la pénicil-line), les méningocoques, les gonocoques, Haemophilusinfluenzae (modérément sensibles), Branhamella catarrhalis,Mycoplasma, Chlamydia, Legionella, Corynebacterium, Bacillusanthracis, Clostridium perfringens et Bacteroides fragilis [7]. Lapristinamycine conserve cette activité sur de nombreuses sou-ches résistant aux bêta-lactamines et aux macrolides.

Par ailleurs, l’évolution des schémas thérapeutiques se faitglobalement dans le sens du raccourcissement de la durée destraitements pour les infections de sévérité modérée. Même si ladémonstration spécifique n’en a pas été faite à ce jour dansl’indication EABC, le but des durées de traitement raccourciesest de diminuer le risque de développement des résistances touten facilitant l’observance [8-10]. Dans ce cadre, un schémathérapeutique court de 4 jours à la posologie de 1 gramme × 3fois par jour de pristinamycine a été choisi. Le plan de l’étude aété décidé après prise en compte des recommandations euro-

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péennes et américaines en matière de développement d’anti-biotiques [11, 12]. Le comparateur a été l’amoxicilline-acideclavulanique, antibiotique faisant partie de ceux recommandéspar l’AFSSAPS pour le traitement des EABC obstructives [4]et, par ailleurs, le plus prescrit en France dans cette indication[13, 14] à la posologie utilisée et validée en France de1 g/125 mg × 2/jour pendant 8 jours [15].

L’objectif principal de l’étude était de démontrer l’équi-valence unilatérale de l’efficacité clinique d’un traitementcourt par pristinamycine (1 g × 3/j, pendant 4 jours) compa-rativement à celle d’un traitement de durée conventionnellepar l’AAC (1 g/125 mg × 2/j, pendant 8 jours). Cette appro-che classique fondée sur l’équivalence unilatérale ou, plus pré-cisément, sur la démonstration de la non-infériorité des deuxproduits a été choisie en raison du taux élevé de guérison del’épisode infectieux sous traitement antibiotique, lequel nepermet pas, en général, de mettre en évidence la supérioritéd’un antibiotique par rapport à un autre. Par ailleurs, cetteapproche répond aux recommandations européennes de déve-loppement [16].

Le choix de la population à inclure a été fait avant la miseà disposition des recommandations thérapeutiques de l’AFS-SAPS et de la SPLF [4, 5]. De ce fait, il semblait alors pertinentd’évaluer l’ensemble des BPCO relevant d’une antibiothérapiedans un contexte pragmatique et donc d’inclure à la fois despatients avec un trouble obstructif sévère (VEMS < 35 % de lathéorique), et des patients avec un trouble moins sévère(35 % ≤ VEMS ≤ 80 %), pour lesquels la mesure du VEMSn’était pas toujours disponible avant l’épisode d’exacerbation.Pour ces derniers, le caractère obstructif de la bronchite chro-nique pouvait être fortement suspecté devant l’existence designes cliniques d’insuffisance ventilatoire à l’état basal, et dansle cas où un VEMS récent n’était pas disponible, une spiromé-trie devait être effectuée en cours d’essai, à distance de l’épisodeaigu.

Cette approche pragmatique rendait difficile une stratifi-cation pré-randomisation de la population mais les résultatsont été néanmoins décrits dans chaque sous-groupe en fonc-tion du degré d’obstruction et des strates de VEMS décritsdans les recommandations de l’AFSSAPS [4].

Matériel et méthodes

Cette étude prospective, multicentrique, randomisée, enouvert, portant sur 2 groupes parallèles a été réalisée en Franceet en Tunisie par des médecins généralistes et pneumologues.Elle a reçu un avis favorable du CCPPRB de Toulouse II le 1er

février 2001 et des comités d’éthique locaux en Tunisie.

SchémaL’objectif principal de cette étude était de démontrer la

non-infériorité de l’efficacité clinique de la pristinamycine(PRI) administrée à 3 g par jour pendant 4 jours évaluée à J21,

comparativement à celle de l’amoxicilline-acide clavulanique(AAC) administrée à 2 g/250 mg par jour pendant 8 joursdans le traitement des EABC. Les objectifs secondaires étaientde comparer l’efficacité bactériologique à J21, la tolérance cli-nique entre les deux groupes de traitement et le délai sansrécidive évalué sur une période de suivi de 6 mois.

