Traitement par facteur VII recombinant chez le cérébro-lésé

O.Brissy

D.E.S.C. Réanimation Médicale

POUR

Le patient cérébro-lésé

atteintes aiguës du système nerveux qui mettent en jeu outre le pronostic vital, un risque fonctionnel avec des séquelles induisant des handicaps psycho-sensori-moteurs d’intensité variée.

Les deux groupes pathologiques pourvoyeurs de la majorité des patients cérébrolésés sont:

Accidents Vasculaires Cérébraux (AVC)

Traumatismes Crâniens (TC) ou médullaires (TM)

Accidents Vasculaires Cérébraux

• 150 000 nouveaux cas/an en France

• 1ère cause de handicap acquis chez l’adulte (70%)• 2ème cause de démence• 3ème cause de mortalité (20 % de décès à 1 mois)

• Unités neurovasculaires (UNV) diminuent:– Mortalité de 25% et handicap de 33%– Durée d’hospitalisation– Récidive

Hémorragies Cérébrales

• 20 % des AVC: 25000 nouveaux cas/an en France

• Pronostic très sombre– 40% de décès à 6 mois (vs 10% ds AIC)– 80% des patients dépendants à 6 mois (vs 40%)

• Pronostic lié à:– Augmentation de volume de l’HC (HTIC)

– Complications neurologiques et générales• Inondation ventriculaire et hydrocéphalie• Troubles déglutition, infections, complications thromboemboliques…

Hemorragie Cerebrales

• Bénéfice majeur des UNV/ service « classique »

– Mortalité à 1 mois: 39% vs 63%– Retour à domicile: 27% vs 14%

Ronning, JNNP, 2001

• Objectifs:

– Contrôle de la pression artérielle– Surveillance T°, HGT, SaO2– Prévention et traitement des complications

Mayer SA, Rincon F. Lancet Neurol 2005

Broderick JP, et al. Stroke 1999

• Contrôle de la taille de l’hematome Brott et al, Stroke 1997;28:1-5

Corrélation volume pronostic

Broderick JP et al. Stroke. 1993; 24:987-993. H 2 H 6.5

38% des patients : de plus d’1/3 du volume de leur HC dans les 3 premières heures

Guidelines for the Management of SpontaneousIntracerebral Hemorrhage in Adults

2007 UpdateA Guideline From the American Heart Association

Evidence-based guidelines are presented for the diagnosis of intracerebral hemorrhage, the management of increased arterial blood pressure and intracranial pressure, the treatment of medical complications of intracerebral hemorrhage, and the prevention of recurrent intracerebral hemorrhage.

Recent trials of recombinant factor VII to slow initial bleeding are discussed.

Le novoseven

• 1988 premier patient hemophile traité (therapeutique homeostasique pour chir ortho)

• Diminution des perte sangines peri opératoire FriederichPW Lancet 2003

le rFVIIa induit l’hémostase à l’endroit du traumatisme indépendamment de la présence de FVIII et de FIX en formant des complexes avec le facteur tissulaire(FT) dont l’expression est stimulée par le traumatisme tissulaire (initiation de la voie extrinsèque de la coagulation ou voie du FT) (Fig. 2). Le complexe rFVIIa-FT agit en activant directement le FX présent à la surface des plaquettes activées.

Le FXa permet alors l’activation de la prothrombine (FII) en thrombine(FIIa).

La thrombine va alors :● transformer le fibrinogène en fibrine ;● activer le FXIII en FXIIIa qui stabilise le caillot ;● activer le TAFI (thrombin activable fibrinolysis inhibitor) qui inhibe la

fibrinolyse.

En outre, le rFVIIa est également capable d’activer le FX directement à la surface des plaquettes activées situées sur le site de la lésion, indépendamment du FT (Fig. 2). Ainsi, en permettant une génération de thrombine optimale pour activer les plaquettes et fournir à leur surface les complexes activateurs, le rFVIIa permet une hémostase ciblée au site hémorragique

Le facteur VII mécanisme

• Réduction de la phase d’initiation de l’hémostase +• Activation plus rapide des plaquettes

Génération de thrombine de façon précoce et en quantité suffisante pour aboutir à la formation d’un caillot de fibrine stable

