7
Zbl. Vet. Med. A, 24, 479-485 (1977) @ 1977 Verlag Paul Parey, Berlin und Hamburg ISSN 0300-871 11ASTM-Coden: ZVRAAX Aus dem Physiologischen Institut Vorstand: 0. Prof. Dr. A. Kment und der Chirurgischen Klinik und Augenklinik Vorstand: 0. Prof. Dr. E. Eisenmenger der Veterinarmedizinischen Universitat Wien Tritiumaktivitat verschiedener Gewebe gesunder und gelenkgeschadigter Ratten nach subkutaner Injektion von Eleparon@-H 3* Von G. HOFECKER, H. NIEDERM~LLER, G. NIEBAUER und E. EISENMENGER Mit 2 Tabellen (Eingegangen am 4. November 1976) Polysulfatierte Glykosaminoglykane (Eleparon@, Arteparon@), intra- artikular appliziert, haben sich in der Therapie arthrotischer Prozesse bewahrt (1, 2, 5, 8, 9). Klinische Erfahrungen zeigten, dai3 auch periartikulare (10) und intramuskulare (10, 11) Verabreichung therapeutisch erfolgreich sind. Die Wirksamkeit, vor allem der i. m. Verabreichung, setzt voraus, dai3 das Injek- tionsmaterial auf dem Blutwege zu den Gelenken gelangt und in ausreichen- dem MaBe in den Knorpel und in andere Strukturen des arthrotischen Gelen- kes eingebaut wird. Untersuchungen von ENISLIDIS (1 972) mit Tritium-mar- kiertem Arteparon@ ergaben, dai3 a u h intraartikular injiziertes Glykosamino- glykanpolysulfat resorbiert und in mei3baren Mengen zu anderen Gelenken transportiert wird. Es war deshalb von Interesse, in welchem Ausmai3 nach s. c. Injektion (als einfachster und risikoarmer Injektionsart) von Tritium- markiertem Eleparon@ markiertes Material uber den Blutweg in experimen- tell geschadigte und gesunde Kniegelenke sowie in vershiedene andere Ge- webe der Ratte eingelagert wird. Material und Methode Die Untersuchungen wurden an 60 mannlichen Sprague-Dawley Ratten im Alter von 12 Monaten (Gewicht: X = 540 g) durhgefuhrt. Die Tiere * Eleparonm (Usterreich) = Arteparonm (Deutschland). Hersteller: Luitpold-Werk, Miinmen.

Tritiumaktivität verschiedener Gewebe gesunder und gelenkgeschädigter Ratten nach subkutaner Injektion von Eleparon®-H 3

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Tritiumaktivität verschiedener Gewebe gesunder und gelenkgeschädigter Ratten nach subkutaner Injektion von Eleparon®-H 3

Zbl. Vet. Med. A, 24, 479-485 (1977) @ 1977 Verlag Paul Parey, Berlin und Hamburg ISSN 0300-871 11ASTM-Coden: ZVRAAX

Aus dem Physiologischen Institut Vorstand: 0 . Prof. Dr. A . Kment

und der Chirurgischen Klinik und Augenklinik Vorstand: 0 . Prof. Dr. E . Eisenmenger

der Veterinarmedizinischen Universitat Wien

Tri tiumakt ivi ta t verschiedener Gewebe gesunder und gelenkgeschadigter Ratten

nach subkutaner Injektion von Eleparon@-H 3*

Von

G. HOFECKER, H. NIEDERM~LLER, G. NIEBAUER und E. EISENMENGER

Mit 2 Tabellen

(Eingegangen am 4 . November 1976)

Polysulfatierte Glykosaminoglykane (Eleparon@, Arteparon@), intra- artikular appliziert, haben sich in der Therapie arthrotischer Prozesse bewahrt (1, 2, 5, 8, 9). Klinische Erfahrungen zeigten, dai3 auch periartikulare (10) und intramuskulare (10, 11) Verabreichung therapeutisch erfolgreich sind. Die Wirksamkeit, vor allem der i. m. Verabreichung, setzt voraus, dai3 das Injek- tionsmaterial auf dem Blutwege zu den Gelenken gelangt und in ausreichen- dem MaBe in den Knorpel und in andere Strukturen des arthrotischen Gelen- kes eingebaut wird. Untersuchungen von ENISLIDIS (1 972) mit Tritium-mar- kiertem Arteparon@ ergaben, dai3 a u h intraartikular injiziertes Glykosamino- glykanpolysulfat resorbiert und in mei3baren Mengen zu anderen Gelenken transportiert wird. Es war deshalb von Interesse, in welchem Ausmai3 nach s. c . Injektion (als einfachster und risikoarmer Injektionsart) von Tritium- markiertem Eleparon@ markiertes Material uber den Blutweg in experimen- tell geschadigte und gesunde Kniegelenke sowie in vershiedene andere Ge- webe der Ratte eingelagert wird.