PatientsLes patients inclus dans cette étude étaient des adultes des

deux sexes, âgés de plus de 18 ans, susceptibles d’être traités enambulatoire, atteints de BPCO. Le caractère obstructif devaitêtre attesté par un VEMS mesuré à l’état basal (en dehors d’uneexacerbation), d’une valeur inférieure ou égale à 80 % de lathéorique, dans les 6 mois précédant l’inclusion. Si la spiromé-trie n’était pas disponible au moment de l’inclusion, le dia-gnostic de BPCO était évoqué sur l’existence d’une dyspnéed’effort à l’état basal et confirmé par une spirométrie aprèsguérison. L’origine bactérienne de l’exacerbation était suspec-tée par la présence d’au moins deux des critères d’Anthonisen[3] (apparition ou majoration de la dyspnée, augmentation duvolume de l’expectoration, augmentation de la purulence del’expectoration). Une radiographie pulmonaire, systématique-ment réalisée chez chaque patient avant le début du traite-ment, devait éliminer une pneumopathie associée. Un prélè-vement pour la documentation bactériologique devait êtreréalisé à l’inclusion. Le consentement du patient devait êtrerecueilli par écrit avant toute procédure spécifique à l’essai. Nepouvaient être inclus, les patients atteints de bronchite aiguë,de bronchite chronique non obstructive (VEMS datant demoins de 6 mois > 80 % de la théorique ou réversible après�2-stimulant ; ou si le VEMS n’était pas disponible et la dys-pnée d’effort absente). Étaient également exclus les cas depneumonie, de syndrome asthmatique caractérisé par desantécédents de crises dyspnéiques paroxystiques, de mucovis-cidose, de tuberculose active, de cancer bronchopulmonaire,de bronchectasies diffuses ou multi-segmentaires et en cas designes de défaillance respiratoire aiguë.

De même ne pouvaient être inclus les patients ayantbénéficié de la prise de plus d’une dose d’antibiotique dans les72 heures précédant l’entrée dans l’étude, d’une prise de pris-tinamycine ou d’amoxicilline-acide clavulanique dans le der-nier mois, les patients atteints d’une infection bactériennesuspectée ou connue (autre que la maladie à l’étude) ou lespatients pour lesquels il y avait eu mise en évidence avant ledébut de l’étude, pour l’épisode à traiter, d’une bactérie résis-tant à la PRI ou à l’AAC.

TraitementsLes patients répondant aux critères d’éligibilité étaient

affectés par une randomisation centralisée, équilibrée par typede praticien (pneumologues/médecins généralistes) et parrégion afin que la nature du traitement attribué ne soit pasprédictible, soit au groupe PRI : 3 g/j per os en 3 prises pen-

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dant 4 jours, soit au groupe AAC : 2 g/250 mg/j per os en 2prises pendant 8 jours. Du fait de l’impossibilité de masquerl’AAC dans des gélules de taille acceptable, les produits étaientadministrés en ouvert. L’éligibilité dans chaque populationanalysée ainsi que la classification en succès/échec ont été réa-lisées à l’insu du traitement attribué selon un algorithme dedécision préétabli par le comité scientifique.

Évaluations

Les patients étaient évalués lors de 6 visites, réalisées àl’inclusion (J1), à J3, à J8 (ou plus tôt en cas d’échec clinique oud’arrêt prématuré du traitement à l’étude), à J21, à la fin du 3e

mois, à la fin du 6e mois. La réponse clinique était évaluée à J21(visite d’évaluation de la guérison) et classée en guérison clini-que (disparition de tout signe ou symptôme d’EABC et/ouretour à l’état basal antérieur et absence de traitement antibio-tique autre que celui à l’étude), ou échec clinique (persistanceou aggravation des signes liés à l’infection aiguë ou nécessitéd’hospitalisation, ou addition d’au moins un autre antibioti-que ou modification de l’antibiothérapie pour le traitement del’EABC). Si le patient ne pouvait être classé aisément en « suc-cès » ou en « échec » lors de cette visite (J21), un suivi complé-mentaire était réalisé 8 à 10 jours plus tard. Si les symptômespersistaient et qu’un traitement antibiotique complémentaireétait prescrit, le patient était considéré comme échec. Si lepatient retournait à l’état basal sans antibiothérapie complé-mentaire, il était classé comme succès.

L’évaluation de l’efficacité bactériologique reposait sur lerecueil des produits d’expectoration effectués à l’inclusion et àJ21. Ces prélèvements n’étaient considérés comme suspectsd’infection bactérienne que s’ils comportaient moins de 10cellules épithéliales et plus de 25 polynucléaires neutrophilespar champ à faible grossissement (× 100) ; ils ont ensuite étéanalysés par un laboratoire central. Les germes suivants étaientconsidérés comme pathogènes à partir de 106 CFU/ml à laculture du produit d’expectoration ou dès lors qu’ils avaientété identifiés à l’examen direct : Haemophilus influenzae, Strep-tococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcusaureus, Pseudomonas aeruginosa et autres bacilles à Gram néga-tif. La réponse bactériologique était considérée comme satis-faisante chez les patients cliniquement guéris en cas d’éradica-tion de la bactérie pathogène initiale, d’éradication présuméede cette même bactérie (en l’absence de prélèvement decontrôle), et en cas de colonisation (présence d’une nouvellebactérie sans modification des signes cliniques revenus à l’étatbasal). Tous les autres cas correspondaient à des échecs bacté-riologiques.

Les patients en succès clinique à J21 ont été suivis pen-dant 6 mois afin d’évaluer le délai sans récidive, cette dernièreétant définie comme la reprise des signes et symptômesd’EABC après la visite d’évaluation de la guérison chez cespatients.

