Traitements intermittents chez les patients VIH, bien contrôlés sous traitement

B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006

B. MarchouB. MarchouService des Maladies Infectieuses et Tropicales, ToulouseService des Maladies Infectieuses et Tropicales, Toulouse

Traitements intermittentsTraitements intermittents

chez les patients VIH, bien contrôlés sous chez les patients VIH, bien contrôlés sous

traitementtraitement

Stratégie ou …Stratégie ou …

Tactique ?Tactique ?


Position du problèmePosition du problème

Le contrôle de l’infection VIH passe par Le contrôle de l’infection VIH passe par l’inhibition de la l’inhibition de la réplicationréplication virale virale

Le traitement ARV doit être maintenu Le traitement ARV doit être maintenu à vieà vie

Comment tenir la distance ?Comment tenir la distance ?


Eviter les ARV les plus toxiques Moins de comprimés Monothérapie (IP)

« « VacancesVacances* » ou mieux * » ou mieux « Fenêtres » thérapeutiques« Fenêtres » thérapeutiques *Vacare : être libre

Comment tenir la distance ?Comment tenir la distance ?


« Fenêtre thérapeutique » « Fenêtre thérapeutique » « Fenêtre thérapeutique » « Fenêtre thérapeutique »

à ne pas confondre avec


Interruption de traitement : Interruption de traitement : une pratique dangereuseune pratique dangereuse

« Fenêtre thérapeutique » « Fenêtre thérapeutique » à ne pas confondre avec


Interruption of HAART in HIV clinical Interruption of HAART in HIV clinical practice.practice. Italian Cohort of antiretroviral-Italian Cohort of antiretroviral-

naive patientsnaive patients : :

N=3142 ; suivi : 41 mois (IQR : 18-60)N=3142 ; suivi : 41 mois (IQR : 18-60) Durée d’interruption Durée d’interruption ≥12 sem≥12 sem

Incidence calculée : 28.6% à 4 ansIncidence calculée : 28.6% à 4 ans Causes les plus fréquentes d’interruption :Causes les plus fréquentes d’interruption :

– Décision du patient : 47%Décision du patient : 47%– Toxicité : 24%Toxicité : 24%

CV > 500 cop/ml dans la moitié des casCV > 500 cop/ml dans la moitié des cas Progression clinique Progression clinique ((sans sans vs sous Tt)vs sous Tt) : :

– OR : 2.75OR : 2.75 (IC : 1.14-6.65) (IC : 1.14-6.65)

Monforte et al, J AIDS, april 2005, 38, 407-16.


Peut-on faire une économie Peut-on faire une économie dede

traitement tout en traitement tout en maintenant lemaintenant le

contrôle de la réplication contrôle de la réplication virale ?virale ?


7 jours on / 7 jours off 7 jours on / 7 jours off (WOWO)

Objectif double : économiser 50% de traitement

maintenir la charge virale indétectable


Short-cycle STI of chronic HIV infection with HAART :effects on virologic, immunologic and toxicity parameters..

Dybul et al, : PNAS 2001, 98, 15161-6 ; JID 2004 ; 189 : 1974-82Dybul et al, : PNAS 2001, 98, 15161-6 ; JID 2004 ; 189 : 1974-82

10 patients10 patients en succès Thérapeutique ; en succès Thérapeutique ; d4T, 3TC, IDV/rd4T, 3TC, IDV/r

A A proof-of-concept studyproof-of-concept study of short-cycle of short-cycle intermittent ARV therapy with a once-daily intermittent ARV therapy with a once-daily regimen of ddI, 3TC and regimen of ddI, 3TC and EFVEFV for the for the treatment of chronic HIV infectiontreatment of chronic HIV infection 8 patients8 patients bien contrôlés ; bien contrôlés ; ddI, 3TC and ddI, 3TC and EFVEFV


Failure of 1-week on, 1-week off ARV Failure of 1-week on, 1-week off ARV therapies in a randomized trial (STACCATO)therapies in a randomized trial (STACCATO)

VIH1 > 500 cp /ml chez 19/36 (53%) patients évaluables.VIH1 > 500 cp /ml chez 19/36 (53%) patients évaluables.

Ananworanich et al, AIDS 2003, 17, F33_7Ananworanich et al, AIDS 2003, 17, F33_7

Short-cycle STI of chronic HIV infection with HAART :effects on virologic, immunologic and toxicity parameters..