Material und Methode Die Untersuchungen wurden an 60 mannlichen Sprague-Dawley Ratten

im Alter von 12 Monaten (Gewicht: X = 540 g) durhgefuhrt. Die Tiere

* Eleparonm (Usterreich) = Arteparonm (Deutschland). Hersteller: Luitpold-Werk, Miinmen.

Page 2: Tritiumaktivität verschiedener Gewebe gesunder und gelenkgeschädigter Ratten nach subkutaner Injektion von Eleparon®-H 3

480 HOFECKER, NIEDERMULLER, NIEBAUER und EISENMENCER

wurden zu dritt in Makrolon@'-111-Kafigen bei handelsiiblichem pelletiertem Rattenfutter ad libitum und Wasser unter Standardbedingungen gehalten.

Bei 30 Tieren (Versuchsgruppe) wurde 2 Monate vor der Untersuchung das rechtt: Kniegelenk durch intraartikulare Injektion von Bolus alba und nachfolgendes regelmai3iges Zwangslaufen auf einer Bandlaufmaschine ge- schadigt. Die ubrigen 30 Tiere dienten als gesunde Kontrolle. Alle Tiere er- hielten TI-itium-markiertes Eleparon@ (0,2 O/oige wai3rige Losung, spez. Akti- vitat: 7 pCi/mg) in einer Dosierung von 4 mg/kg Korpergewicht s. c. in die Nadrenhautfalte injiziert.

84 Stunden post injectionem wurden die Tiere mit Chloroform betaubt, der Thorax eroff net, aus dem schlagenden Herzen mit heparinisierter Spritze Blut fur die Messung entnommen und schliei3lich die rechte Vorkammer zur Entbluturig durchtrennt. Anschliei3end wurde das Blutgefai3system von der Aorta thoracica aus mit 20 ml gekuhlter Ringerlosung unter mai3igem Druck durchspult. Folgende Proben in der Groi3e bis 300mg wurden entnommen und gewogen: Leber, Niere, Bauchhaut, Tibia Epiphyse rechts, Tibia Epiphyse links, Schwanzsehne und Kornea. Die Tibia Epiphysen wurden einschliefllich der nach Durchtrennung des Gelenkes anhaftenden Kapsel- und Banderanteile prapariert. Die Praparation fuhrte stets dieselbe Person aus, um eine weit- gehende Konstanz der Probenentnahme zu gewahrleisten. Die Blutproben wurden zentrifugiert und 1 ml Plasma zur weiteren Aufarbeitung und Mes- sung verwendet.

Die Proben wurden 8 Stunden bei 80 O C getrocknet, rnit 0,8 ml1 n NaOH versetzt und 24 Stunden bei 110 OC in hitzefesten Schraubeprouvetten hydro- lysiert. Nach Abkuhlung wurde das Hydrolysat mit 1,6 ml Losungsvermittler BBS-2@ (BECKMANN) versetzt und geschuttelt. Nach 30 Minuten wurden jeder Probe 2 ml eines Gemisches aus gleichen Teilen BBS-3@' und Szintillatorflus- sigkeit (4.,0 g PPO, O,1 g POPOP, Toluol ad I000 ml) zugefugt und geschut- telt. Anschliei3end wurden 10 ml Szintillator zugesetzt und die Proben im Flussigkeitsszintillationszahler bei Tritiumeinstellung gemessen. Der Losch- eff ekt wurde mittels automatischer externer Standardisierung anhand einer ge- quenchten Reihe korrigiert. Die Mei3werte wurden statistisch bearbeitet und Unterschiede mittels t-Test uberpruft.