Comité Scientifique

Un Comité Scientifique composé d’un pneumologue,d’un infectiologue, et d’un microbiologiste, a déterminé l’éva-luabilité de chaque observation ainsi que les réponses cliniqueet bactériologique, à l’insu du traitement attribué. Ce comité aégalement statué, en cas de récidive d’EABC, sur l’intervalle detemps devant être pris en compte dans l’analyse du délai derécidive. L’ensemble des radiographies pulmonaires a été revupar l’expert pneumologue à l’insu du traitement administré.

L’évaluation de la tolérance était effectuée sur le recueildes événements indésirables survenant entre l’inclusion et lavisite d’évaluation de la guérison.

Analyse

L’analyse a porté sur différentes populations : la popula-tion en intention de traiter modifiée (mITT), comprenanttous les patients randomisés, ayant reçu au moins une dose detraitement à l’essai, et pour lesquels il existait au moins uneévaluation des signes et symptômes de l’exacerbation aiguëaprès la visite initiale ; la population per protocole clinique(PPc), comprenant tous les patients inclus dans la mITT,respectant les critères d’inclusion et de non-inclusion et neprésentant aucune violation majeure au protocole entrel’inclusion et la visite d’évaluation de la guérison ; la popula-tion bactériologiquement évaluable (PPb), comprenant tousles patients de la population PPc pour lesquels une bactériepathogène potentiellement responsable de l’infection avait puêtre isolée à l’inclusion, avant toute prise de traitement ; lapopulation de tolérance, comprenant tous les patients rando-misés ayant reçu au moins une dose de traitement à l’essai.

L’analyse du critère principal a été effectuée selon uneapproche de non-infériorité du traitement par la pristinamy-cine comparativement au traitement par amoxicilline-acideclavulanique (∆ = – 10 %) ; elle portait sur la population ana-lysable en per protocole clinique ainsi que sur la populationmITT. Le test d’équivalence était basé sur l’intervalle deconfiance (IC) bilatéral à 95 % de la différence observée entreles taux de succès clinique (pristinamycine– amoxicilline/acideclavulanique) à la visite d’évaluation de la guérison (J21). Letraitement par pristinamycine était considéré comme non-inférieur à celui par l’amoxicilline-acide clavulanique si laborne inférieure de cet intervalle de confiance (IC) bilatéral à95 % était supérieure au seuil d’équivalence (∆ = – 10 %).Pour tenir compte d’un effet lié au pays, on a ajusté sur le paysla différence d’efficacité et son intervalle de confiance. Le cri-tère secondaire bactériologique a également été analysé selonune approche de non-infériorité (∆ = – 10 %). Le délai derécidive a été estimé en construisant les courbes de survie deKaplan-Meier.

L’effectif nécessaire avait été estimé a priori à 476 patientsà partir des hypothèses suivantes sur le critère principal : 90 %de succès clinique avec le traitement de référence, delta de


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non-infériorité = – 10 %, puissance = 90 %, risque α = 2,5 %et 80 % des observations évaluables en analyse per protocole.

Résultats – description de la population

Entre février 2001 et février 2002, 83 investigateurs (57médecins généralistes et 20 pneumologues en France, 6 pneu-mologues en Tunisie) ont randomisé et inclus 476 patientsdans l’essai. Un seul patient ayant été exclu de la populationmITT pour n’avoir pris aucune dose de traitement, les popu-lations mITT et de tolérance ont donc comporté 475 patients(239 patients affectés au groupe PRI, 236 au groupe AAC).

Dans la population mITT, la durée moyenne dans l’essaiétait de 144,9 jours. Un total de 44 patients (9,3 %) sont sortisprématurément d’étude et 6 patients (1,3 %) ont arrêté leurtraitement en cours d’étude. Ces patients ont tous eu une visited’évaluation (V2) et ces observations ont pu être maintenuesdans l’analyse. Les durées moyennes de prise des traitementscorrespondaient aux durées prescrites aux groupes PRI et

AAC, soit respectivement 4 et 8 jours. L’observance était jugéesatisfaisante, sur la base du décompte des comprimés restants,lorsque 80 % du traitement avait été pris. Le taux de patientsobservants était élevé dans cette étude puisqu’il était de 97,9 %dans le groupe PRI et 98,7 % dans le groupe AAC.

Les caractéristiques des patients à l’inclusion sont décritesdans le tableau I. Les groupes de patients étaient comparables,à l’inclusion, pour les paramètres démographiques et les fac-teurs de risque.

Les caractéristiques des critères d’Anthonisen présentés àl’état basal et lors de l’épisode d’exacerbation, dans la popula-tion mITT, sont détaillées dans le tableau II. Une expectora-tion franchement purulente était retrouvée chez 31,4 % despatients PRI et 33,1 % des patients AAC. La répartition despatients était comparable dans les 2 groupes pour l’ensembledes symptômes.

La présence des 3 critères d’Anthonisen (apparition ouune majoration de la dyspnée, apparition ou une majoration

Tableau I.Caractéristiques à l’inclusion. Population mITT.