Dybul et al, : PNAS 2001, 98, 15161-6 ; JID 2004 ; 189 : 1974-82Dybul et al, : PNAS 2001, 98, 15161-6 ; JID 2004 ; 189 : 1974-82

10 patients10 patients en succès Thérapeutique ; d4T, 3TC, IDV/r en succès Thérapeutique ; d4T, 3TC, IDV/r

A A proof-of-concept studyproof-of-concept study of short-cycle of short-cycle intermittent ARV therapy with a once-daily intermittent ARV therapy with a once-daily regimen of ddI, 3TC and regimen of ddI, 3TC and EFVEFV for the for the treatment of chronic HIV infectiontreatment of chronic HIV infection 8 patients8 patients bien contrôlés ; ddI, 3TC and bien contrôlés ; ddI, 3TC and EFVEFV


Chute des CD4 ?Chute des CD4 ?

Traitement intermittent :

A quel prix ?


STACCATOSTACCATO WINDOWWINDOW

TI vs TCTI vs TC CD4-guidé *CD4-guidé *8 sem. off / 8 sem. off /

8 sem. on8 sem. on

NN 284 / 146284 / 146 197 / 194197 / 194

Durée (sem) Durée (sem) 9696 9696

Reprise TARVReprise TARV 12- 24 sem.12- 24 sem. 00

**Reprise TARV si CD4 < 350 /mmReprise TARV si CD4 < 350 /mm33 ; ; Arrêt après au moins 12 semaines de reprise et CD4 > 350 /mmArrêt après au moins 12 semaines de reprise et CD4 > 350 /mm33

Ananworanich J.,The Lancet 2006, 368, 459-65


STACCATOSTACCATO WINDOWWINDOW

Stade B / C (%)Stade B / C (%) 30 /1030 /10 15 / 815 / 8

CD4 nadir CD4 nadir

Med. (IQR)Med. (IQR)

260 260

(200 - 340)(200 - 340)

280280

(200 - 370)(200 - 370)

CD4 à inclusionCD4 à inclusion

Med. (IQR)Med. (IQR)

470470

(400 - 600)(400 - 600)

740740

(600 - 900)(600 - 900)

TARV TARV

Durée (mois) méd.Durée (mois) méd.

11èreère ligne (%) ligne (%)

IP/r - INNTI (%) à l’inclusionIP/r - INNTI (%) à l’inclusion

14,5 14,5 (7-34)(7-34)

100100

84 - 1484 - 14

60,5 60,5 (48-74)(48-74)

1818

46 - 43*46 - 43*

* EFV interrompu 7 jrs avant les INTI * EFV interrompu 7 jrs avant les INTI


CD4/mmCD4/mm33, médiane (IQR), médiane (IQR)CD4/mmCD4/mm33, médiane (IQR), médiane (IQR)

p < 0,002

TCTI

650

500

350

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108

Semaines de suivi (période de randomisation)

STACCATOSTACCATOSTACCATOSTACCATO

Ananworanich J., CROI 2006, Abs. 102


S0

193196

S8

187189

S16

175186

S24

170178

S32

169171

S40

163172

S48

158167

S56

155155

S64

150154

S72

150153

S80

143145

S88

144141

S96

149147

TCIT

300

400

500

600

700

800

900

1000

1100

1200

p < 0,0001p < 0,0001Test de WilcoxonTest de Wilcoxon

- 155

- 8

Méd

ian

e C

D4,

IQR

(/m

mM

édia

ne

CD

4, IQ

R (

/mm

33 ))

TITI

TCTC

WINDOWWINDOW

Marchou B., CROI 2006, Abs. 104

Evolution des CD4 à S96Evolution des CD4 à S96Evolution des CD4 à S96Evolution des CD4 à S96

Semaines de suiviSemaines de suivi


Essai BASTA Essai BASTA Traitement intermittent guidé par les CD4:Traitement intermittent guidé par les CD4:

Essai BASTA Essai BASTA Traitement intermittent guidé par les CD4:Traitement intermittent guidé par les CD4:

* p > 0,05† p < 0,05 Mois

%

pa

tien

ts a

vec

CD

4 >

40

0/m

m3

† † †* * * * * * * * * *

0

30

50

70

90

100

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

Poursuite Interruptions

10

Arrêt quand CD4 > 800 Arrêt quand CD4 > 800

Reprise TARV si CD4 < 400 /mmReprise TARV si CD4 < 400 /mm33 et CV<50 copies/ml et CV<50 copies/ml

Maggiolo F., IAC 2006, Abs. WEAB0202


Chute des CD4 ?Chute des CD4 ? ProgressionProgression

de la maladie ?de la maladie ?


A quel prix ?


