Troubles psychiatriques et ganglions de la base : une validation expérimentale

Annales Pharmaceutiques Françaises (2009) 67, 320—334

MISE AU POINT

Troubles psychiatriques et ganglions de la base : unevalidation expérimentale�

Basal ganglia and psychiatric disorders: An experimental validation

J. Fégera,∗,b, Y. Worbea, L. Galineaua,c, L. Tremblayd

a Inserm unité 679, hôpital de la Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, Franceb Faculté de pharmacie, université R.-Descartes, 4, avenue de l’Observatoire, 75006 Paris,Francec UMR Inserm U930, CNRS FRE 2448, université F.-Rabelais, CHRU Bretonneau,2, boulevard Tonnellé, 37044 Tours cedex, Franced CNRS UMR 5229, institut centre de neurosciences cognitives, 67, boulevard Pinel,69680 Bron, France

Recu le 30 janvier 2009 ; accepté le 16 juin 2009Disponible sur Internet le 8 aout 2009

MOTS CLÉSGanglions de la base ;Comportement ;Anatomie ;Primate non-humain

Résumé Diverses pathologies neuropsychiatriques, dont le syndrome de Gilles de la Touretteou la chorée d’Huntington, comportent l’expression de mouvements anormaux et de troubles ducomportement. La clinique suggère la possibilité d’une relation avec des dysfonctionnementsintéressant les ganglions de la base. L’organisation anatomique de ces structures sous-corticalesest décrite en soulignant l’importance de leurs relations avec des aires du cortex cérébralayant des compétences motrices mais aussi cognitives ou motivationnelles—émotionnelles,avec formation de circuits corticocorticaux distincts via les ganglions de la base et le tha-lamus. Effectivement, des perturbations cognitives ou motivationelles sont présentes dansplusieurs pathologies lésionnelles exemplaires de ces structures. Ces données cliniques ontété reproduites sur le primate non-humain avec emploi de diverses méthodologies : compor-tementales, anatomiques et imagerie cérébrale. Ainsi, des activations locales et réversibles,obtenues par micro-injection de bicuculline, entraînent l’expression de réponses parfaitement
reproductibles en fonction de la localisation des sites d’injections : expression de mouve-ments anormaux après atteinte du territoire moteur du segment externe du globus pallidus,d’hyperactivité avec trouble attentionnel pour celle des territoires associatifs, de stéréotypiespour celle du territoire limbique. Au niveau du striatum, on retrouve une partition analogue avec
∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (J. Féger).

� Communication présentée à l’Académie de pharmacie lors de la séance académique du 5 mars 2008.

0003-4509/$ — see front matter © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.pharma.2009.06.003

mailto:[email protected]

dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2009.06.003

Troubles psychiatriques et ganglio

KEYWORDSBasal ganglia;Behavior;Anatomy;Monkey;Tourette’s syndrome

studies as well as brain imaging using PET confirm the involvement of segregated anatomicgangAll r

rs

addgdtmàlrddtpddsdl[

pathways through the basal© 2009 Elsevier Masson SAS.

Introduction

Comment entreprendre des recherches sur l’origine despathologies psychiatriques, par exemple les troubles obses-sionnels, les hyperactivités avec déficits attentionnels ouencore les états dépressifs, et sur les troubles du compor-tement qui en constituent les symptômes ? Sans entrerdans les polémiques opposant théories psychodynamiques etmodèles biologiques, les pathologies psychiatriques étaientclassiquement distinguées des maladies neurologiques parl’absence de lésions cérébrales. Mais cette distinction entout ou rien ne peut plus être soutenue si on attribueces troubles aux dysfonctionnements d’un ou de plusieursréseaux neuronaux, dysfonctionnements qui interviennentaussi dans les pathologies neurologiques consécutives à unelésion. Effectivement, pour certains troubles du comporte-ment, l’imagerie cérébrale met en évidence des anomaliesd’activités fonctionnelles au niveau d’une ou de plusieursstructures du cerveau d’une cohorte de patients. Ces résul-tats sont importants dans la mesure où ils amoindrissentla séparation entre neurologie et psychiatrie, mais ilslaissent en suspens le délicat passage de l’établissementd’une corrélation à celui d’une relation de causalité. Aussi,
l’amélioration de nombreux modèles tels que ceux actuel-lement utilisés en psychopharmacologie expérimentale ainsique la réalisation de nouveaux modèles demeurent toujoursune nécessité. En effet, ils permettent des investigationsciblées, in vivo, in vitro et post-mortem, pour donner des
scros

lia in behavioral as well as motor disorders.ights reserved.

éponses à des hypothèses de travail, reposant entre autresur les données d’imagerie obtenues avec des patients.

Mais alors qu’il est assez facile de réaliser un modèlenimal de troubles neurologiques par des lésions au moyene neurotoxiques sélectifs pour modéliser la maladiee Parkinson [1] ou mieux encore par vectorisation duène muté de la huntingtine pour reproduire la chorée’Huntington [2], il n’en est pas de même s’agissant deroubles psychiatriques [3]. Rappelons que l’ambition d’unodèle animal est de faciliter la mise à jour des mécanismesl’origine directe ou indirecte des troubles qui conduisent à

’expression des symptômes observés dans la maladie natu-elle, tout en répondant immédiatement à une démarchee physiopathologie et de pharmacologie tournée vers unéveloppement thérapeutique. Une recherche thérapeu-ique raisonnée devrait reposer sur cette identification pourouvoir agir sur l’origine de la maladie. Mais dans le case pathologies psychiatriques, on se heurte à une doubleifficulté, l’une résulte du mode de diagnostic et de clas-ification de ces troubles, l’autre réside dans la complexitéu système nerveux central et l’ignorance de la nature etocalisation des dysfonctionnements à l’origine du trouble4]. Le plus souvent, il faudra se contenter d’intervenirur l’expression des symptômes, au minimum sur des bases

ns de la base : une validation expérimentale 321

production de mouvements anormaux comme l’expression de tics moteurs ou de troubles decomportement, comme d’hyperactivité, ou au contraire d’apathie, de stéréotypies ou encored’activités sexuelles. Les analyses anatomiques confirment une organisation en circuits distinctspour chaque type de comportement évoqué. Ainsi, ces résultats valident l’hypothèse d’uneparticipation des ganglions de la base à des troubles de la vie mentale.© 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Summary Abnormal movements and behavioral disorders are characteristic manifestationsobserved in certain neuropsychiatric diseases such as Tourette’s syndrome or HuntingtonDisease. Together with brain imaging findings, the clinical data could suggest a relationshipwith basal ganglia dysfunction. In the first part of this review, we recall the anatomic relation-ships existing, via segregated cortico-cortical circuits, between these structures and the corticalareas having motor and cognitive or motivational—emotional attributes. This structure suggeststhat in pathologies like Parkinson’s or Huntington disease cognitive and motivational—emotionaldisorders as well motor disturbances could be related to lesions or dysfunctions involving indi-vidual or combined zones of the basal ganglia. The second part of the paper focuses on adescription of the various methodologies used to explore these relationships: behavioral, ana-tomic and brain imaging methods are used in non-human primate models in order to reproducemotor and behavioral disturbances and to determine the neuronal circuits involved. Microin-jection of bicucullin into the external globus pallidus has been found to induce localized andreversible neuronal activation. Abnormal movements can be obtained from the motor territoryof the external globus pallidus whereas hyperactivity with attentional deficit or stereotypieshave been obtained from the associative or limbic territory of the same structure. In thestriatum, the same pharmacological activation can induce either abnormal movements frommotor and associative functional territories or behavioural changes with hyperactivity or, onthe contrary, hypoactivity from associative functional territory with stereotyped behavior andsexual manifestations when the microinjections were done in the limbic striatum. Anatomic

liniques ou, mieux, en bénéficiant d’un modèle le pluseprésentatif possible. La réalisation d’un modèle animalffre aussi la possibilité d’ouvrir de nouvelles perspectivesur les fonctions normales d’un organe, de permettre la

3

pqdse

ellrpmevderdscIdvcLctrr

uts[reorsetcscfletpd

dqltqvbbite

uobdsnotc

G

SucdtàccsessdcddpsndinotsdmdLêtcde

dcpréfidnq

22

rogression de nos connaissances aussi bien fondamentalesue méthodologiques. C’est ce que nous voulons exposerans le cadre de cette revue en se référant pour partie auyndrome de Gilles de la Tourette mais en incluant aussi desffets comportementaux associables à d’autres troubles.

La maladie décrite par Georges Gilles de la Touretten 1885 [5] et dénommée Tourette’s syndrome dans laittérature anglo-américaine débute dans l’enfance ou’adolescence. Elle est souvent marquée par une hété-ogénéité des signes cliniques moteurs, les tics, auxquelseuvent être associés des troubles psychiatriques. Une pre-ière description des tics moteurs et verbaux avait été

xposée auparavant par Jean-Marc Itard en 1825 en décri-ant le cas de la marquise de Dampierre, observation repriseans l’article cité ci-dessus. Les troubles moteurs consistentn l’expression de tics simples ou complexes : mouvementsapides, impliquant plus souvent la musculature de la face,u cou, de l’épaule ou du bras, et provoquant des contor-ions ou des grimaces. On trouve aussi parmi des tics desomportements comme celui de toucher ou des imitations.l y a aussi production de tics verbaux qui peuvent aussi allere l’expression de cris simples jusqu’à celle de mots, sou-ent injurieux et orduriers (coprolalie) ou peuvent encoreonsister en la répétition des paroles d’autrui (écholalie).es tics moteurs différent d’autres mouvements anormaux,omme des myoclonies ou des chorées, en ce sens qu’ils res-ent à la limite du répertoire gestuel usuel et peuvent êtreéprimés temporairement par un effort de volonté mais pouresurgir par la suite avec violence.