Caractéristiques à l’inclusion* Groupe PRI

4 jours (n = 239)

Groupe AAC

8 jours (n = 236)

Sexe Masculin (%) 78,7 76,7

Âge (années) 63,9 ± 12,3 63,1 ± 12,1

Poids (kg) 70,7 ± 15,9 70,0 ± 15,7

IMC** (kg/m2) 25,3 ± 5,1 25,0 ± 4,9

Fréquence cardiaque (bat/min) 80,9 ± 10,6 81,5 ± 11,1

PA systolique (mm Hg) 131,5 ± 12,5 132,4 ± 14,2

PA diastolique (mm Hg) 77,3 ± 8,4 76,7 ± 8,8

Fréquence respiratoire (C/min) 21,4 ± 5,1 21,1 ± 5,2

Ancienneté de la BPCO (mois) 126,8 ± 116,9 112,5 ± 87,3

Délai entre le dernier épisode d’EABC et l’épisode actuel(mois)

4,4 ± 4,1 4,4 ± 4,2

Délai entre l’épisode actuel et l’inclusion (jours) 4,3 ± 4,4 4,6 ± 5,1

Nombre d’épisodes d’EABC sur les 12 derniers mois 3,0 ± 1,8 3,0 ± 1,6

Nombre de cures d’antibiotiques pour EABC sur les 12mois –

2,7 ± 1,6 2,7 ± 1,4

Facteurs de risques

Tabagisme – N (%)

Non-fumeur 22 (9,2) 22 (9,3)

Fumeur 105 (43,9) 91 (38,6)

Ancien fumeur 112 (46,9) 123 (52,1)

Nombre de paquets années (si fumeur/ancien fumeur) 44,4 ± 20,2 43,5 ± 22,0

Surconsommation d’alcool – N (%)

Absente 185 (77,4) 192 (81,4)

Actuelle 11 (4,6) 10 (4,2)

Passée 43 (18,0) 34 (14,4)

Présence d’une cardiopathie – N (%) 53 (22,2) 42 (17,8)

Présence d’un diabète – N (%) 23 (9,6) 19 (8,1)

* Les résultats sont décrits en pourcentage ou par la moyenne ± écart-type le cas échéant. ** Indice de Masse Corporelle.



du volume ou de la purulence de l’expectoration) concernait72,2 % (343/475) des patients.

Par ailleurs, le rapport VEMSObs/Théorique moyen mesuréen dehors d’un épisode d’EABC dans la population mITTétait de 57,6 % dans le groupe PRI et de 59,1 % dans le groupeAAC. Les groupes de traitement étaient comparables pour ceparamètre.

La population de l’analyse principale (PPc) a comporté386 patients (196 dans le groupe PRI et 190 dans le groupeAAC). Ont donc été exclus 43/239 (18 %) patients du groupePRI et 46/236 (19,5 %) patients du groupe AAC en raison dedéviations majeures au protocole présentées à l’inclusion ou encours d’essai. Ces déviations concernaient essentiellement unrapport VEMS > 80 % ou non disponible (32/43 patients endéviation majeure du groupe PRI, 36/46 AAC), la présenced’une pneumopathie à la radiographie du thorax (3/43 PRI,6/46 AAC) ou la prise d’une corticothérapie en cours d’essai(4/43 PRI, 4/46 AAC).

Les patients de la PPc, qui présentaient donc tous unVEMSobs/théorique (mesuré à l’état basal) ≤ 80 %, ont été classésa posteriori et décrits selon les catégories retenues par les recom-mandations de l’AFSSAPS concernant la prise en charge desEABC. Ainsi, sur les 386 patients de la PPc, 14,8 % des

patients présentaient une obstruction sévère (VEMS < 35 %),plus de la moitié (56,5 %) des patients présentaient uneobstruction bronchique modérée (VEMSObs/Théorique comprisentre 35 % et 80 % et moins de 4 épisodes d’EABC dans les 12derniers mois) et 28,8 % présentaient un VEMSObs/Théorique

compris entre 35 % et 80 % et plus de 4 épisodes d’EABCdans les 12 derniers mois. La répartition des patients selon lasévérité de leur obstruction bronchique était comparable dansles 2 groupes de traitement.

Enfin, dans cette étude, un germe pathogène a été isoléchez 120 patients (65 PRI et 55 AAC) (tableau III). Les prin-cipaux germes pathogènes identifiés étaient, par ordre de fré-quence, H. influenzae (55,8 %), S. pneumoniae (20,8 %),B. catarrhalis (17,5 %) et S. aureus (6,7 %). La répartition desgermes isolés à l’inclusion était comparable selon les groupesde traitement.

Résultats d’efficacitéL’efficacité clinique a été évaluée 21 jours après l’inclu-

sion, soit à distance de la fin du traitement. Les résultats sontprésentés dans le tableau IV. Dans la population PPc, le tauxde succès clinique était de 87,2 % (171/196) dans le groupePRI et de 87,9 % (167/190) dans le groupe AAC. Ces résultats

Tableau II.Symptômes de l’épisode aigu et de l’état basal. Population mITT.