Ergebnisse Die Versuche wurden aus arbeitstechnischen Grunden uber einen Zeit-

raum von 2 Monaten gestaffelt durchgefuhrt. Es fie1 auf, dai3 die Aktivitaten von Plasma und Organen bei Versuchsbeginn hoher lagen, als zu spateren Zeitpunkten. Dies weist auf Radiointegrationsprozesse des Injektionsmaterials hin, bei denen kleinere Bruchstucke entstehen, die rascher ausgeschieden und 2 Tage post injectionem nicht mehr erfaflt werden. Um diesen Effekt aus- zuschalten, wurden alle Aktivitatswerte (dmp/g Gewebe) auf die Aktivitat von 1 ml Plasma (zu Versuchsbeginn: X = 0,028 O/o der verabreichten Aktivi- tat) des betreffenden Tieres bezogen. Die in Tabelle 1 angefuhrten Werte er-

dpm/g Gewebe dpm/ml Plasma geben sich somit aus ___

Tabelle 1 zeigt, dai3 der Vergleich der Aktivitatseinlagerungen der glei- chen Gewebe von Versuchs- und Kontrollgruppe keine signifikanten Unter- schiede Iergibt. Die, mit Ausnahme der Kornea, generell niedrigeren Mittel- werte bei der Versuchsgruppe scheinen jedoch auf eine Tendenz zur geringeren Aktivitatsaufnahme hinzuweisen.

Page 3: Tritiumaktivität verschiedener Gewebe gesunder und gelenkgeschädigter Ratten nach subkutaner Injektion von Eleparon®-H 3

Tritiumaktivitat verschiedener Gewebe gesunder und gelenkgeshadigter Ratten 481

-i

Tibia Epiphyse Differenz der rechts links Probenaktiviuten

m9 mg dpm n 26 25 23

X 225’4 zo0,e 569 - SP 9 8 1 487 252

D -= 0.05 c 0.05

Tabelle I Spezifische Aktivitat der Gewebe, bezogen auf die Aktivitat von 1 ml Plasma

*) Materialfehler bei Hydrolysengefaflen verursachten den Verlust mehrerer Proben

Auch der Unterschied der spezifischen Aktivitaten von gesunder (linker) und arthrotischer (rechter) Tibia Epiphyse der Versuchstiere ist mit p < 0,7 nicht signifikant. Vergleicht man jedoch die Aktivitaten der gesamten Tibia Epiphysen (dpm/Probe), so ergeben sich signifikant hohere Werte im gescha- digten Gelenk (Tab. 2). Der Vergleich der Epiphysengewichte zeigt, dai3 dieser Unterschied zugleich mit einer signifikanten Gewichtszunahme der geschadig- ten Gelenke auftritt.

Bei den Aktivitaten des Blutplasmas war mit p < 0,9 kein Unterschied zwischen Versuchs- und Kontrollgruppe nachzuweisen.

Diskussion der Ergebnisse Nach s. c. Injektion von Tritium-markiertem Eleparon@ wurde in allen

untersuchten Geweben Tritiumaktivitat nachgewiesen, wobei offen bleibt, in welhem AusmaB unverandertes Glykosaminoglykanpolysulfat bzw, mar- kierte Bruchstiicke hierzu beitragen. Es ist jedoch anzunehmen, dai3 48 Stunden post injectionem die kleinen Bruchstucke groi3teils metabolisiert und ausgeschie- den wurden und die inkorporierte Aktivitat vorwiegend groi3e Molekiile re- prasentiert.

Die spez. Aktivitat von Haut, Tibia Epiphysen und Kornea betrug etwa das vierfahe der Aktivitat von 1 ml Plasma, die der Schwanzsehnen lag etwa im gleichen Bereich wie die Plasmaaktivitat. In der Leber wurde die Aktivitat etwa 1Omal und in der Niere etwa 40mal starker angereichert als in Haut, Gelenken und Kornea. Der hohe Aktivitatsgehalt von Leber und Niere bei niedrigen Plasmawerten spricht fur eine spezifische Affinitat des injizierten

Page 4: Tritiumaktivität verschiedener Gewebe gesunder und gelenkgeschädigter Ratten nach subkutaner Injektion von Eleparon®-H 3

482 HOFECKER, NIEDERMULLER, N I E B A U E R und E~SENMENGER

Materials zu diesen Parenchymen und 1ai3t auch an eine gewisse Speicherwir- kung dieser Organe denken.

Die niedrigeren Aktivitatsmittelwerte in den Geweben der Versuchs- gruppe sind zwar statistisch nicht gesichert, doch weist diese generelle Tendenz darauf hin, dai3 der entziindlich-degenerative Prozei3 im rechten Kniegelenk die Kinetik von Resorption, Verteilung und Ausscheidung des Eleparon@ ver- andert. Die Untersuchung der Blutspiegelkurven (7) bestatigte diese Ver- mutung.

