Grigoriu Bogdan Ianuarie 2009

Fate of Untreated Pulmonary Tuberculosis in SanatoriumPatients, Long-Term Follow-Up, Barmelweid, Switzerland

Years after first admission

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Per

cen

t de

ad

0

20

40

60

80

100

"Open" tuberculosis

"Closed" tuberculosis

Krebs W. Beitr Klin Tbk 1930;74:345-79W. Krebs. 1930. Die Falle von Lungentuberkulose in der aargauischen Heilstatte

Barmelweid aus den Jahren 1912-1927  Beitrage zur Klinik der Tuberkulose 74: 345 - 79

Tratamentul tuberculozei= Administrarea de antibiotice cu efect asupra

MTB (chimioterapie antituberculoasa)

Decizia administrarii tratamentului – argumente:epidemiologice cliniceradiologiceexamenul microscopic al sputei

Necesitatea de a asocia mai multe antibiotice pentru tratamentul tuberculozei deriva din caracteristicile de crestere a MTB si a evolutiei populatiilor bacteriene

Populatiile micobacterieneLocalizare

intracelularExtracelular

Ritm de multiplicare rapidalentaIntermitenta

Rezistenta la tratamentMutatii somatice care survin aleator cu o

frecventa constanta in functie de zona chromozomica

Efectul medicamentelor antiTBEfect bactericid - pe populatii cu X rapida

↓ rapid populatiilor micobacteriene (dispare contagiozitatea)

↓ durata tratamentului favorizeaza trecerea in faza de X lenta/intermitenta

Efect sterilizant - pe populatii cu X lenta/intermitentapreventia recidivelorcontribuie la ↓ duratei trat.trebuie administrate de la inceput

Postefectul = permite administrarea la intervale mai mari de 3-4x timpul de 1/2

Efectul medicamentelor antiTBDinamica lenta a multiplicarii micobacteriene

+Postefectul antibiotic al medicamentelor

antiTB

Administrare medicamentelorin priza unica zilnicaintermitenta (de 2-3 ori pe saptamana)

Chimiorezistentaapare prin mutatie genica spontana in populatiile

micobacteriene salbatice (1 la 105-108)

mutant rezistent la 2 antiTB – 1010 la -1013 (mutatii independente intre ele)

leziunile cavitare - 108-109 populatie micobacteriana insuficienta pentru aparitia spontana a mutantilor multirezistenti daca sunt utilizate cel putin 2 ATB

DAR durata tratamentului fiind de aprox 200 zile => riscul rezistenta = 108 x 100 = 1010 => 3 antituberculoase

Chimiorezistenta

Chimiorezistenta dobandita – monoterapie cu un medicament antiTB

Chimiorezistenta initiala – infectare cu o tulpina deja rezistenta - creste riscul esecului pentru ca numarul de antituberculoase scade => dezvoltarea seriala de rezistente la tratament

Cerinte tratament antituberculos

Asociere de minim trei antituberculoase eficiente

+Efect bactericid + Efect sterilizant

+Durata suficienta

Sterilizarea organismului prevenirea

recidivelor

Istoricul tratamentuluiMarea majoritate a trialurilor moderne au fost

realizate de MRCTuberculoza a impus PRIMUL trial randomizat

din istorie : Streptomicina vs bed restDe-a lungul timpului au fost testate multiple

combinatii ale drogurilor disponibile1982: Primul tratament standard: 6 luni de

rifampicin + isoniazida + pirazinamida si etambutol in primele 2 luni

Medicamente antiTBDe prima linie

eficienta toxicitate ↓utilizate in regimurile standard

De rezervaeficienta ↓toxicitate utilizate in regimuri individualizate in TB

multichimiorezistenta (MDR)

IzoniazidaRifampicinaPirazinamidaEtambutolStreptomicina

Izoniazida (INH, I)Activitatea bactericida cea mai intensaActioneaza in special pe populatiile

cu multiplicare rapidaextracelulare

Intens bactericidaEfect sterilizant potentActiva pe toate populatiile micobacteriene

Rifampicina (RMP, R)

INH + RMPAntituberculoase majore

Asocierea lor timp de 9 lunivindecarea TB cu germeni sensibiliprevine aparitia chimiorezistentei si recidivelor