Symptômes Groupe PRI

4 jours (n = 239)

Groupe AAC

8 jours (n = 236)

Grades Épisode actuel État basal Épisode actuel État basal

Toux – N (%)

Absente – 9 (3,8) – 15 (6,4)

Peu fréquente 18 (7,5) 181 (75,7) 15 (6,4) 180 (76,3)

Fréquente 200 (83,7) 49 (20,5) 204 (86,4) 41 (17,4)

Incessante 21 (8,8) – 17 (7,2) –

Dyspnée – N (%)

Absente – 1 (0,4) – 1 (0,4)

Efforts importants 14 (5,9) 116 (48,5) 21 (8,9) 113 (47,9)

Marche rapide 73 (30,5) 88 (36,8) 91 (38,6) 98 (41,5)

Marche normale 92 (38,5) 26 (10,9) 76 (32,2) 23 (9,7)

Marche lente 32 (13,4) 2 (0,8) 35 (14,8) 1 (0,4)

Moindre effort 28 (11,7) 6 (2,5) 13 (5,5) 0 (0)

Volume d’expectoration – N (%)

Absente – 36 (15,1) 1 (0,4) 30 (12,7)

< 2 CS 39 (16,3) 185 (77,4) 28 (11,9) 189 (80,1)

> 2 CS, < ½ TC 140 (58,6) 17 (7,1) 137 (58,1) 17 (7,2)

> ½ TC 60 (25,1) 1 (0,4) 70 (29,7) 0 (0)

Purulence expectoration – N (%)

Absente 2 (0,8) 110 (46,0) 1 (0,4) 92 (39,0)

Muqueuse 27 (11,3) 125 (52,3) 26 (11,0) 137 (58,1)

Muco-purulente 135 (56,5) 4 (1,7) 131 (55,5) 7 (3,0)

Purulente 75 (31,4) – 78 (33.1) –

PRI : Pristinamycine. AAC : Amoxicilline-acide clavulanique. CS : cuillère à soupe. TC : tasse à café.


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permettent de conclure à la non-infériorité de l’efficacité clini-que de la pristinamycine (3 g/jour) administrée pendant4 jours par rapport à celle de l’amoxicilline-acide clavulanique(2 g/250 mg/j) administrée pendant 8 jours. Ces résultats sontconfirmés dans la population mITT.

A titre descriptif, la réponse clinique a été évaluée selonles catégories de sévérité de la BPCO, telles que retenues parl’AFSSAPS [4]. Les résultats relatifs à l’efficacité clinique, simi-laires dans les 2 groupes, sont détaillés dans le tableau V.

Les patients de la population PPc présentant, à l’inclu-sion, une franche purulence et au moins un autre critèred’Anthonisen, obtiennent des taux de succès de 92,2 %(59/64) et de 83,6 % respectivement pour le groupe PRI etAAC (tableau VI).

Dans la population PPb, le taux de succès bactériologiqueobtenu à la visite d’évaluation de la guérison était comparabledans les deux groupes : 84,6 % pour le groupe PRI et 78,2 %pour le groupe AAC (tableau VII). Ces résultats permettentégalement de conclure à la non-infériorité de l’efficacité bacté-

riologique de la PRI par rapport à l’AAC dans le traitement desEABC.

Les échecs cliniques, survenus dans cette étude, ont étéanalysés à la lumière des données bactériologiques disponibles.Un germe pathogène avait été retrouvé à l’inclusion chez 8/25patients en échec clinique du groupe PRI et 8/23 patients enéchec clinique du groupe AAC. Les 4 principaux germes isolésétaient B. catarrhalis (6 patients, 4 PRI et 2 AAC), H. influen-zae (5 patients, 2PRI et 3 AAC), S. aureus (3 patients, 1PRI et2 AAC), S. pneumoniae (1 patient PRI) et autres BGN (1patient PRI et 1 AAC). La majorité de ces patients (7/8 PRI et

Tableau III.Répartition des bactéries pathogènes à l’inclusion. Population PPb.

Groupe

PRI

4 jours

Groupe

AAC

8 jours

Total

Nombre de patients ayantau moins un germepathogène à l’inclusion

65 (100 %) 55 (100 %) 120 (100 %)

Total pathogènes isolés 77 58 135

H. influenzae 34 (52,3 %) 33 (60,0 %) 67 (55,8 %)

S. pneumoniae 15 (23,1 %) 10 (18,2 %) 25 (20,8 %)

B. catarrhalis 17 (26,2 %) 4 (7,3 %) 21 (17,5 %)

S. aureus 4 (6,2 %) 4 (7,3 %) 8 (6,7 %)

Autres bactériesà Gram négatif

6 (9,2 %) 7 (12,7 %) 13 (10,8 %)

P. pneumotropica 1 (1,5 %) 0 (0 %) 1 (0,8 %)

Tableau IV.Taux de succès clinique à la visite d’évaluation de la guérison.Répartition des patients par groupe de traitement.

Groupe PRI

4 jours

Groupe AAC

8 jours

Différence sur le

taux de succès [IC à

95 %] (*)

PPc 196 (100 %) 190 (100 %) – 0,5 %

Succès 171 (87,2 %) 167 (87,3 %) [– 7,0 % ; 6,0 %]

Échec 25 (12,8 %) 23 (12,1 %)

MITT 239 (100,0 %) 236 (100,0 %) 0,3 %

Succès 209 (87,4 %) 206 (87,9 %) [– 5,7 % ; 6,2 %]

Échec 30 (12,6 %) 30 (12,7 %)

PPc : per protocole clinique ; mITT : en intention de traiter modifiée ; (*)Différence et intervalle de confiance à 95 % de la différence ajustés sur le pays.