Bei den Tieren der Versuchsgruppe enthielt die Tibia Epiphyse des ge- schadigten Gelenkes signifikant mehr Aktivitat als die des ungeschadigten (Tab. 2 ) . 13ezogen auf das Probengewicht ergab sich jedoch kein gesicherter Unterschied. Es ist daher anzunehmen, daf3 die vermehrte Inkorporation in das arthrotische Gelenk in erster Linie auf die Gewichtszunahme durch Ge- webszubildung zuriickzufiihren ist. Aui3erdem diirfte im Rahmen der im osteoarthrotischen Gelenk gesteigerten Reparaturprozesse (6) vermehrt Ele- paron@ an den Knorpel gebunden werden, obwohl sein Glykosaminoglykan- gehalt mit zunehmendem Schweregrad des Prozesses sinkt ( 6 ) . Die Einlagerung des s. c. injizierten Eleparon@ in die Gelenke ist mit etwa O,1 O / o der verabreich- ten Dosis/g relativ niedrig. Da der Wirkungsmechanismus jedoch in einer kom- petitiven Hemmung lysosomaler Enzyme besteht, waren die therapeutischen Erfolge ( 3 ) auch bei diesen niederen Konzentrationen erklarbar. Eine Speicher- wirkung von Leber und Niere konnte hierbei zu einer verlangsamten Aus- scheidung und damit zu einer verlangerten Anlieferung des Glykosaminogly- kanpolysulfates uber den Blutweg beitragen.

Die Aktivitatsinkorporation in die Kornea liegt in der gleichen Groflen- ordnung wie bei den Gelenken. Beziiglich der Einlagerung des s. c. injizierten Materials und den damit verbundenen therapeutischen Konsequenzen schei- nen hier ahnliche Verhaltnisse wie bei der Knorpelgrundsubstanz vorzuliegen.

Zusammenfassung Bei 30 mannlichen Sprague-Dawley Ratten im Alter von 12 Monaten

wurden durch intraartikulare Injektion von Bolus alba und nachfolgendes regelmai3iges Zwangslaufen entziindlich degenerative Schaden am rechten Kniegelenk gesetzt. 2 Monate spater erhielten diese Tiere und 30 gleichaltrige gesunde Kontrolltiere aus derselben Zucht Tritium-markiertes Eleparon@ s. c. in die Nackenhautfalte injiziert. 24 Stunden spater wurden die Tiere getotet und die Tritiumaktivitat in Leber, Niere, Haut, rechter und linker Tibia Epi- physe, Schwa.nzsehne und Kornea bestimmt. Die hochsten Aktivitaten fanden sich in Niere und Leber (im Bereich von 6 bzw. 1 O / o der verabreichten Aktivi- tat pro g Gewebe). Die Inkorporation in Haut, Tibia Epiphysen der gesunden und arthrotischen Kniegelenke und in die Kornea betrug etwa O,1 O / o und in die Sehne etwa 0,025 O / o der verabreichten Aktivitat pro g Gewebe. Die Plas- maaktivitat lag ebenfalls sehr niedrig (etwa 0,03 O / o der verabreichten Aktivi- tatlml). Die geschadigten Gelenke enthielten signifikant hohere Aktivitaten als die ungeschadigten derselben Tiere. Die vermehrte Einlagerung durfte einer- seits der Gewebsvermehrung, andererseits aber auch verstarkten Reparatur- prozessen zuz.uschreiben sein. Der relativ geringe Einbau des Glykosamino- glykanpolysul fates bzw. seiner Bruchstiicke in den Gelenksknorpel scheint, wie die therapeutischen Erfahrungen bei i. m. und s. c. Injektion zeigen, fur die kompetitive Hemmung lysosomaler Enzyme auszureichen. Eine gewisse Spei- cherwirkung von Leber und Niere konnte durch langere Retention im Orga- nismus die Wirksamkeit des Praparates fordern.