Les autres troubles du comportement sont marqués parne hyperactivité souvent associée à un déficit atten-ionnel ou des troubles obsessionnels-compulsifs. Ainsi, ceyndrome est à la confluence de divers signes cliniques6]. Leur intensité est variable, en passant des formeselativement supportables à des formes sévères pouvantntraîner de graves difficultés en milieu familial, scolaireu professionnel, bien que cette pathologie n’altère quearement les capacités intellectuelles. Les cas les plusévères, marqués par des manifestations d’automutilation,ntraînent des hospitalisations répétées en hôpital psychia-rique. L’absence de lésions cérébrales conduit à attribuerette pathologie à un ou des dysfonctionnements cérébrauxurvenant au niveau cortical ou sous-cortical. Enfin, elle estlassée dans le groupe des maladies rares en raison de saaible prévalence, plus importante chez les garcons que chezes filles, de 0,7 à 10 sur 10 000. L’importance de cet écartst explicable par la difficulté d’établir un diagnostic cer-ain. De plus, il faut noter que cette prévalence devientlus marquée lorsqu’elle est établie pour la classe d’âgees enfants et adolescents scolarisés [7].

La diversité des signes cliniques, le caractère fluctuante ceux-ci rendait cette pathologie énigmatique cependantue les examens post-mortem de cerveaux n’ont pas permisa mise en évidence de lésions histologiques ni révélé de per-urbations biochimiques évidentes. Ce n’est que récemmentue des données acquises en neuro-imagerie ont orientéers la suspicion d’anomalies dans le fonctionnement de
oucles allant du cortex au cortex via les ganglions de laase [8,9]. D’autres données associant pharmacologie etmagerie en tomographie d’émission de positon (TEP) met-aient l’accent sur une localisation dans la partie antérieuret ventrale du striatum et suggéraient une relation avec
Ccàéi

J. Féger et al.

n excès d’activité du système dopaminergique [8,10,11]u avec une défaillance, au cours du développement céré-ral, dans la migration de neurones GABAergiques à l’origine’un déficit de ceux-ci au niveau du striatum [12]. Cesuspicions incitent à une interrogation, présente pour deombreuses autres situations comportementales, normalesu pathologiques : comment justifier l’implication de struc-ures sous-corticales, les ganglions de la base ou noyaux grisentraux, dans des troubles du comportement ?

anglions de la base et comportements

ous la dénomination « ganglions de la base », on regroupen ensemble de structures : le striatum incluant le noyauaudé et le putamen, les deux segments, externe et interne,u globus pallidus, le noyau subthalamique et les deux par-ies de la substance noire, pars reticulata et pars compactal’origine de voies dopaminergiques qui se distribuent dans

es structures ainsi que dans le cortex frontal [13,14]. Lesonnections internes se font selon la schématisation clas-ique suivante [15] : le striatum donne deux groupes de voiesfférentes. Le premier établit une relation directe avec leegment interne du globus pallidus ou la pars reticulata de laubstance noire, deux structures qui constituent les sortiesu système. Le second permet une relation indirecte aveces deux structures par l’intermédiaire du segment externeu globus pallidus (GPe) puis du noyau subthalamique. Ceernier se différencie nettement en raison de ses relations,arfois réciproques, avec le cortex, le thalamus, les deuxegments du globus pallidus, les deux parties de la substanceoire et le noyau pédonculopontin [16,17,18]. Les ganglionse la base sont aussi caractérisés par l’importance desnnervations dopaminergiques, noradrénergiques et séroto-inergiques, par la richesse en neuropeptides parmi lesquelsn peut citer la substance P, la cholécystokinine, les pep-ides opioïdes [19]. Enfin, le striatum et le globus pallidusont les structures cérébrales qui comportent la plus grandeensité de récepteurs aux cannabinoïdes [20,21], évidem-ent en relation avec l’importance d’un contrôle toniquee l’efficacité synaptique par des endocannabinoïdes [22].’importance de cette transmission ne doit pas seulementtre retenue au regard de certains des effets du cannabis enant que substance d’abus mais devrait aussi être prise enompte pour ouvrir d’éventuelles voies thérapeutiques aveces agonistes ou antagonistes ou encore pour expliquer desffets adverses relevés récemment pour un antagoniste.

Pendant longtemps, le rôle fonctionnel des ganglionse la base a été limité uniquement à la motricité, en lesonsidérant comme les constituants d’un « système extra-yramidal » en opposition avec un « système pyramidal »egroupant les voies corticospinales. Mais ce lien exclusif até remis en cause progressivement à la suite de l’analysene de la séméiologie de pathologies « motrices », la mala-ie de Parkinson et la chorée d’Huntington, toutes deuxettement reliées à une lésion touchant ces structures ainsiue par diverses données anatomiques et expérimentales.
ette remise à jour a d’abord entraîné une meilleureompréhension de ce qu’est la « motricité », puis conduitun élargissement du concept pour inclure les éléments
motionnels, affectifs, motivationnels et cognitifs quinterviennent dans l’élaboration des activités motrices,

ion e

cdderllCpsemql[mrdpométtlmo

M

Qo

Bdculct

Q

Isrteavàencel

Troubles psychiatriques et ganglions de la base : une validat

gestuelles et plus largement dans la vie mentale. La relationde causalité entre dégénérescence des cellules dopami-nergiques au niveau de la pars compacta de la substancenoire et maladie de Parkinson est bien établie. Il en est demême pour la relation entre dégénérescence des cellulesdu striatum et chorée d’Huntington. Ces deux pathologiessont caractérisées essentiellement par l’expression designes moteurs : akinésie, rigidité et tremblement de repospour la première, mouvements variés pour la seconde.Mais se limiter à ces signes moteurs revient à ne retenirque les aspects les plus voyants. En effet, la maladie deParkinson comporte aussi des altérations cognitives qui sontattribuables au déficit dopaminergique striatal et non à unealtération de la transmission dopaminergique au niveau ducortex [23]. Elle s’accompagne souvent d’un état dépressifqui n’est pas secondaire au constat par le patient de sonhandicap moteur [24,25]. La chorée d’Huntington comportetout un ensemble de troubles cognitifs et comportementaux[26] qui précèdent très largement l’apparition des troublesmoteurs [27]. Des lésions touchant d’autres structures,comme le globus pallidus, entraînent un syndrome compre-nant une akinésie et une perte d’auto-activation psychique[28—30]. Il s’y ajoute, pour une partie des patients, unremplissage par des activités stéréotypées mentales tellesque le comptage d’objets ou motrices telles que léchageou mordillement des doigts, battements des mains, cris[29]. De même, le rôle fonctionnel du noyau subthalamiquene peut plus être limité à la seule régulation des activi-tés motrices mais doit être étendu à celle des activitéscognitives et émotionnelles [31,32]. Plus récemment,l’emploi de la stimulation cérébrale profonde au niveaudu noyau subthalamique sur des sujets parkinsoniens apermis de mettre en évidence soit l’induction de troublescomportementaux, soit une réduction de troubles associésaux symptômes parkinsoniens proprement dits [33—37].

Les études anatomiques ont fourni une base structurelleen faveur de l’attribution à ces structures de fonctionscognitives et comportementales s’ajoutant aux fonctionsmotrices. Les ganglions de la base recoivent des projectionsnerveuses issues de toutes les aires corticales à l’exceptiondes aires visuelles primaires. Ces projections se distri-buent de manière ordonnée dans le striatum en ce sensque celles qui proviennent des aires somesthésiques sen-sorimotrices vont dans sa partie postérieure et latérale,alors que celles issues du pôle antérieur, ventral et médiandu lobe frontal iront spécifiquement dans sa partie anté-rieure ventrale et médiane. Cette distribution qui définitdes territoires distincts dans le striatum reste conservéedans les circuits internes des ganglions de la base. En fonc-tion des aires d’origine des afférences corticostriatales,on peut alors définir trois ou cinq ensembles de circuitsdistincts (Fig. 1) en relation avec les capacités motrices,cognitives et émotionnelles—motivationnelles [38]. Cetteschématisation s’accorde bien avec l’hypothèse actuelle surla relation entre ganglions de la base et activités motrices :ces structures interviennent en relation avec le cortex fron-tal dans une chaîne de processus conduisant de l’intention
et la motivation pour agir à l’exécution d’une action adap-tée après sélection et préparation des moyens permettantl’expression de l’action la mieux motivée et adaptée.
Bien qu’il y ait tout lieu de penser que des proces-sus analogues interviennent pour les activités mentales et

scltd

xpérimentale 323

omportementales, cette possibilité, avancée à la suite’observation de troubles mentaux lors de l’épidémie’encéphalites, encephalitis lethargica décrite par Dalet al. [39], a été soutenue par Hassler [40], mais mino-ée par Marsden en 1982 [41]. Ce dernier mettait alors’accent sur l’implication des ganglions de la base dans’exécution automatique des programmes moteurs appris.ette vue restrictive a été révisée quelques années plus tardar le même auteur [42] en partant d’observations faitesur des sujets parkinsoniens. Cependant, la démonstrationxpérimentale de la diversité des potentialités comporte-entales des ganglions de la base reste très limitée dèsu’on s’écarte des thèmes motivation, addiction qui ont fait’objet de nombreuses études cliniques et expérimentales43,44]. Il apparaissait aussi très intéressant de confir-er l’organisation en territoires distincts, inclus dans des

éseaux ayant des origines et des aboutissements corticauxifférents. Pour cela, notre hypothèse de travail a été deartir du fait que des mouvements anormaux peuvent êtrebtenus en créant un dysfonctionnement dans le territoireoteur du segment externe [45,46]. L’hypothèse à vérifier

tait que le même dysfonctionnement pourrait induire desroubles du comportement lorsqu’il est provoqué dans leserritoires associatifs et limbiques de cette structure. Enfin,a connaissance détaillée de ces réseaux peut aussi per-ettre l’identification de médiateurs, classiques ou non,

uvrant de nouvelles pistes thérapeutiques.