Tableau V.Réponse clinique à la visite d’évaluation de la guérison et sévérité del’obstruction bronchique hors de l’épisode d’EABC (populationPPc).

Sévérité de l’obstruction

bronchique

Groupe PRI

4 jours

(n = 196)

Groupe AAC

8 jours

(n = 190)

35 % ≤ VEMSObs/Théo ≤ 80 %, nombre d’EABC < 4

N 111 (100 %) 107 (100 %)

Succès 98 (88,3 %) 93 (86,9 %)

Échec 13 (11,7 %) 14 (13,1 %)

35 % ≤ VEMSObs/Théo ≤ 80 %, nombre d’EABC ≥ 4

N 57 (100 %) 54 (100 %)

Succès 51 (89,5 %) 49 (90,7 %)

Échec 6 (10,5 %) 5 (9,3 %)

VEMSObs/Théo < 35 %

N 28 (100 %) 29 (100 %)

Succès 22 (78,6 %) 25 (86,2 %)

Échec 6 (21,4 %) 4 (13,8 %)

Tableau VI.Réponse clinique chez les patients ayant une franche purulence del’expectoration en fonction de la sévérité de l’obstructionbronchique à la visite d’évaluation de la guérison (population PPc).

Franche purulence

de l’expectoration\Sévérité

de l’obstruction bronchique

Groupe PRI

4 jours

(n = 64)

Groupe AAC

8 jours

(n = 67)

35 % ≤ VEMSObs/Théo ≤ 80 %, nombre d’EABC < 4

N % 35 (100 %) 40 (100 %)

Succès 33 (94,3 %) 33 (82,5 %)

Échec 2 (5,7 %) 7 (17,5 %)

35 % ≤ VEMSObs/Théo ≤ 80 %, nombre d’EABC ≥ 4

N % 20 (100 %) 16 (100 %)

Succès 19 (95,0 %) 14 (87,5 %)

Échec 1 (5,0 %) 2 (12,5 %)

VEMSObs/Théo < 35 %

N % 9 (100 %) 11 (100 %)

Succès 7 (77,8 %) 9 (81,8 %)

Échec 2 (22,2 %) 2 (18,2 %)



8/8 AAC) était également en échec bactériologique (la persis-tance du germe était uniquement présumée pour 6/8 despatients PRI et 4/8 patients AAC).

Enfin, afin d’évaluer le délai sans récidive d’EABC dansles 2 groupes, les patients de la population mITT en succèsclinique à V4 ont été suivis pendant 6 mois ± 15 jours aprèsleur inclusion. Le délai sans récidive d’EABC est comparableentre les deux groupes. La courbe de « survie » décrivant lasurvenue des récidives en fonction du temps, est présentée

dans la figure 1. Le quartile 25, c’est à dire, le taux de récidived’EABC de 25 % de l’ensemble des patients suivis, estimé parla méthode de Kaplan-Meier, était atteint avec un délai de 128jours pour le groupe PRI, et de 125 jours pour le groupe AAC(test du Log-Rank, NS).

Résultats de toléranceL’analyse de la tolérance a porté sur 475 patients. Elle est

comparable dans les deux groupes.

Tableau VII.Réponse bactériologique par patient à la visite d’évaluation de la guérison (V4) — population PPb.

Efficacité bactériologique Groupe PRI

4 jours

Groupe AAC

8 jours

Différence sur le taux de

succès

[IC à 95 %] (*)

N (%) N (%)

Nombre total de patients 65 (100 %) 55 (100 %)

Réponses satisfaisantes 55 (84,6 %) 43 (78,2 %) 6,7 %

Eradication 6 (9,2 %) 4 (7,3 %) [– 6,6 % ; 20,0 %] (**)

Eradication présumée 47 (72,3 %) 39 (70,9 %) [– 8,7 % ; 22,1 %] (***)

Colonisation 2 (3,1 %) 0 (0 %)

Réponses non satisfaisantes 10 (15,4 %) 12 (21,8 %)

Persistance 3 (4,6 %) 6 (10,9 %)

Persistance présumée 6 (9,2 %) 4 (7,3 %)

Persistance et surinfection 0 (0 %) 1 (1,8 %)

Surinfection 1 (1,5 %) 1 (1,8 %)

(*) Différence ajustée sur le pays et intervalle de confiance à 95 % de la différence, ajusté sur le pays. (**) Le calcul del’intervalle de confiance est effectué sans correction de continuité. (***) Le calcul de l’intervalle de confiance est effectuésans correction de continuité. Le calcul de l’intervalle de confiance est effectué avec une correction de continuité(méthode de Fleiss).

Fig. 1.Courbes de survie. Estimation du délai sans récidive par la méthode de Kaplan Meier. Population mITT classée en succès à la visite d’évaluationde la guérison.