Page 5: Tritiumaktivität verschiedener Gewebe gesunder und gelenkgeschädigter Ratten nach subkutaner Injektion von Eleparon®-H 3

Tritiumaktivitat verschiedener Gewebe gesunder und gelenkgedadigter Ratten 483

Summary Tritium activity in various tissues of healthy rats

and rats with joint damage after subcutaneous injection of Eleparon-H3 In 30 male Sprague-Dawley rats, aged 12 months, inflammatory changes

were induced in the right knee joint by intra-articular injection of Bolus alba, followed by regular forced exercise. Two months later these animals, together m-ith 30 healthy control rats of the same age and from the same colony receiv- ed tritium-labelled Eleparon subcutaneously into the fold of the neck skin. The animals were killed 24 hours later and tritium activity was determined in liver, kidney, skin, right and left tibial epiphysis, tail tendons and cornea. The highest activity was in the kidney and liver (about 6 O/o and 1 O/o, respec- tively, of the administered activity per gramme of tissue). Incorporation into skin, tibial epiphysis of healthy and arthrotic knee joints and cornea amounted to around 0.1 O / o and in the tail tendons about 0.025 O / o of the activity ad- ministered per gramme of tissue. Plasma activity was also very low (about 0.03 O / o ) . The damaged joints contained significantly higher activites than the undamaged ones of the same animal. The increased deposition is t o be attribut- ed, on the one hand to tissue proliferation and on the other hand to repair processes. The relatively small incorporation of glycosaminoglycanpolysulfate or its breakdown products into the articular cartilage appears, as therapeutic studies with i. m. and s. c. injection show, to be sufficient for competitive in- hibition of lysosomal enzymes. A definite storage effect in liver and kidney could enhance the effectiveness of the preparation in treatment by causing longer retention.

KbsumC Activitk du tritium

des diffbrents tissus chez des rats sains e t atteints d’affections articulaires aprlts une injection sous-cutanke d’Eleparon@-H 3

Des I’sions enflammkes dkgknkratives de l’articulation du genou droit ont k tk provoqukes chez 30 rats mAles Sprague-Dawley 9gks de 12 mois par une injection intraarticulaire de Bolus alba suivie d’une contrainte rkgulikre. O n a inject6 2 mois plus tard de l’Elparon@ marquk au tritium par voie sous- cutanke dans le pli de la peau du cou des animaux dkcrits et de 30autres cutanke dans le pli de la peau du cou des animaux dkcrits et de 30 autres animaux de contrbles sains du m6me klevage. Les animaux furent sacrifiks 24 heures plus tard et on a dktermink l’activitk du tritium dans le foie, les reins, la peau, 1’6piphyse du tibia droit et gauche, le tendon de la queue et la cornke.

Les plus fortes activitks se situkrent dans les reins et le foie (aux environs de 6 et respectivement 1 O / o de l’activitk fournie par gramme de tissu). L’in- corporation dans la peau, dans les kpiphyses des tibias des articularions saines et atteintes d’arthrose et dans la cornke s’est klevke ?t environ 0,l O/o et dans le tendon de la queue A environ 0,025 O / o de l’activitk fournie par gramme de tissu. L’activitk du plasma se situe kgalement trks bas (environ 0,03 O / o de l’activitk fournie par ml). Les articulations lkskes comportaient des activit6s significativement plus Clevkes que les articulations saines chez les mCmes animaux. Le dkpBt augment6 devrait &re attribuk A la prolifkration kellu- laire d’une part et aux processus de rkparation renforcks d’autre part. L’in- corporation relativment faible du glycosamino-glycapolysulfate et respective-

Page 6: Tritiumaktivität verschiedener Gewebe gesunder und gelenkgeschädigter Ratten nach subkutaner Injektion von Eleparon®-H 3

4 84 HOFECKER, NIEDERM~LLER, NIEBAUER und EISENMENGER

ment de ses klkments dans le cartilage de l’articulation semble suffir pour l’inhibition compktitive des enzymes lysosomales comme l’ont montrk les expkriences thkrapeutiques lors d’injection i. m. et s. c. Une certaine action de stockage du foie et des reins pourrait favoriser l’action de la prkparation grace A une plus longue rktention dans l’organisme.

Resumen Actividad del tritio en varios tejidos de ratas machos sanos

y con lesiones articulares tras inyeccidn subcutinea de Eleparon@-H3 En 30 ratas machos Sprague-Dawley, de 12 meses de edad, se ocasionaron,