éthodologies

uelle espèce animale pour atteindre cesbjectifs ?

ien qu’il soit possible de produire de nombreux troublesu comportement chez le rongeur, l’organisation de sonerveau et les dimensions de celui-ci rendent difficilene analyse topographique détaillée, sans compter avec’éloignement en termes de développement par rapport àelui du cerveau humain d’où le choix d’une expérimenta-ion sur le primate non-humain.

uelles sont les conditions expérimentales ?

l faut, d’une part, préparer l’animal pour pouvoir réali-er des expérimentations chroniques et, d’autre part, seendre capable d’atteindre les structures visées. La prépara-ion de l’animal nécessite une intervention chirurgicale quist réalisée sous anesthésie générale et dans des conditionsseptiques strictes. Les étapes majeures sont l’ablation d’unolet osseux sur le crâne, fenêtre donnant accès au cerveautravers la dure-mère qui est conservée. Cette ouverture

st obturée par la mise en place d’une chambre mainte-ue au moyen de vis et résine dentaire et fermée par unouvercle amovible. En même temps, deux tubes sont fixésn avant et en arrière pour permettre l’immobilisation dea tête au cours des expérimentations. Établir la relation
patiale entre le dispositif implanté et les structures sous-orticales est un problème classique de détermination dea position des structures cérébrales par méthode stéréo-axique. Comme les repères osseux de la boîte crâniennees primates sont à l’origine d’une trop grande variabilité,

324 J. Féger et al.

Figure 1. Cortex cérébral et ganglions de la base : schématisation de l’organisation anatomofonctionnelle. A. Schéma inspiré d’Alexanderet al. [38] illustrant la distribution séparée des circuits issus des cortex sensorimoteurs, associatifs et limbiques pour établir des relationsdistinctes à travers les diverses structures composant les ganglions de la base avec un retour final par le thalamus vers le cortex frontal.B. Représentation anatomique dans le cas des circuits limbiques avec localisation, en foncé, du sous-territoire limbique striatal, pallidal,subthalamique et nigral.Cortex and basal ganglia: schematic representation of the anatomic-functional organization. A. Schema inspired by Alexander et al. [38]illustrating the segregation of the circuits issuing from sensorimotor, associative, and limbic cortical areas establishing distinct relationshipsthrough divers structures composing the basal ganglia with a final return pathway via the thalamus to the frontal cortex. B. Anatomicrepresentation for the limbic circuits with localization (dark) of the striatal, pallidial, subthalamic and nigral limbic subterritory.

Figure 2. Repérage stéréotaxique de structures cérébrales par IRM anatomique : représentation en A d’un plan de coupe coronal et enB d’un plan de coupe sagittal avec l’avant de la tête côté gauche. La localisation de ces plans de coupe est donnée par les grands traitsverticaux. L’acquisition en IRM anatomique, (Appareillage Siemens Allegra, champ de 3 Tesla, antenne de 16 cm de diamètre, séquenceT1), est réalisée après implantation, sur le crâne de l’animal, d’une chambre ne donnant pas de signal IRM mais dans laquelle a été disposéune série de tubes contenant une solution de sulfate de nickel donnant un signal IRM. La position de ces repères est en correspondanceavec une grille utilisée pour l’introduction stéréotaxique des électrodes destinées aux enregistrements électrophysiologiques ou des canulesemployées pour la réalisation des micro-injections.Stereotactic landmarking of cerebral structures using anatomic MRI: coronal (A) and sagittal (B) sections, the head faces left. The localiza-tion of these slices is given by the large vertical lines. Anatomic MRI (Siemens Allegra, 3 Tesla, 16 cm coil, T1 sequence) after implantationon the animal’s skull of a chamber which does not give an MRI signal but which contains a series of tubes containing nickel sulfate which givesan MRI signal. The position of these landmarks corresponds to a grid used for stereotactic introduction of electrodes for electrophysiologicalrecordings or canulae used for microinjections.

ion e

cdpLndslatLdqleetn

Cn

LiarccttdlpdsnEcdmAsda

tfefldmcpctt


il faut avoir recours à des moyens analogues à ceux employésen neurochirurgie stéréotaxique. Pendant longtemps, cerepérage a été obtenu à partir d’une double ventriculo-graphie avec orientation précise selon le plan sagittal etfrontal. Celle-ci est faite au moment de l’implantation. Unenouvelle solution, plus sûre et complète, est apportée parl’imagerie en résonance magnétique nucléaire (IRM), réali-sée après implantation et avec mise en place d’une grillede repérage dans la chambre (Fig. 2). Tout le matérielimplanté doit alors être IRM compatible, en plastique, pourne pas introduire d’artéfact. La localisation ainsi détermi-née est complétée par enregistrement électrophysiologiqueavec identification des structures en fonction de leur typed’activité neuronale.

Comment agir au niveau de la cible ?

Essentiellement, il s’agit de provoquer une activation ouune dépression d’activité de manière réversible et localiséeafin de n’intervenir que sur une population neuronale limi-tée. Cela peut être obtenu en réalisant une micro-injection,avec un volume allant de 1,5 à trois microlitres selon lesstructures visées, d’une solution contenant une substancepharmacologiquement active telle que de la bicuculline sousforme de méthiodide ou méthobromide, à la concentrationde dix microgrammes de base par microlitre. Ces molé-cules ont un effet excitateur par effet antagoniste pour lesrécepteurs GABAA ainsi que par blocage d’un type de canalpotassium [47]. Les micro-injections sont réalisées au moyend’une canule montée sur un microdescendeur qui est fixésur la chambre au moment de l’expérimentation. Ce dis-positif permet un ajustement selon les trois coordonnéesrectangulaires : frontale, latérale et verticale qui corres-pondent à la position de la cible. La reproductibilité del’effet d’une micro-injection a été validée soit par répéti-tion, sur le même animal, de micro-injections au même siteavec induction du même type d’effets, soit par comparaisonentre animaux montrant que les sites ayant donnés un effetcomparable ont des distributions anatomiques communesdans une structure donnée. La spécificité et les limites duvolume de diffusion sont démontrées par le fait que des siteslocalisés dans la même structure mais éloignés de 1 à 2 mmsont en relation avec la production d’effets différents.

Comment évaluer les effetscomportementaux ?

Cette évaluation repose, d’une part, sur l’observation etla quantification de l’activité spontanée de l’animal ins-tallé dans sa chaise, complétée parfois par l’observation deson activité lors du retour dans sa cage d’habitat, d’autrepart, sur la manière dont il effectue une tâche conditionnéede prise de nourriture. L’analyse du comportement spon-tané est faite en différé à partir d’enregistrements vidéoregroupant vues de face et de profil ainsi qu’une vue rap-prochée de la tête pour avoir les mouvements des yeux,ceux de la face. Un programme sur ordinateur (Labwat-
cher, Viewpoint, Lyon) permet de quantifier la fréquenceet la durée d’expression de chaque comportement identifiépendant une période de trois minutes durant toute la duréed’observation : état de repos sans mouvements, examen desmains, ainsi que léchage, nettoyage ou mordillements de
splbm

xpérimentale 325

elles-ci, activité de nettoyage des doigts, de la queue ouu corps, mouvements des bras ou des jambes sans objet ouour toucher un élément du matériel à portée de l’animal.a tâche conditionnée consiste en une tâche de prise deourriture, en l’occurrence de petits morceaux de pommeisposés dans les cavités d’un présentoir comportant deuxéries de neuf trous. Après retrait du couvercle qui masquees cavités, l’animal doit prendre les parcelles de nourriturevec la main droite pour la série du côté droit du présen-oir et avec la main gauche pour la série du côté gauche.a séquence de prise est enregistrée par une caméra en vue’une analyse différée. L’ordre de prise est coté et révèleue chaque animal adopte un ordre de prise stable, généra-ement en commencant d’un côté avant de passer à l’autret en allant du centre vers l’extrémité. On note aussi lesrreurs dans la réalisation de la tâche comme des hésita-ions ou retour sur une cavité vide, les oublis ou les choixon initiés et les croisements de côté.

omment identifier les voies et structureseuronales mises en jeu ?

e même dispositif de micro-injections sera employé pournjecter un petit volume d’une solution de traceur (unegglutinine de germe de blé conjuguée à la peroxidase deaifort [WGA-HRP] ou biotine dextran amine [BDA]) pris enharge par les mécanismes de transport antérograde, duorps cellulaire aux terminaisons d’un neurone de projec-ion partant du territoire cible ainsi que rétrograde, deserminaisons vers le corps cellulaire de neurones à l’origine’afférence pour ce territoire [48]. Des marqueurs commee virus de la rage ou de l’herpes offrent une plus grandeuissance d’analyse des circuits en raison de leurs capacitése passage trans-synaptique. En effet, ces virus neurotropesont transportés de manière rétrograde à partir des termi-aisons de l’axone localisées au niveau du site d’injection.nsuite, les particules virales, après multiplication dans lesorps cellulaires des neurones de premier ordre, passentans les jonctions synaptiques et sont reprises par les ter-inaisons de neurones de deuxième ordre et ainsi de suite.ussi, pour éviter une trop grande diffusion par passagesuccessifs dans des séries de neurones, le temps de survieoit être strictement déterminé. Dans nos expérimentationsvec le virus de la rage, il est de 40 heures [49].