Rev Mal Respir 2004 ; 21 : 261-71268

Entre l’inclusion et la visite d’évaluation de la guérison àJ21, 19,2 % (46/239) des patients ont présenté au moins unévénement indésirable dans le groupe PRI et 15,3 % (36/236)dans le groupe AAC (NS). Certains de ces événements indési-rables ont été considérés, par l’investigateur, comme reliés autraitement pour 9,2 % (22/239) des patients du groupe PRI et10,6 % (25/236) dans le groupe AAC. La majorité de cesévénements liés au traitement étaient de nature digestive (20patients PRI et 24 AAC) ; il s’agissait le plus souvent de diar-rhées (14 patients PRI et 19 AAC) et de troubles gastro-intestinaux à type de gastralgies/épigastralgies (3 PRI et 2AAC). Seuls 4 patients (2 dans chaque groupe) ont interrompule traitement à l’étude et 2 patients ont diminué la dose detraitement à l’étude. Tous les événements indésirables liés autraitement ont été résolutifs.

Douze (12/475 ; 2,5 %) patients ont présenté au moinsun événement indésirable grave (EIG). Aucun de ces EIG n’aété considéré par l’investigateur comme lié au traitement àl’étude ni n’a conduit à l’arrêt prématuré du traitement àl’étude. Dans le groupe PRI, il s’agissait d’une hospitalisationliée à l’EABC (4 patients), d’un myélome (1 patient), d’unetumeur pulmonaire primitive (1 patient), d’un infarctus pul-monaire (1 patient), et enfin, d’un œdème aigu du poumon(1 patient). Dans le groupe AAC, il s’agissait d’une hospitali-sation pour une insuffisance cardiaque sévère (1 patient), pourdénutrition (1 patient), d’un cas de cancer de vessie (1 patient)et enfin, d’un cas de carcinome épidermoïde du larynx(1 patient).

Peu d’événements indésirables ont conduit à l’arrêt pré-maturé du traitement (3 patients du groupe PRI et 2 patientsdu groupe AAC). Il s’agissait d’événements indésirables por-tant tous sur le système digestif (diarrhée, vomissements, trou-bles gastro-intestinaux) et considérés comme liés au traitementà l’étude chez 4 patients (2 patients dans chaque groupe). Tousces patients ont évolué vers la guérison sans séquelle.

Discussion

L’utilisation des antibiotiques a été soumise à une politi-que restrictive de prudence [4] afin de limiter d’une part lesindications inutiles, et d’autre part le développement de larésistance bactérienne. La Société de Pneumologie de LangueFrançaise (SPLF), lors de la réactualisation début 2003 de sonconsensus sur la prise en charge des EABC, considérait que laprésence d’une franche purulence de l’expectoration étaitdésormais un signe obligatoire [1, 18, 19].

Dans ce cadre, les travaux se sont orientés vers l’usage deposologies suffisantes pendant des durées de traitement pluscourtes [9, 10] et ont visé non seulement à évaluer l’efficacitéimmédiate mais aussi la capacité à prévenir les récidives desexacerbations [20, 21].

Dans ce contexte, cette étude avait donc pour objectifprincipal de démontrer, selon les recommandations actuelles

pour le développement des médicaments [11, 12], la non-infériorité de l’efficacité clinique de la pristinamycine (3 g/j) entraitement court de 4 jours par rapport à celle del’amoxicilline-acide clavulanique, 2 g/250 mg pendant unedurée classique de 8 jours, ce produit pouvant être utilisécomme comparateur car étant le plus prescrit en France en2000 dans cette indication [13, 14], parmi les antibiotiquesrecommandés par l’AFSSAPS dans cette pathologie [4].

Le delta d’équivalence a été fixé à – 10 % conformémentaux recommandations de l’agence européenne pour le déve-loppement des nouveaux médicaments [11].

L’impossibilité de masquer les comprimésd’amoxicilline-acide clavulanique dans des gélules d’un formatacceptable a rendu obligatoire le choix d’une étude en ouvert.Pour garantir la fiabilité de l’évaluation, on aurait pu envisagerde faire appel localement à un évaluateur indépendant neconnaissant pas les traitements. Il était cependant peu proba-ble qu’il puisse ignorer le type d’antibiotique attribué du faitdes différences de durée de traitement. Deux dispositions ontdonc été prises : mise en place d’une randomisation centrali-sée, équilibrée par type de praticien (pneumologues/médecinsgénéralistes) et par région, afin que la nature du traitementassigné ne soit pas prédictible et mise en place d’un comitéscientifique qui a proposé, au début de l’étude, un algorithmedécisionnel pour évaluer l’efficacité. Tous les patients dontl’évaluabilité était douteuse ont été revus par le comité scienti-fique à l’insu du traitement attribué.

La qualité de l’étude est également attestée par le faiblenombre des déviations au protocole, à l’inclusion et en coursd’étude, par le fait que tous les patients ayant pris le traitementont été évaluables même en cas d’arrêt prématuré, par la trèsbonne observance des traitements étudiés et par l’adhésion despatients à l’étude matérialisé par le suivi sur 6 mois de laquasi-totalité des patients en succès clinique à V4.

Enfin, la concordance des résultats retrouvés dans lesdifférentes populations (PPc, mITT et même PPb) renforce lavaleur des conclusions.