STACCATO - WINDOWSTACCATO - WINDOW

Sida : 0Sida : 0

Décès : 0 liés au VIH Décès : 0 liés au VIH

« Primo-infection » : 5,7 – 1,6 % « Primo-infection » : 5,7 – 1,6 %

Thrombopénie (gr 3/4) : 2,5 - 5 %Thrombopénie (gr 3/4) : 2,5 - 5 %

Marchou B., CROI 2006, Abs. 104Marchou B., CROI 2006, Abs. 104


SMARTSMARTN=5,472N=5,472

TRIVACANTRIVACAN

N = 326N = 326

DARTDART

N = 799N = 799

T.IT.I vs T.C. vs T.C. CD4-guidéCD4-guidé** CD4-guidéCD4-guidé** 3 m off/ 3 m on3 m off/ 3 m on

CD4 nadir /mmCD4 nadir /mm33 250250 150-350150-350 < 200< 200

T. ARV (mois)T. ARV (mois) 7272 77 12 à 1812 à 18

A l’inclusion A l’inclusion CD4 /mmCD4 /mm33

CV < 400 cop/mlCV < 400 cop/ml

600600

69 %69 %

350350

100 %100 %

> 300> 300

--

Evénements graves Evénements graves /100 pts-années/100 pts-années

3,7 vs 1,53,7 vs 1,5RR : 2,6RR : 2,6(1,8 -3,6)(1,8 -3,6)

17,6 vs 6,717,6 vs 6,7RR : 2,6RR : 2,6

(1,3 – 5,6)(1,3 – 5,6)

8,6 vs 2,08,6 vs 2,0RR : 4,3RR : 4,3

*Reprise TARV si *Reprise TARV si CD4 < 250 /mmCD4 < 250 /mm33 ; Arrêt si CD4 > 350 /mm; Arrêt si CD4 > 350 /mm33


El-Sadr W., IAC 2006, Abs. WEAB0204

Critères de jugementCritères de jugementPatients Patients

avec avec événementévénement

TauxTaux (pour (pour 100 années-pt)100 années-pt) RRRR

(DC/VS) (DC/VS) (IC 95 %)(IC 95 %)DCDC VSVS

MO ou décèsMO ou décès 167167 3,33,3 1,31,3

MO (fatale ou non)MO (fatale ou non) 9595 2,12,1 0,60,6

DC non lié à une MODC non lié à une MO 7272 1,31,3 0,70,71,8

3,6

2,6

En faveur de Tt. continu

En faveur de Tt.intermitent

0,1 1 10

Critère de jugement principal : Progression clinique ou décèsCritère de jugement principal : Progression clinique ou décèsCritère de jugement principal : Progression clinique ou décèsCritère de jugement principal : Progression clinique ou décès

SMARTSMART


SMART SMART SMART SMART

Lundgren J., IAC 2006, Abs. WEAB0203

31305

ÉvénementsAnnées-pt

764

31838

6201

291225

7821

291227

272592

Incidence de l'événement maladie opportuniste/décès en fonction de la dernière valeur de CD4

Incidence de l'événement maladie opportuniste/décès en fonction de la dernière valeur de CD4

Dernière valeur de CD4 (/mm3)

* p < 0,05 (TI versus TC)

* *

0

2

4

6

8

10

12

< 250 250-349 350-499 > 500

TI TC

Inci

den

ce (

/100

an

née

s-p

atie

nt)


SMART - TRIVACANSMART - TRIVACAN SMART - TRIVACANSMART - TRIVACAN

Lundgren J., IAC 2006, Abs. WEAB0203

Dernière valeur de CD4 avant MO ou décèsDernière valeur de CD4 avant MO ou décèsDernière valeur de CD4 avant MO ou décèsDernière valeur de CD4 avant MO ou décès

C Danel, The Lancet 2006, 367, 1981-9

Traitement

intermittent

Traitement

continu

SMARTSMART

Med CD4/µl343 540

TRIVACANTRIVACAN

CD4 <200

200-500

>500

8%

79%*

13%*Derniers CD4 connus : 314 /mm3 (MO) ; 386/mm3 (DC)


Chute des CD4 ?Chute des CD4 ? ProgressionProgression

de la maladie ?de la maladie ? « « Émergence Émergence

de résistancede résistance » ? » ?


A quel prix ?