Enfin, une méthode permet de déterminer les aires cor-icales qui sont activées en réponse à une micro-injectionaite dans une structure sous-corticale. Il s’agit de la TEPn employant du déoxyglucose marqué avec un atome deuor émetteur de positron, 18F. Ce marqueur va s’accumulerans les tissus de manière proportionnelle à leur activitéétabolique, reflétant l’activité neuronale dans le cas du

erveau. Dans cette méthodologie, l’animal est anesthésiéar injection intraveineuse de propofol, puis placé dans unadre stéréotaxique afin d’éviter tout déplacement de laête. Comme tout l’ensemble du matériel implanté, il estransparent pour photons gammas émis en direction oppo-
ée après annihilation des positrons. Ceux-ci sont détectésar un ensemble de caméras reliées à un calculateur afin deocaliser l’origine de cette émission. Une micro-injection deicuculline est faite au niveau d’un site reconnu préalable-ent comme étant capable d’induire le plus typiquement

3 J. Féger et al.

lJptcdcdegs

R

Mcds

Lrap1cecdcspldmdvlebamtsdpldvjucnidrtÀctfe

Figure 3. Troubles du comportement induits par des dysfonction-nements réversibles dans le segment externe du globus pallidus(GPe) : schématisation de la subdivision du GPe en territoires lim-biques en bleu, associatifs en vert et sensorimoteurs en jaune.Behavior disorders induced by reversible dysfunction in the exter-nlt

Mcds

Lsdcémpdcan

dnmtdDarsemcmplpsllml

26

’une ou l’autre des réponses comportementales souhaitées.uste après, le 18F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose est injectéar voie systémique, en intraveineuse, et l’acquisition scin-igraphique est réalisée pendant une heure. Au cours deelle-ci, des prélèvements sanguins sont effectués pouréterminer la glycémie ainsi que la concentration du tra-eur, valeurs qui sont nécessaires pour la modélisation desonnées par le modèle opérationnel défini par Sokolofft al. [50]. Cela permet d’établir les consommations enlucose cérébral dans des régions d’intérêt corticales etous-corticales.

ésultats

ouvements anormaux et troubles duomportement consécutifs à desysfonctionnements induits au niveau duegment externe du globus pallidus

e protocole employé dans ces nouvelles expérimentationseprenait celui utilisé précédemment [46] en se limitantlors au territoire « moteur », c’est-à-dire dans la partieostérieure du GPe. Des micro-injections d’un volume de,5 microlitres d’une solution de méthiodide de bicucullineontenant 15 microgrammes de sel par microlitre induisentffectivement des mouvements anormaux du côté opposé àelui où elle a été faite. Ils sont observés avec une latencee trois à sept minutes après la fin de la micro-injection. Learactère anormal de ces mouvements de flexions, exten-ions et rotations réside dans le fait qu’ils n’appartiennentas au répertoire normal des animaux. En se placant dansa partie dorsale et médiane selon l’axe antéropostérieuru GPe, correspondant à un territoire « associatif », desicro-injections identiques vont alors déclencher un état’hyperactivité. Il est marqué par la survenue de mou-ements qui font partie du répertoire gestuel normal de’animal, mais ils sont incessants, intéressent les deux brast jambes, peuvent ne pas être dirigés vers une cible ouien nettement orientés vers une partie de l’équipementvoisinant l’animal. En général, ces troubles du comporte-ent n’altèrent pas la capacité de l’animal à effectuer la

âche conditionnée, mais on observe une perturbation de laéquence de prises lors des états d’hyperactivité : la prisee nourriture commence par l’extrémité la plus opposée durésentoir en allant vers la partie la plus médiane puis verse côté ipsilatéral au site d’injection avec, parfois, l’oubli,e celles qui sont les plus latérales. On note aussi des retoursers les cavités qui ont été vidées, une situation qui n’estamais observée lors des contrôles. Certaines injections avecne localisation plus médiane et postérieure n’induisent queette perturbation dans l’organisation spatiale de prise deourriture (Figs. 3—5). Lorsque les dysfonctionnements sontnduits dans le pôle antérieur et ventral du GPe, correspon-ant au territoire « limbique », l’animal exprime de manièreépétitive ou même continue une activité de léchage, net-oyage, mordillement des doigts, de la main ou de la queue.

nouveau, on peut considérer qu’il y a un trouble duomportement. Il est caractérisé par l’intensité, la répé-ition incessante d’une activité usuelle de toilettage quiait partie du répertoire normal de l’animal en étant alorsxprimée que de manière épisodique [51].

dtltm

al globus pallidus (GPe): schematization of the GPe subdivision inimbic (blue), associative (green) and sensorimotor (yellow) terri-ories.

ouvements anormaux et troubles duomportement consécutifs à desysfonctionnements induits au niveau dutriatum

a gamme de comportements pouvant être générés à lauite de dysfonctionnements induits par une micro-injectione bicuculline dans le striatum s’est révélée être beau-oup plus variée [52]. Il faut d’abord mentionner qu’il até nécessaire d’employer un volume plus important, troisicrolitres au lieu de 1,5 afin d’obtenir un effet de manièrelus assurée. Cela doit être discuté avec l’importance consi-érable du nombre de neurones striataux par rapport àelui des neurones du pallidum externe, d’où, en premièrepproximation, la nécessité de recruter une population deseurones plus importante.

À nouveau et en accord avec l’hypothèse, les injectionsans le territoire moteur du putamen provoquent la surve-ue des mouvements anormaux : des dyskinésies avec unodèle de mouvements de flexions, extensions et rota-

ions incluant plusieurs segments et intéressant un ou leseux membres du côté contralatéral au site d’injection.ans la partie antérieure (4 mm en avant de la commissurentérieure) et dorsale du striatum, correspondant au ter-itoire associatif, ce sont d’autres réponses motrices quiont obtenues. Elles sont caractérisées par la brusqueriet le caractère répétitif de leur expression. Ces activitésotrices intéressent principalement de petits groupes mus-

ulaires de la face avec des clignements de paupières ou desouvements de l’œil ou des rétractions des lèvres. Pour unelus faible part, ces activités cloniques intéressent l’un ou’autre des membres ou la queue. Ces mouvements sont lelus souvent unilatéraux mais les clignements de paupièresont bilatéraux. On peut les considérer comme des équiva-ents de tics. La tâche de prise de nourriture est perturbéeorsque ces mouvements mettent en jeu le bras. Dans laême partie du striatum dorsal, mais en atteignant autant

e noyau caudé que le putamen, c’est une autre catégoriee trouble comportemental qui est obtenue. Elle se carac-
érise par un changement du niveau global d’activité de’animal et peut être considérée comme un état hyperac-if. Ces états d’hyperactivité sont obtenus de manière bienoins fréquente que cela est possible à partir du GPe. Cette

Troubles psychiatriques et ganglions de la base : une validation expérimentale 327

Figure 4. Illustration de deux types de troubles : stéréotypie et hyperactivité. Les histogrammes donnent la proportion, au cours de cinqpériodes de trois minutes, de chaque type de comportements répertoriés de gauche à droite sur l’axe « Comportement » (repos, examendes mains, nettoyage, mouvements sans buts définis des jambes, des bras, léchage ou mordillements des doigts, mouvements des bras pourtoucher un élément de l’environnement de l’animal, examen de la queue). La micro-injection de bicuculline dans le territoire limbiqueinduit une activité limitée au léchage et au mordillement des doigts alors que celle qui est faite dans le territoire associatif du GPe entraînel’expression d’une grande variété de comportements avec changements très rapides de l’une à l’autre.Illustration of two types of disorders: stereotypia and hyperactivity. The histograms of each type of behavior observed during five 3-minuteperiods. From left to right on the behavior axis: rest, movements of the hand, cleaning, leg, arms, licking or biting fingers, arm movements

jectiitory

drdtcdll1

Cao

Lldrlp

dtd

to touch an element in the environment, examing the tail. Microinlicking and biting movements while injection in the associative terrwith very rapid change from one to another type of movement.

différence n’est pas à mettre en relation avec une réactivitécomportementale différente entre individus puisque descomparaisons ont pu être faites en visant les deux cibles surles mêmes animaux. On observe des passages rapides d’untype de mouvements à l’autre, intéressant aussi bien lesbras que les jambes et sans recherche d’un but défini, ainsique d’autres mouvements qui ont pour finalité de mettrela main au contact d’éléments de l’équipement proche del’animal. Cette dernière activité peut s’exprimer en dehorsd’un contexte d’hyperactivité et rappelle le comportementde « toucher » très caractéristique du syndrome de Gilles dela Tourette [53].