Afin d’être conforme aux recommandations de l’AFS-SAPS [4], les patients ont été classés et décrits selon la sévéritéde leur obstruction bronchique déterminée en dehors de toutépisode aigu. Seuls les patients ayant un VEMS ≤ 80 % avaientété maintenus dans l’analyse PPc. Parmi eux 14,3 % despatients du groupe PRI et 15,3 % des patients du groupe AACprésentaient une obstruction sévère (VEMS < 35 %), ce qui apermis de documenter aussi l’efficacité pour un groupe depatients pour lequel la pristinamycine n’est pas actuellementrecommandée [1, 4].

Sur le plan bactériologique, les fréquences des principalesbactéries pathogènes identifiées à l’inclusion, étaient cellesclassiquement décrites [17]. Il s’agissait, par ordre d’impor-tance, de H. influenzae (55,8 %), S. pneumoniae (20,8 %),B. catarrhalis (17,5 %) et dans une moindre mesure de S.aureus (6,7 %) et d’autres BGN (10,8 %).



La réponse clinique par germe retrouve des résultats simi-laires entre les deux groupes, avec notamment, un taux dessuccès satisfaisant chez les patients porteurs à l’inclusion d’unesouche de H. influenzae, (modérément sensible à la pristina-mycine), puisque le taux de succès clinique pour ce germe étaitde 94,1 % (32/34) dans le groupe PRI et de 90,9 % (30/33)dans le groupe AAC.

Les réponses cliniques et bactériologiques ont été croiséespar patient. Ainsi, un germe pathogène avait été retrouvé àl’inclusion chez 16/48 patients en échec clinique (8/25patients PRI et 8/23 patients AAC). Quinze (15/16) de cespatients étaient également en échec bactériologique (la persis-tance du germe était uniquement présumée pour 10 d’entreeux). Il est cependant difficile, en raison des faibles effectifs, deconclure à une éventuelle corrélation entre les réponses clini-que et bactériologique pour ces patients en échec. Une revue dela littérature récente montre une absence de corrélation entreles deux réponses pour la quasi-totalité des études [22].

Les patients de la mITT en succès clinique à la visited’évaluation de la guérison (J21) ont été suivis pendant 6 moisaprès leur inclusion. Selon l’estimation de Kaplan Meier, 25 %des patients en succès clinique à J21 ont récidivé dans un délaicomparable dans les deux groupes. Les récidives ne survien-draient donc pas plus rapidement après un traitement de 4jours de PRI qu’après un traitement de 8 jours d’AAC.

Ce suivi de 6 mois ne permettait pas d’estimer le délaimédian sans récidive d’EABC comme ont pu le faire Chodoshet coll. dans deux études [20, 21], l’une comparant la cipro-floxacine à la clarithromycine et l’autre la ciprofloxacine aucéfuroxime axetil : le suivi des patients avait été effectué surune période de 9 mois dans ces deux études. Les délais médianssans récidive estimés par la méthode de Kaplan Meier étaientalors respectivement de 142 jours versus 51 jours dans la pre-mière étude, et de 146 jours versus 178 jours dans la seconde.Aucun de ces résultats n’était statistiquement différent [20,21].

Enfin, les données de tolérance étaient comparables dansles deux groupes de traitement. Sur les 475 patients qui avaientreçu au moins une dose de traitement à l’étude, 9,2 % dugroupe PRI et 10,6 % du groupe AAC avaient présenté aumoins un événement indésirable considéré, par l’investigateur,comme étant relié au traitement à l’étude. Ils étaient en majo-rité d’intensité légère ou modérée et tous ont été résolutifs. Laplupart de ces événements liés étaient de nature digestive, cequi est classiquement observé pour les deux traitements àl’étude : il s’agissait le plus souvent de diarrhées (14 patients dugroupe PRI et 19 patients du groupe AAC) et de troublesgastro-intestinaux à type de gastralgies/épigastralgies (3patients du groupe PRI et 2 patients du groupe AAC).

En conclusion, les résultats de cette étude montrent quela pristinamycine administrée pendant 4 jours à la dose de1 g × 3/j est au moins aussi efficace que l’amoxicilline-acideclavulanique à la dose de 1 g/125 mg × 2/j administré pen-

dant 8 jours dans le traitement des exacerbations de BPCO,relevant d’une antibiothérapie. De plus, le délai sans récidived’EABC sur une période de 6 mois est identique après untraitement court par pristinamycine et après un traitement dedurée conventionnelle par amoxicilline-acide clavulanique etla tolérance est comparable entre les deux traitements.

Ces résultats confirment la place de la pristinamycinedans les recommandations relatives à la prise en charge desEABC éditées en 2001 par l’AFSSAPS et par la Société dePneumologie de Langue Française, dans son édition de 2003[1]. De plus, cette étude a conduit, en 2003, à la modificationdu libellé d’AMM [7] de la pristinamycine en précisant ladurée de traitement de 4 jours dans cette indication.

RemerciementsLe comité scientifique tient à remercier l’ensemble des

investigateurs, pneumologues et généralistes, qui ont participéà ce travail et ont permis la réalisation de l’étude.

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Traitement des exacerbations de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) par la pristinamycine