Cellule exprimant le FTCellule exprimant le FT

EndothéliocyteEndothéliocyte

FTFT

VIIVIIXX

XaXa VaVa

IIII

IIaIIa

PlaquettePlaquette

PlaquettePlaquetteactivéeactivée

XaXa VaVa

IIII

IIaIIa

FibrinogèneFibrinogène

FibrineFibrine

Facteur VIIa recombinant

XX

rVIIarVIIa

IIaIIa

Le r F-VIIa dans les 3-4 h

• Peut-il limiter la croissance de l’hématome ?• Limiter le handicap résiduel ?• Diminuer la mortalité ?• Avec une sécurité acceptable

– Accidents thrombo-emboliques veineux ou artériels

t : 0

Recombinant Activated Factor VII for Acute Intracerebral Hemorrhage

Stephan A. Mayer, M.D., Nikolai C. Brun, M.D., Ph.D., Kamilla Begtrup, M.Sc., Joseph Broderick, M.D., Stephen Davis, M.D., Michael N. Diringer, M.D., Brett E. Skolnick,

Ph.D., Thorsten Steiner, M.D. and the Recombinant Activated Factor VII Intracerebral Hemorrhage Trial Investigators

N Engl J MedVolume 352;8:777-785

February 24, 2005

Design de l’étude F7ICH-1371

• Etude dose/réponse, internationale, multicentrique, randomisée, en double-aveugle, groupes parallèles, contrôlée versus placebo

Mayer et al, N Engl J Med. 2005;352:777-785.

N = 400 patients

randomisés

Baseline CT scan

Placebo N = 100

rFVIIa 40 µg/kgN = 100

rFVIIa 80 µg/kgN = 100

rFVIIa 160 µg/kgN = 100

Efficacitépourcentage demodification du volume de l’hématomeà 24 heures

Critères d’évolutioncliniques• Mortalité• mRS• Index Barthel• E-GOS • NIHSS • GCS• Euro-QOL

24 heures 90 jours≤60 min<3 heures

Scan réalisés baseline, 24 and 72 heures

Tolérance• Evènements

indésirables jusqu’à la sortie

• Evènements indésirables graves à J90

Critères d’inclusion et exclusion

• Critères d’inclusion– ICH spontanée confirmée par scanner dans les trois heures– Age supérieur à 18 ans

• Critères de non inclusion– ICH secondaire à un infarctus, tumeur, infarctus hémorragique,

thrombose cérébro-vasculaire, anévrysme, malformations artério-veineuses, trauma sévère

– Traitement par AVK connu– Coma profond (Glasgow entre 3 et 5)– Évacuation chirurgicale prévue ou déjà réalisée de l’hématome– Antécédent d’hémophilie ou autre coagulopathie– Antécédent de pathologie artérielle: angor, artérite des membres

inférieurs; infarctus du Myocarde

0

5

10

15

20

25

30

35

% In

cre

ase

n = 96

29%

160 µg/kg80 µg/kg40 µg/kgPlacebo CombinedTreatment

Groups

n = 108

16%

n = 92

n = 10314%

11%

P=0.015*

P=0.012*

n = 303

14%

Mayer SA et al. N Engl J Med. 2005;352:777-785.

Critère Iaire: % variation volume 24 H

Placebo 40 µg/kg 80 µg/kg 160 µg/kg

mRS 4–6 69% 55%P = 0.018

49%P = 0.008

54%P = 0.023

NNT* 7.1 5.0 6.7

*NNT: nombre à traiter pour éviter un décès/dépendance grave

Mayer SA et al. N Engl J Med. 2005;352:777-785.

Décès & Dépendance grave

Original Article Efficacy and Safety of Recombinant Activated Factor VII for Acute Intracerebral Hemorrhage

Stephan A. Mayer, M.D., Nikolai C. Brun, M.D., Ph.D., Kamilla Begtrup, M.Sc., Joseph Broderick, M.D., Stephen Davis, M.D., Michael N. Diringer, M.D., Brett E. Skolnick,

Ph.D., Thorsten Steiner, M.D., for the FAST Trial Investigators

N Engl J MedVolume 358(20):2127-2137

May 15, 2008

Etude de phase III

Kaplan-Meier Survival Curves

Mayer SA et al. N Engl J Med 2008;358:2127-2137

• Efficacité sur la croissance de l’hématome• 1 essai positif sur la mortalité• 1 non mais aurait du l’être:• Groupe non homogène avec mortalité faible dans le

groupe placebo…• Sécurité d’emploi• Seule thérapeutique « active » dans une pathologie au

pronostic catastrophique

1,2 mg 695 €

2,4 mg 1391 €

4,8 mg 2784 €