Lorsque les injections sont faites dans la partie anté-rieure du striatum mais en position ventrale, ce sontd’autres troubles du comportement qui se manifestent(Fig. 6). On retrouve à nouveau l’expression de stéréo-typies en ciblant la partie centrale du striatum ventral.Comme celles qui étaient obtenues à partir du GPe, ellessont marquées par la fixation incontrôlable de l’animal surun seul type de comportement, ce qui n’est pas sans évo-quer les activités obsessionnelles et compulsives observéesen clinique, activités sous-tendues par un état d’anxiété.En visant la partie la plus médiane, il a été aussi possibled’induire des manifestations à caractère sexuel — érectionde longue durée suivie par une éjaculation. Pour d’autres
sites, localisés dans la partie ventrale du putamen anté-rieur, c’est une réduction globale du niveau d’activité quiest obtenue, ce qui peut être définie comme un étatd’hypoactivité. Cet état est aussi marqué par un accrois-sement du temps mis dans l’initiation de la prise d’aliments
dcpUc

on of bicucullin in the limbic territory induces a limitation of theof the external globus pallidus induces a wide variety of behaviors

ans les premiers tests après injection et ensuite par unejet du présentoir et un arrêt de la prise alimentaire. Danseux micro-injections sur huit, ce rejet de la prise alimen-aire s’établit dès la première présentation. Enfin, dansinq micro-injections sur huit, il a été observé la survenuee crises de vomissements, apparaissant avec une longueatence (69 minutes en moyenne après l’injection) alors quea latence moyenne d’apparition de l’état d’apathie est de9 minutes.

ircuits et structures anatomiques en relationvec ces différents types de réponsesbtenues

es études anatomiques ont d’abord permis de déterminer laocalisation précise sur coupes histologiques des trajectoirese canules de micro-injections et des sites d’injections, enelation avec un type donné de réponse afin de montrera spécificité de la relation entre leur distribution topogra-hique et les effets comportementaux obtenus.

Dans le cas du GPe, les sites ayant permis d’obtenires mouvements anormaux sont bien localisés dans leserritoires moteurs, alors que les sites en relation aveces troubles du comportement sont effectivement localisés
ans des territoires associatifs et limbiques. Rappelons quees derniers territoires sont définis sur coupes histologiquesar la présence d’une immunoréactivité pour la calbindine.ne première approche anatomique avec un traceur pris enharge aussi bien par transport rétrograde qu’antérograde


Figure 5. Mise en évidence d’un trouble attentionnel consécutivement à un dysfonctionnement induit dans le territoire associatif. Encondition normale, lorsqu’un présentoir, comportant deux ensembles de neuf cavités garnies de petits cubes de pommes, est présenté àl’animal, celui effectue la prise de ces récompenses alimentaires de manière ordonnée et reproductible d’un essai à l’autre, en commencantavec la main droite et par la colonne la plus proche du milieu du présentoir puis en allant vers l’extrémité latérale avant de passer àl’utilisation de la main gauche. L’histogramme donne une représentation de la séquence de prise, en donnant la valeur 1 à la cavité vide enpremier et ainsi de suite. Selon que l’injection de bicuculline a été faite dans le GPe droit ou gauche de l’animal, on observe un changementcomplet et opposé de l’ordre de prise, l’animal commencant par les cavités situées dans la colonne la plus à gauche ou à droite du présentoir[51].Demonstration of an attentional disorder following dysfunction induced in the associative territory. Under normal conditions, when thetray of nine cavities containing food rewards (pieces of apple) is presented, the animal proceeds in an orderly manner, starting with theright hand and taking food from the cavity the closest to the middle then moving laterally before starting to use the left hand. Thes 1 is gt obusr

ardGdtoadfclsaéedlv

pnddspgdeCFMsC

equences observed are represented by the histograms; the valuehe bicucullin was injected in the animal’s right or left external glight of the tray [51].

permis d’établir la distribution des afférences et des effé-ences pour chaque site le plus représentatif pour un effetonné obtenu à partir de micro-injections réalisées dans lePe. Pour chacun d’entre eux, les localisations majoritaireses corps cellulaires des neurones se distribuent dans deserritoires striataux bien distincts, moteurs, associatifsu limbiques [46]. Les cartographies des terminaisonsxoniques issues des neurones dont les corps cellulaires etendrites sont présents au niveau des divers sites étudiésont apparaître là aussi une distribution différenciée danshacune des structures atteintes par ces projections :e segment interne du GP, le noyau subthalamique et laubstance noire. La ségrégation entre territoires moteurs,ssociatifs et limbiques y est maintenue. Cette première
tape dans l’identification de circuits neuronaux distincts,n relation avec chacun des sites pallidaux permettant’obtenir l’un ou l’autre des effets, est complétée par’emploi d’une méthode utilisant un virus neurotrope, leirus de la rage. La révélation immunohistologique de la
atsvc

iven to the cavity emptied first, and so on. Depending on whetherpallidus, it begins with the cavities situated on the far left or far

résence des particules virales dans les corps cellulaires deseurones permet d’établir une cartographie des neuronese premier ordre, les neurones striataux, mais aussi de ceuxe deuxième ordre, établissant la relation entre cortex ettriatum. Une première caractéristique apparaît à partir desremières cartographies des aires corticales marquées : larande étendue des aires marquées, révélant un très grandegré de convergence depuis le cortex jusqu’au striatumt à nouveau depuis le striatum jusqu’au site pallidal.ette notion de convergence avait déjà été relevée parlaherty et Graybiel [54] ainsi que par Percheron et al. [55].ais, deuxième information obtenue, cette convergence ne

ignifie pas confusion. Le principe de ségrégation demeure.’est-à-dire qu’un site ayant produit des mouvements
normaux recoit des informations issues du cortex somes-hésique, du cortex moteur primaire et prémoteur, unite ayant produit de l’hyperactivité recoit des afférencesenant des aires du cortex préfrontal dorsomédian etaudal et enfin pour un site ayant donné des stéréotypies,

Troubles psychiatriques et ganglions de la base : une validation e

Figure 6. Schéma mettant en regard les subdivisions anatomiquesdu striatum antérieur et les divers types de troubles comportemen-taux induits par micro-injection de bicuculline dans ces territoiresstriataux [52]. Abréviations : CN : noyau caudé ; Put : putamen ; Ass :territoire associatif ; Lim : territoire limbique (les lignes de sépara-tion en pointillé soulignent l’absence de démarcation nette entreces deux territoires).Schematic representation of the anatomic subdivisions of the ante-rior striatum associated with the different types of behavioraldisorders induced by microinjections of bicucullin in the striatal

Ammmm4Udfdmusmdodeqlplrelcrcem[

OEtntssmlaldemqdméecGCfmmis en évidence un territoire subthalamique de caractère

territories [52]. CN: caudate nucleus; Put: putamen; Ass: associa-tive territory; Lim: limbic territory (the dotted lines designate theabsence of a clear demarcation between the two territories).

les marquages seront localisés préférentiellement dans lecortex préfrontal antérieur et orbitaire [56].

Dans le cas du striatum, une bonne correspondancea été retrouvée entre localisation des sites et grandessubdivisions, motrices, associatives et limbiques. Tous lessites en relation avec l’expression de comportements anor-maux du genre stéréotypies, hyperactivité ou à l’inverse,de l’hypoactivité avec perte de la motivation alimentaire,réponse qualifiée de comportement d’apathie ou encorede manifestations sexuelles, correspondent eux aussi à deslocalisations distinctes dans la partie antérieure et ven-trale du noyau caudé. Les cartographies complètes des airescorticales marquées par transport rétrograde depuis ces dif-férents sites sont en cours d’évaluation.

L’identification des aires corticales d’arrivée reposesur les expérimentations utilisant IRM anatomique et TEP(Fig. 7). Elles ont permis la mise en évidence des modi-fications en consommation de glucose au niveau d’airescorticales différentes selon que l’injection de bicucullinea été faite dans des sites du GPe testés pour induirede facon reproductible des mouvements anormaux, unehyperactivité et des sétréotypies. Le traitement de cesrésultats est en cours. Aussi ne sont exposés ici queceux qui concernent les régions corticales qui ont pré-senté une augmentation de la consommation de glucosedu côté ipsilatéral au site d’injection de bicuculline. Cesaugmentations sont déterminées par rapport aux expé-riences témoins, réalisées par injection dans le mêmesite de sérum physiologique, le véhicule de la bicucul-line. Les résultats obtenus montrent que les injections
réalisées dans des sites donnant des mouvements anor-maux, une hyperactivité et des stréotypies induisent troisgroupements distincts de régions corticales présentantdes augmentations de consommation en glucose cérébral.
adfd

xpérimentale 329

près injection de bicuculline dans un site donnant desouvements anormaux, une forte augmentation de consom-ation en glucose cérébral est observée dans les cortexoteurs, prémoteurs et somatosensoriels, puis, plus faible-ent dans les régions cingulaires motrices, les aires 44 et

5 du cortex préfrontal et le cortex insulaire postérieur.ne injection de bicuculline dans le territoire associatifu GPe, qui induit une hyperactivité, entraîne une plusorte augmentation de consommation en glucose cérébralans tout le cortex cingulaire puis dans les cortex pré-oteurs, somatosensoriels et insulaires postérieurs. Enfin,

ne injection de bicuculline dans des sites donnant destéréotypies entraîne une forte augmentation de consom-ation en glucose cérébral dans différentes subdivisionsu cortex cingulaire. Des augmentations mais plus faiblesnt aussi été observées au niveau du cortex prémoteur,u cortex insulaire (DI et GI) antérieur et des aires 45t 8 du cortex préfrontal [57]. Ces résultats montrentue, quel que soit le site d’injection, les cortex cingu-aires, moteurs, prémoteurs, somatosensoriels, insulaires,réfrontaux présentent des altérations reproductibles deeur consommation en glucose cérébral. Cependant, diffé-entes subdivisions de ces régions corticales sont impliquéesn fonction de l’effet comportemental étudié, de même que’intensité de l’augmentation de consommation en glucoseérébral varie en fonction du site d’injection. Ces résultatseposant sur une première analyse des cartographies corti-ales montrent que des circuits distincts aboutissent à desnsembles d’aires corticales plus larges que ceux qui étaientis en avant dans le modèle proposé par Alexander et al.