mediante inyeccibn intraarticular de silicato de aluminio y marchas forzadas regulares subsiguientes, lesiones inflamatorias degenerativas en la articulaci6n f6morotibiorrotuliana derecha. 2 meses mis tarde se inyect6 a estos animales y a 30 testigos sanos de la misma edad y de la misma explotaci6n Eleparon@ marcado con tritio, por via subcutinea, en el pliegue cutineo nucal. 24 horas mis adelante se mataron 10s animales y se valor6 la actividad del tritio en higado, riiiones, piel, epifisis tibia1 derecha e izquierda, tend6n coxigeo y cbrnea. Las actividades miximas se hallaron en riiiones e higado (en el imbito de 6 resp. 1 O/o de la actividad administrada por g de tejido). La incorporaci6n en piel, epl’fisis tibiales de las articulaciones sanas y artr6ticas y en la cbrnea era del orden aprox. de O,1 O/o y en el tend6n aprox. 0,025 O / o de la actividad suministrada por g de tejido. La actividad plasmitica tambikn era muy baja (0,03 O / o aprox. de la actividad administrada/ml.). Las articulaciones lesiona- das contenian actividades superiores significantes en comparaci6n con las no afectadas de 10s mismos animales. El dep6sito aumentado se deberia atribuir por un lado a1 aumento histico, aunque tambikn por otro a procesos acentuados de reparacibn. La asimilaci6n relativamente escasa del polisulfato de glucosa- minoglucan resp. de sus fragmentos en el cartilago articular parece ser sufi- ciente, C O ~ O lo seiialan las experiencias terapkuticas con la inyecci6n im. y sc., para la inhibici6n competitiva de enzimas lisosomales. Cierto efecto de almace- namiento en higado y rifiones podria impulsar la actividad de la especialidad mediante retenci6n prolongada en el organismo.

Literaturverzeichnis 1. BOTTCHER, H . , 1964: Neue Wege in der konservativen Behandlung von Koxarthrosen.

Z. Orthopadie 98, 483-491. 2. DETTMEP, N., 1963: Zur Wirkung von Mukopolysaccharidschwefelsaureestern bei der

Arthrose. Z. Orthopadie 97, 6--8. 3 . EISENMENGER, E., G. HOFECKER, G. NIEBAUER und H . NIEDERM~LLER, 1977: Unter-

suchunsen iiber die Einbaurate von subkutan injiziertem, Tritium-markiertem Eleparone in experimentell geschadigte Gelenke von Ratten. Wien. tierarztl. Mschr. im Druck.

4. ENISLIDIS, A. C., 1972: Gewebsverteilung von Tritium-markierrem Glykosaminoglykan- polysulfat nach intraartikularer Injektion. Med. Welt 23, 733-735.

5. GREILING, H., und M. KANEKO, 1973: Die Hemmung lysosomaler Enzyme durch ein Glykotarninoglykanpolysulfat. Arzneim.-Forsch. (Drug Res) 23, 593-597.

6. KUBITZA, G., 1966: Zur Therapie degenerativer Gelenkerkrankungen bei Pferden und Hunden. Tierarztl. Umschau Zf, 402-40-8.

7. MANKIN, H. J., 1975: The metabolism of articular cartilage in health and disease. In Burleigh/Poole: Dynamics of connective tissue macromolecules. North Holland/Ameri- can Elsevier, Amsterdam, N e w York.

Page 7: Tritiumaktivität verschiedener Gewebe gesunder und gelenkgeschädigter Ratten nach subkutaner Injektion von Eleparon®-H 3

S.

9.

10.

11.

12.

Tritiumaktivitat vershiedener Gewebe gesunder und gelenkgeshadigter Ratten 485

NIEDERM~LLER, H., G. NIEBAUER und G. HOFECKER, 1977: Blutspiegelkurven der Tritium- aktivitat von Ratten mit gesunden und geschadigten Kniegelenken nach s. c. Iniektion von Eleparon-H 3. Dtsch. tierarztl. Wschr. im Druck.

OTTE, P., 1966: Zur Problematik der Regeneration des Gelenkknorpels. Z. arztl. Fortb.

PLATT, D., 1970: Zur Pathogenese der Kniegelenkarthrose und ihre medikamentose Be-

SCHMATZKE, H., 1965: Therapeutische Moglichkeiten bei arthrotishen und periarthriti-

STEIDLE, A., 1972: Erfahrungen in der Behandlung von Gelenkerkrankungen mit einem

5 5 , 3-14.

handlung. Arztl. Praxis 22, 3687-3691.

schen Prozessen mit sauren Mukopolysacchariden. Landarzt 42,614-61 5.

Mukopolysaccharidpolyschwefelsaureester. Therapiewoche 22, 66-70.

Anschrift der Autoren: Doz. Dr. GERHARD HOFECKER, Dip1.-Ing. Dr. HANS NIEDER- MULLER und Dr. GERD NIEBAUER, 0. Prof. Dr. ERICH EISENMENGER, Veterinarmed. Universitat Wien, Linke Bahngasse 11, A-1030 Wien.