STACCATOSTACCATO Résultats virologiques Résultats virologiques

STACCATOSTACCATO Résultats virologiques Résultats virologiques

Echec virologique identique entre les 2 bras Echec virologique identique entre les 2 bras (TI : 90.5% vs TC : 91.8%, p=0.90)(TI : 90.5% vs TC : 91.8%, p=0.90)

Etude génotypique réalisée quand :Etude génotypique réalisée quand :– Échec virologique : 32 (TI : 10 vs TC :22) Échec virologique : 32 (TI : 10 vs TC :22)

(CV > 50 c/ml après ≥ 12 (CV > 50 c/ml après ≥ 12 semaines)semaines)

– ≥ ≥ 2 « stop-start » : 1262 « stop-start » : 126

Génotype sauvage : 124/133 (93.2 %)Génotype sauvage : 124/133 (93.2 %) 10 patients avec « résistance » :10 patients avec « résistance » :

– TI : 7 (2.5%) vs TC : 3 (2.1%), TI : 7 (2.5%) vs TC : 3 (2.1%), p=0.70p=0.70Ananworanich J.,The Lancet 2006, 368, 459-65


WINDOWWINDOW 11èreère sous-étude virologique : 200 premiers sous-étude virologique : 200 premiers

patientspatients Mutations de résistance chez les patients avec Mutations de résistance chez les patients avec CV ≥ 1000 cp/ml après ≥ 6 semaines de Tt ARVCV ≥ 1000 cp/ml après ≥ 6 semaines de Tt ARV

Marchou B., CROI 2006, Abs. 104

TI (98)TI (98) TC (98)TC (98)

n patients avec CV > 1000 c/mln patients avec CV > 1000 c/ml 1717 1414

n patients avec génotype disponiblen patients avec génotype disponible 1414 1010

Génotype Génotype sauvage sauvage

au moins une mutation de au moins une mutation de résistancerésistance

5599

2288


TITI TCTC

22 22

11

00 00

11

22

44

33

44

00

22

66

55

22 22 22

44

22

44

11

55

11

00 00

22

00

11

00

11

00

11

00

11 11

00

11 11

00

11

22

33

44

55

66

77

4141 6262 6565 6767 7070 7474 184184 210210 215215 219219 103103 108108 190190 225225 230230 8282 8484 8888 9090

NRTINRTI NNRTINNRTI PIPI

No

mb

re d

’iso

lats

N

om

bre

d’is

ola

ts

Mutations de résistance chez les pts Mutations de résistance chez les pts avec avec

CV ≥ 1000 cp/ml après ≥ 6 semaines CV ≥ 1000 cp/ml après ≥ 6 semaines de Tt ARVde Tt ARV


WINDOWWINDOW 2 2ème ème sous-étude virologique : sous-étude virologique : 100 premiers patients du bras 100 premiers patients du bras

T.I. T.I. Pas d’augmentation du nombre de mutations de Pas d’augmentation du nombre de mutations de

résistance (Srésistance (S0, 0, SS8, 8, SS40, 40, SS88, 88, SS96 96 ))

Discrète augmentation du nombre de résistance Discrète augmentation du nombre de résistance associées aux INNTI (2 % à 14 %)associées aux INNTI (2 % à 14 %)

Pas d’association entre Pas d’association entre – GénotypeGénotype (sauvage vs muté) à S8, S40, S88 (sauvage vs muté) à S8, S40, S88

et et – Réponse viroRéponse viro (CV < 400 cop/ml) à S16, S48 et S96 (CV < 400 cop/ml) à S16, S48 et S96



Traitement intermittent :Traitement intermittent :Pour qui ?Pour qui ?

Nadir CD4 > Nadir CD4 > (250-)(250-)300 /mm300 /mm33

Infection bien contrôléeInfection bien contrôlée– ARN VIH < 50 c/ml ARN VIH < 50 c/ml – dès le premier traitement ARV dès le premier traitement ARV

T. ARV avec IP/r (éviter INNTI)T. ARV avec IP/r (éviter INNTI)

Patients ayant bien compris le concept Patients ayant bien compris le concept de « fenêtre thérapeutique »de « fenêtre thérapeutique »

Prudence si thrombopéniePrudence si thrombopénie


Traitement intermittent :Traitement intermittent :Comment ?Comment ?

Contrôle CD4 1 mois après le 1er arrêtContrôle CD4 1 mois après le 1er arrêt

Fenêtre < 3 moisFenêtre < 3 mois

Reprise du T ARV pendant ≥ 3 mois, Reprise du T ARV pendant ≥ 3 mois, jusqu’à obtention d’une CV < 50 c/mljusqu’à obtention d’une CV < 50 c/ml

En concertation avec En concertation avec chaque chaque patient… patient…

Ce qui ne saurait aujourd’hui être une Ce qui ne saurait aujourd’hui être une Stratégie…Stratégie…

Ce qui en fait une Tactique possibleCe qui en fait une Tactique possible

Documents

Traitements intermittents chez les patients VIH, bien contrôlés sous traitement