38].

uverture vers des possibilités thérapeutiquesn premier lieu, il s’agit d’essais de contrôles des compor-ements anormaux par stimulation électrique continue auiveau subthalamique. Ce noyau occupe une position par-iculière dans l’ensemble des ganglions de la base puisquees relations anatomiques lui donnent la possibilité d’agirur les neurones des deux structures de sortie, le seg-ent interne du globus pallidus et la pars reticulata de

a substance noire. On sait que son activité est modifiée,ccroissement et modification du mode d’activité aprèsésion dopaminergique [58,59]. On sait aussi que sa lésion,ans un modèle primate de la maladie de Parkinson, a pourffet d’en supprimer l’expression des symptômes [60]. Deême, la stimulation de son territoire moteur, à la fré-uence de 130 Hz, apporte une disparition quasi instantanéees principaux symptômes parkinsoniens aussi bien dans unodèle animal [61] qu’en situation clinique [62]. Aussi, il

tait tentant de transposer cette approche thérapeutiquen passant des troubles du mouvement à des troubles duomportement, en particulier dans le cas de syndrome deilles de la Tourette, marqués par leur extrême sévérité.ependant, les premières interventions de neurochirurgieonctionnelle ont retenu soit le thalamus [63] et/ou le seg-ent interne du GP [64,65]. Or, les études anatomiques ont

ssociatif et limbique [48,66]. Celui-ci recoit effectivementes projections issues des sites pallidaux dont les dys-onctionnements induisent les troubles comportementauxécrits plus haut. Aussi, il était tentant d’évaluer, à un


Figure 7. Cartographie des diverses aires corticales activées en correspondance avec un type d’effet induit à partir du GPe [57]. Lesimages présentées résultent de la soustraction d’images paramétriques de consommation en glucose cérébral obtenues pour un singe suiteà l’injection de bicuculline versus sérum physiologique dans des territoires du GPe ayant induit des stéréotypies, de l’hyperactivité et desdyskinésies. Cette soustraction de voxel à voxel permet de visualiser et d’identifier les aires cérébrales qui présentent des augmentationsde consommation en glucose cérébral induites par la bicuculline après fusion avec des IRM pondérées en T1. Les chiffres figurant entreparenthèses correspondent à la nomenclature des aires corticales selon Brodman. Le plan A met en évidence la présence d’activationsorbitofrontales et préfrontales latérales pour l’effet stéréotypie, une augmentation de consommation en glucose cérébral au niveau desaires cingulaires antérieures pour l’hyperactivité et l’absence d’activations suite à l’induction de dyskinésies. Le plan B montre des aug-mentations de consommation en glucose cérébral dans le cortex insulaire pour l’effet stéréotypie, au niveau prémoteur pour l’hyperactivitéet dans les aires motrices pour les mouvements anormaux. Enfin, le plan C met en évidence la présence d’activations des cortex moteurs etsomatosensoriels primaires après injection de bicuculline dans les territoires sensorimoteurs du pallidum externe, ce qui n’est pas observépour les sites associatifs et limbiques. Abréviations : AMS : aire motrice supplémentaire ; Ant : antérieur ; Cing-ant : cortex cingulaire anté-rieur ; Orb-lat : cortex orbitofrontal latéral ; Post : postérieur.Map of the cortical areas activated and the corresponding type of effect induced from the GPe [57]. The images were obtained by subtrac-tion of the parametric images of glucose consumption in the brain of a monkey following injection of bicucullin versus saline solution inthe territories of the GPe which induced stereotypic activity, hyperactivity, and dyskinetic activity. Panel B shows the increase in glucoseconsumption in the insular cortex for the stereotypic effect, in the premotor cortex for the hyperactivity, and in the motor regions fort ns ofb hichA r cing

nmmteCr

bm

he abnormal movements. Panel C shows the presence of activatioicucullin in the sensorimotor territories of the external pallidum, wMS: supplementary motor region; Ant: anterior; Cing-ant; anterio

iveau préclinique, l’efficacité de cette procédure de sti-ulation en mettant à profit la possibilité d’opérer sur notre
odèle avec des singes exprimant de manière reproduc-
ible des troubles du comportement tels que stéréotypiest hyperactivité par injection de bicuculline dans le GPe.ette évaluation permettait aussi de mettre en évidence leisque d’induire des mouvements anormaux comme un hémi-

vAc1e

the primary motor and somatosensorial cortex after injection ofis not observed for the associative and limbic sites. Abbreviations:uate cortex; Orb-lat: lateral orbitofrontal cortex; Post: posterior.

allisme analogue à ce qui résulte d’une lésion [65] dans laesure où on retient l’idée, très discutable, d’une équi-

alence entre lésion et stimulation « à haute fréquence ».fin de se placer dans une situation comparable à la pro-édure neurochirurgicale, c’est une électrode multiple, de,2 mm de diamètre, avec quatre contacts longs de 1 mm,spacés de 0,5 mm, qui a été implantée dans le noyau

ion e

adbructCvddtépmdrnctpraCcpc

tllpldrstam

slcdtroce

cdllCnc


sous-thalamique (STN). La stimulation continue (chocs de60 microsecondes, amplitude de 1,5 à deux volts, fréquencede 130 Hz) a été appliquée dix à 15 minutes après la micro-injection, laps de temps permettant de s’assurer que letrouble du comportement recherché était bien exprimé.Dans ces conditions, une diminution très significative desstéréotypies et de l’hyperactivité a été observée sans pro-duction de mouvements anormaux [67,68]. Ces essais ontdémontré que le contact le plus efficace était celui quiétait localisé dans la partie antérieure et ventrale du noyausubthalamique, localisation vérifiée sur l’histologie réaliséeaprès sacrifice des animaux. Des résultat cliniques récentsdémontrent tout l’intérêt de ce site pour le traitement detroubles obsessionnels-compulsifs par stimulation cérébrale[69].

Conclusions

Une discussion extensive de ces résultats figure dans lesarticles originaux [48,51,52,68] et n’a pas sa place danscette revue, aussi elle est limitée aux traits les plus saillants.

En premier lieu, les hypothèses de départ sont confir-mées :• conservation d’une organisation anatomique distribuée en

boucles cortico-corticales via les ganglions de la base.Elles sont en correspondance avec la diversité d’attributsdes aires corticales d’origine et permettent de définir desterritoires spécifiques à l’intérieur de chacune des struc-tures composant les ganglions de la base ;

• une activation comparable d’une population de neuronespallidaux ou striataux entraîne l’expression de réponsesdifférentes en fonction de la localisation où sont produitsces changements d’activité ;

• la méthode employée pour induire ces troubles dans lestriatum, blocage des synapses inhibitrices et activationdirecte des neurones, nous paraît être un argument enfaveur d’une physiopathologie de ces troubles en rela-tion avec un déficit de circuits inhibiteurs intrinsèques austriatum [12].

Par ailleurs, les diverses réponses comportementalesobtenues offrent des éléments de similitudes avec dessignes cliniques relevés dans des pathologies humainesdont le syndrome de Gilles de la Tourette : hyperactivitésans ou avec déficit attentionnel, production d’activitésstéréotypées et comportement obsessionnel-compulsif. Lapossibilité d’obtenir un état d’apathie, avec diminutiondu comportement alimentaire en agissant au niveau desites précis du striatum ventral, amène un nouvel éclai-rage sur l’origine de ce signe clinique caractéristique desétats dépressifs, des comportements d’anorexie. La loca-lisation de ce site est en bonne correspondance avec celuiqui est retenu pour le traitement d’un état dépressif majeuraccompagné de troubles obsessionnel-compulsifs [70].

Les données anatomiques démontrent la réalité d’unedifférenciation d’origine au départ du cortex avec main-
tien de cette ségrégation à chacune des étapes ducircuit corticocortical tout en comportant des gradients etnon des frontières bien tranchées. Mais cette dispositions’accompagne d’un double mouvement de convergence etdivergence relative. En effet, les cartographies obtenues
rl

dc

xpérimentale 331

vec des marquages rétrogrades depuis les sites pallidauxémontrent que de nombreux neurones corticaux éta-lissent des relations synaptiques avec une population plusestreinte de neurones striataux, eux même en relation avecne plus petite population de neurones pallidaux. Selon lesartographies obtenues en TEP, le retour vers les aires cor-icales paraît s’effectuer selon un schéma en divergence.ependant, l’élargissement observée avec une distributioners plusieurs aires corticales peut aussi être la conséquencee la mise en jeu de circuit corticocorticaux. Cette difficulté’interprétation ne pourra être levée que par méthode élec-rophysiologique grâce à des enregistrements de l’activitélectrique des neurones dans ces différentes aires. Elleourrait aussi être levée grâce à de récents développe-ents en IRM anatomique : détermination de tenseur deiffusion [71], emploi de manganèse comme traceur anté-ograde permettant une visualisation in vivo [72]. Enfin, one peut ignorer que l’organisation des efférences striatalesomporte soit un circuit direct vers les structures de sor-ie, c’est-à-dire le segment interne du globus pallidus et laars reticulata de la substance noire, soit un circuit indi-ect par passage dans le GPe puis le noyau subthalamiquevant d’atteindre les sorties de cet ensemble sous-cortical.ette disposition jointe aux caractéristiques intrinsèques dehacune des noyaux représente un support structurel pourermettre des traitements très complexes et encore malonnus des informations d’origine corticale.

Les réponses comportementales obtenues sont carac-érisées par leur grande reproductibilité dès l’instant oùes micro-injections sont répétées dans le même site oue même territoire dans une structure donnée ainsi quear leur grande diversité en passant d’un territoire à’autre. En raisonnant en termes de grandes catégories’effets, cette diversité est cohérente avec le schéma géné-al d’organisation selon lequel la réalisation d’une actionuppose l’intervention initiale d’un processus de motiva-ion, d’intentionnalité puis de sélection des actions les plusppropriées et finalement la mise en jeu des effecteursoteurs par l’intermédiaire des aires corticales.Les résultats obtenus valident des concepts, repo-

ant essentiellement sur des données anatomiques, sur’organisation cérébrale avec constitution de circuits spé-ifiques allant du cortex au cortex par l’intermédiairees territoires distincts des ganglions de la base puis duhalamus. Ils mettent aussi en valeur les possibilités expé-imentales offertes par de nouvelles méthodes. Au passage,n notera que ces approches expérimentales multiples etonvergentes nécessitent la mise sur pied de collaborationsntre équipes ayant les compétences spécifiques.

Sans dénier ou minimiser les possibilités d’analysesomportementales offertes par des expérimentations sures rongeurs, les résultats rapportés ci-dessus démontrent’importance de pouvoir conserver et même développeres possibilités de recherches sur le primate non-humain.ela vaut aussi bien pour compléter les investigations eneuro-imagerie chez l’homme [73] que pour des recherchesomportementales et neuropsychologiques ou encore enecherche pharmacologique, en particulier pour les patho-
ogies du système nerveux central [74].
Tout en reconnaissant la difficulté de transposer troublesu comportement observés chez l’animal et signes cliniqueshez le malade, ces expérimentations montrent qu’il y a

3

umàcqcnemdmcepek

ségsddvpcqgbcIdvrg

R

[[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

32

ne relation précise entre l’induction d’un dysfonctionne-ent localisé et l’expression d’un trouble correspondantun signe faisant partie du corpus psychiatrique. Ainsi,

es résultats s’inscrivent dans l’ensemble des argumentsui donnent un support neurobiologiques aux troubles psy-hiatriques en affaiblissant la frontière entre maladieseurologiques et affections psychiatriques. On peut aussi enspérer de nouvelles avancées en matière de psychophar-acologie, conséquences de l’identification neurochimiquees causes immédiates et chroniques des dysfonctionne-ents survenant dans les territoires correspondants du

erveau des patients. Des expérimentations sont prévuesn ayant pour objectif d’agir d’abord par micro-injections,lus spécialement au niveau des territoires limbiques et enxplorant différentes pistes : sérotoninergiques, cholécysto-ininergiques, cannabinoïdes.

De manière plus générale, ces résultats amènent à’interroger sur les supports de notre activité mentales,motionnelles et conséquemment sur ceux des patholo-ies psychiatriques. Doit-on continuer à les localiser aueul niveau cortical comme cela fut fortement argumentéans les diverses contributions, dépassant les hypothèsesualistes, sur les relations entre conscience, pensée et cer-eau entre autres par Eccles [75] ? Au contraire, il semblelausible, en s’appuyant sur tout un corpus de résultatsliniques et expérimentaux, dont les nôtres, de concevoirue l’ensemble des activités mentales et de leurs patholo-ies résulte d’interactions se faisant dans un ensemble deoucles ou réseaux unissant structures corticales et sous-orticales, sans établir de hiérarchies entre ces niveaux.l n’en demeure pas moins que si ces résultats apportente nouvelles interprétations sur l’origine de troubles de laie mentale, ils sont loin de répondre à toutes les inter-ogations sur ceux-ci. Ces interrogations sont encore plusrandes s’agissant du fonctionnement normal. . .

éférences

[1] Féger J, Pessiglione M, Francois C, Tremblay L, Hirsch E.Modèles expérimentaux de la maladie de Parkinson. Ann PharmFr 2002;60:3—21.

[2] Palfi S, Brouillet E, Jarraya B, Bloch J, Jan C, Shin M, et al.Expression of mutated huntingtin fragment in the putamen issufficient to produce abnormal movement in non-human pri-mates. Mol Ther 2007;15:1444—51.

[3] Swerdlow NR, Sutherland NR. Using animal models to deve-lop therapeutics for Tourette’s syndrome. Pharmacol Ther2005;108:281—93.

[4] Agid Y, Buzsaki G, Diamonds DD, Frackowiak R, Giedd J, GiraultJA, et al. How can drug discovery for psychiatric disorders beimproved. Nat Rev Drug Discov 2007;6:189—201.

[5] Gilles de la Tourette G. Étude sur une affection nerveusecaractérisée par de l’incoordination motrice accompagnéed’écholalie et de coprolalie. Arch Neurol 1885;9:19—42, et158-200.

[6] Jankovic J. Tourette’s syndrome. N Engl J Med 2001;345:1184—92.

[7] Kurlan R, McDermott MP, Deeley C, Como PG, Brower C, Eapen
S, et al. Prevalence of tic in schoolchildren and association withplacement in special education. Neurology 2001;57:1383—8.
[8] Singer HS, Minzer K. Neurobiology of Tourette’s syndrome:concepts of neuroanatomic localization and neurochemicalabnormalities. Brain Dev 2003;25:S70—84.

[

J. Féger et al.

[9] Baym CL, Corbett BA, Wright SB, Bunge SA. Neural corelatesof tic severity and cognitive control in children with Tourette’ssyndrome. Brain 2008;131:165—79.

10] Leckman JF. Tourette’s syndrome. Lancet 2002;360:1577—86.11] Albin R, Mink JW. Recent advances in Tourette’s syndrome

research. Trends Neurosci 2006;29:175—82.12] Kalanithi PS, Zheng W, Kataoka Y, DiFiglia M, Grantz H, Saper

CB, et al. Altered parvalbumin-positive neuron distribution inbasal ganglia of individuals with Tourette’s syndrome. Proc NatlAcad Sci U S A 2005;102:13307—12.

13] Parent A, Hazrati LN. Functionnal anatomy of the basal ganglia:I. The cortico-basal ganglia-thalamo-cortical loop. Brain ResRev 1995;20:91—127.

14] Parent A, Hazrati LN. Functionnal anatomy of the basal ganglia:functional anatomy of the basal ganglia. II. The place of subtha-lamic nucleus and external pallidum in basal ganglia circuitry.Brain Res Rev 1995;20:128—54.

15] Albin RL, Young AB, Penney JB. The functionnal anatomy ofbasal ganglia disorders. Trends Neurosci 1989;12:366—75.

16] Féger J, Hassani OK, Mouroux M. The subthalamic nucleusand its connections: new electrophysiological and pharma-cological data. In: Obeso JA, DeLong MR, Ohye C, MarsdenCD, editors. The basal ganglia and new surgical approachesfor Parkinson’s disease. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997.p. 31—43.

17] Nambu A, Tokuno H, Takada M. Functional significance of thecortico-subthalamo-pallidal ‘hyperdirect’ pathway. NeurosciRes 2002;43:111—7.

18] Degos B, Deniau JM, Le Cam J, Mailly P, Maurice N. Evidencefor a direct subthalamo-cortical loop circuit in the rat. Eur JNeurosci 2008;27:2599—610.

19] Cooper JR, Bloom FE, Roth RH. The biochemical basis of neu-ropharmacology. 8e éd. New York: Oxford Univ Press; 2002.

20] Matyas F, Yanovsky Y, Mackie K, Kelsch W, Misgeld U, Freund TF.Subcellular localization of type 1 cannabinoid receptors in therat basal ganglia. Neuroscience 2006;137:337—61.

21] Costentin J. Neuropsychopharmacologie du delta-9-tétrah-ydrocannabinol (THC). Ann Pharm Fr 2008;66:219—31.

22] Schlicker E, Kathmann M. Modulation of transmitter releasevia preynaptic cannbinoid receptors. Trends Pharmacol Sci2001;22:565—72.

23] Sawamoto N, Picini P, Hotton G, Pavese N, Thielemans K, BrooksDJ. Cognitive deficits and striato-frontal dopamine release inParkinson’s disease. Brain 2008;131:1294—302.

24] Gotham AM, Brown RG, Marsden CD. Depression in Parkinson’sdisease: a quantitative and qualitative analysis. J Neurol Neu-rosurg Psychiatry 1986;49:381—9.

25] Cummings JL, Masterrman D. Depression in patients with Par-kinson’s disease. Int J Geriatr Psychiatry 1999;14:711—8.

26] Reddy P, Williams M, Tagle DA. Recent advances in unders-tanding the pathogenenesis of Huntington’s disease. TrendsNeurosci 1999;22:248—55.

27] Gil JM, Rego AC. Mechanims of neurodegneration in Hunting-ton’s disease. Eur J Neurosci 2008;27:2803—20.

28] Laplane D. Function of the basal ganglia in mental activity. In:Percheron G, McKenzie JS, Féger J, editors. The basal gangliaIV: new ideas and data on structure and function. New York:Plenum press; 1994. p. 569—76.

29] Laplane D, Dubois B. Auto-activation deficit: a basal gangliarelated syndrome. Mov Disord 2001;16:810—4.

30] Schmidt L, Forgeot d’Arc B, Lafargue G, Galanaud D, Czer-necki V, Grabli D, et al. Disconnecting force from money:effects of basal ganglia damage on incentive motivation. Brain
2008;131:1303—10.
31] Trillet M, Vighetto A, Croisile B, Charles N, Aimard G. Hemibal-lismus with logorrhea and thymo-affective dishinbition causedby hematoma of the left subthalamic nucleus. Rev Neurol(Paris) 1995;151:416—9.

ion e

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[


[32] Temel Y, Blokland A, Steinusch HVM, Visser-Vandewalle V. Thefunctionnal role of the subthalamic nucleus in cognitive andlimbic circuits. Prog Neurobiol 2005;76:93—413.

[33] Beijani BP, Damier P, Arnulf I, Thivard L, Bonnet AM, DormontD, et al. Transient acute depression induced by high-frequencydeep-brain stimulation. N Engl J Med 1999;340:1476—80.

[34] Krack P, Kumar R, Ardouin C, Dowsey PL, McVicker JM, BenabidAL, et al. Mirthful laughter induced by subthalamic nucleusstimulation. Mov Disord 2001;16:867—75.

[35] Ardouin C, Voon V, Worbe Y, Abouazar N, Czernecki V, Hos-seini H, et al. Pathological gambling in Parkinson’s diseaseimproves on chronic subthalamic nucleus stimulation. MovDisord 2006;21:1941—6.

[36] Mallet L, Mesnage V, Houeto JL, Pelissolo A, Yelnik J, Behar C, etal. Compulsions, Parkinson’s disease, and stimulation. Lancet2002;360:1302—2104.

[37] Mallet L, Schüpbach M, N’Diaye K, Remy P, Bardinet E,Czernecki V, et al. Stimulation of subterritories of the sub-thalamic nucleus reveals its role in the integration of theemotional and motor aspects of behavior. Proc Natl Acad Sci2007;104:10661—6.

[38] Alexander GE, DeLong MR, Strick PL. Parallel organization offunctionally segregated circuits linking basal ganglia and cor-tex. Annu Rev Neurosci 1986;9:357—81.

[39] Dale RC, Church AJ, Surtees RA, Lees AJ, Adcock JE, Har-ding B, et al. Encephalitis lethargica syndrome: 20 new casesand evidence of basal ganglia autoimmunity. Brain 2004;127:21—33.

[40] Hassler R. Brain mechanisms of intention and attention withintroductory remarks on other volitionnal processes. In: Korn-huber HH, Deecke L, editors. Motivation, motor and sensoryprocesses of the brain: electrical potentials, behaviour andclinical use. Holland: Elsevier; 1980. p. 584—614.

[41] Marsden CD. The mysterious motor function of the basal gan-glia. Neurology 1982;32:514—39.

[42] Brown RG, Marsden CD. Cognitive function in Parkin-son’s disease: from description to theory. Trends Neurosci1990;13:21—9.

[43] Hollerman JR, Tremblay L, Schultz W. Involvement of basal gan-glia and orbitofrontal cortex in goal-directed behavior. ProgBrain Res 2000;126:193—215.

[44] Koob GF, LeMoal M. Neurobiology of addiction. London: Acade-mic Press; 2006.

[45] Koob GF, LeMoal M. Addiction and the brain antireward system.Annu Rev Psychol 2008;59:29—53.

[46] Matsumura M, Tremblay L, Richard H, Filion M. Activity ofpallidal neurons in the monkey during dyskinesia induced byinjection of bicuculline in the external pallidum. Neuroscience1995;65:59—70.

[47] Seutin V, Johnson SW. Recent advances in the pharmaco-logy of quaternary salts of bicuculline. Trends Pharmacol Sci1999;20:268—70.

[48] Francois C, Grabli D, McCairn K, Jan C, Karachi C, HirschEC, et al. Behavioural disorders induced by external globuspallidus dysfunction in primates: II. Anatomical study. Brain2004;127:2055—70.

[49] Hoshi E, Tremblay L, Féger J, Carras PL, Strick P. Thecerebellum communicates with basal ganglia. Nat Neurosci2005;8:1491—3.

[50] Sokoloff L, Reivich M, Kennedy C, Des Rosiers MH, Patlak CS,Pettigrew DK, et al. The 14C-deoxyglucose method for measu-rement of local cerebral glucose utilization: theory, proceduresand normal values in the conscious and anesthetized rat. J
Neurochem 1977;28:897—916.
[51] Grabli D, McCairn K, Hirsch EC, Agid Y, Féger J, FrancoisC, et al. Behavioural disorders induced by external globuspallidus dysfunction in primates: I. Behavioural study. Brain2004;127:2039—54.

[

xpérimentale 333

52] Worbe Y, Baup N, Grabli D, Chaigneau M, Mounayar S, McCairnK, et al. Behavioral and movement disorders induced by localinhibitory dysfunction in primate striatum. Cerebral Cortex2009;19:1844—56.

53] Cath DC, Spinhoven P, Hoogduin CAL, Landman AD, Van Woer-kom TCAM, Van de Wetering BJM, et al. Repetitive behavioursin Tourette’s syndrome and OCD with and without tics: whatare the differences? J Psychiatr Res 2001;101:171—85.

54] Flaherty AW, Graybiel AM. Input-output organization of thesensorimotor striatum in the squirrel monkey. J Neurosci1994;14:599—610.

55] Percheron G, Yelnik J, Francois C, Fénelon G, Talbi B. Informa-tional analysis of the basal ganglia related system. Rev Neurol(Paris) 1994;150:614—26.

56] Morrow MM, Hoshi E, Carras P, Féger J, Tremblay L, Strick PL.Cortical input to behaviorally characterized sites in GPe. Neu-rosci Abstract 2008;472:2.

57] Galineau LA, Kas A, Chaigneau M, Herard AS, Guillermet M,Dezescaux T, et al. From basal ganglia to cerebral cortex:identification of cortial areas implicated in movement andbehavioural disorders induced by external pallidum dysfunc-tion in primate using positron emission tomography. NeurosciAbstract 2008;472:1.

58] Hassani OK, Mouroux M, Féger J. Increased subthalamicneuronal activity after nigral dopaminergic lesion inde-pendent of disinhibition via the globus pallidus. Neuroscience1996;72:105—15.

59] Vila M, Périer C, Féger J, Yelnik J, Faucheux B, Ruberg M, etal. Evolution of changes in neuronal activity in the subthalamicnucleus of rats with unilateral lesion of the substantia nigraassessed by metabolic and electrophysiologic measurements.Eur J Neurosci 2000;12:337—44.

60] Bergman H, Wichmann T, De Long MR. Reversal of experimen-tal parkinsonism by lesion of the subthalamic nucleus. Science1990;249:1436—8.

61] Benazzouz A, Gross C, Féger J, Boraud T, Bioulac B. Reversal ofrigidity and improvement in motor performance by subthala-mic high frequency stimulation in MPTP-treated monkeys. EurJ Neurosci 1993;5:382—9.

62] Benabid AL, Koudsie A, Benazzouz A, Piallat B, Krack P,Limousin-Dowsey P, et al. Deep brain stimulation for Parkin-son’s disease. Adv Neurol 2001;86:405—12.

63] Vandewalle V, Van der Linden C, Groenewegen HJ, CaemaertJ. Stereotactic treatment of Gilles de la Tourette syndrome byhigh frequency stimulation of thalamus. Lancet 1999;353:724.

64] Houeto JL, Karachi C, Mallet L, Pillon B, Yelnik J, Mesnage V, etal. Tourette’s syndrome and deep brain stimulation. J NeurolNeurosurg Psychiatry 2005;76:992—5.

65] Welter ML, Mallet L, Houeto JL, Karachi C, Czernecki V, CornuP, et al. Internal pallidal and thalamic stimulation in patientswith Tourette’s syndrome. Arch Neurol 2008;65:952—7.

66] Karachi C, Yelnik J, Tandé D, Tremblay L, Hirsch EC, FrancoisC. The pallidosubthalamic projection: an anatomical substratefor nonmotor functions of the subthalamic nucleus in primates.Mov Disord 2005;20:172—80.

67] Hammond C, Féger J, Bioulac B, Souteyrand JP. Experimentalhemiballism in the monkey produced by unilateral kainic acidlesion in corpus luysi. Brain Res 1979;171:577—80.

68] Baup N, Grabli D, Karachi C, Mounayar S, Francois C, Yelnik J,et al. High-frequency stimulation of the anterior subthalamicnucleus reduces stereotyped behaviors in primates. J Neurosci2008;28:8785—8.

69] Mallet L, Polosan M, Jaafari N, Baup N, Welter ML, Fontaine
D, et al. Subthalamic nucleus stimulation in severe obsessive-compulsive disorder. N Engl J Med 2008;359:2121—34.
70] Aouizerate B, Martin-Guehl C, Cuny E, Guehl D, Amieva H,Benazzouz A, et al. Deep brain stimulation for OCD and majordepression. Am J Psychiatry 2005:1192.

3

[

[

[

[74] Pangalos MN, Schechter LE, Hurko O. Drug development for CNSdisorders: strategies for balancing risk and reducing attrition.

34

71] Le Bihan D. Looking into the functional architecture of thebrain with diffusion MRI. Natur Rev Neurosci 2003;4:469—80.

72] Murayama Y, Weber B, Kadharbatcha SS, Augarth M, LogothetisN. Tracing neural ciruits in vivo with Mn-enhanced MRI. MagnetRes Imag 2006;24:349—58.

73] Orban GA. Functionnal MRI in the awake monkey: the missinglink. J Cognit Neuroci 2002;14:965—9.

[

J. Féger et al.

Nat Rev Drug Discov 2007;6:521—32.75] Eccles JC. Evolution of consciousness. Proc Natl Acad Sci U S A

1992;89:7320—4.

Documents

Troubles psychiatriques et ganglions de la base : une validation expérimentale