INH

RMP

INH INH INH INH INH INH INH INH

RMP RMP RMP RMP RMP RMP RMP RMP

RMP

Pirazinamida (PZM, Z)Modest bactericidaEfect sterilizant potentActioneaza pe populatii intracelulare, la pH

acid

Asocierea PZM in primele 2 luni de tratatament permite scaderea duratei la 6 luni

INH

RMP

INH INH INH INH INH INH INH INH

RMP RMP RMP RMP RMP RMP RMP RMP

PZM PZM

INH

RMP

INH INH INH INH INH

RMP RMP RMP RMP RMP

INH

INH

INHRMP

RMP

RMP

Streptomicina (SM, S)1943 by Albert SchatzEfect bactericid modestNu are efect sterilizant

Etambutol (EMB, E)

• Efect bacteriostatic modest• Nu are efect sterilizant

INH INH INH INH INH INH

PZM PZM

RMP RMP RMP RMP RMP RMP

PZM PZM

INH

RMP

INH INH INH INH INH

RMP RMP RMP RMP RMP

EMB/SM EMB/SM

Dozele medicamentelor antiTB la adult

Administrare

zilnica (6/7 sau 7/7) intermitenta (3/7)

Doza uzuala (mg/kC/priza)

Doza max. (mg) Doza uzuala (mg/kC/priza)

Doza max.

(mg)

H 5 300 10 600

R 10 600 10 600

Z 30 2000 40 2500

E 25 1500-1600 30 2000

S 20 1000 20 1000

Principii de tratament antiTBAsociere de medicamente antiTB active2 faze

initiala (intensiva) – reducerea rapida a populatiei micobacteriene

de continuare – distrugerea micobacteriilor restante

Durata tratamentului – lunga (sterilizeaza organismul + previne recidivele)

Ritm de administrare:zilnic/intermitentpriza unica, a jeun

Principii de tratament antiTBH + R (6 luni) + Z (in primele 2 luni)

vindeca > 95% din TB cu germeni sensibiliconstituie baza regimurilor de tratament

antiTB

Asocierea de S/E protejeaza fata de monorezistenta initiala

Regimuri terapeuticeReg Tipuri de cazuri Regim terapeutic

1

Cat 1

TBP BAAR+ (caz nou)

TBEP severa

2

Cat 2

TBP BAAR+ (retratament)

3 TBP BAAR-

TPEP nonsevera

4

Individualizat

TBP BAAR+ cu esecul unui retratament

Individualizat

PZM PZM

INHRMP

INH INH INH INH INHRMP RMP RMP RMP RMP

PZM PZM

INHRMP

INH INH INH INH INHRMP RMP RMP RMP RMP

EMB/SM

PZMPZM

INHRMP

INH INH INH INH INHRMP RMP RMP RMP RMP

EMB EMB

INH INHRMP RMP

SM SM

PZMEMB EMB EMB EMB EMB EMB

Adaptarea tratamentului

Daca la sfarsitul perioadei intensive pacientul este BK + durata acestei faze se prelungeste cu o luna

Rezistenta la PZM (M Bovis) = > 9 luniRar = laptele pasteurizat

Rezistenta la INHEvolutie favorabila => +7 luni de RMP + ETBNeafavorabil sau BK +++ de adaugat cel putin un

alt antituberculos (chinolone)

Adaptarea tratamentului

MDR = aditia de monorezistenteCel putin 3 (preferabil 4-6 Antituberculoase active

40% opresc unul din medicamente din cauza efectelor secundare)

Antibiograma +++Tratament de atac 3-6 luni (frecvent mai mult)Cel putin un an de la negativareComplianta +++

Lista de prioritatiAminozid

Streptomicina> amikacina/kanamicina>capreomicina (nu exista rezistenta incrucisata)

PirazinamidaEtambutol Izoniazida in caz de rezistenta de nivel jos ??Chinolona

(moxifloxacina>levofloxacina>ofloxacina>ciprofloxacina)Etionamida/protionamida (nu daca rezistenta low-level la INH

= mutatie inhA)CicloserinaPASTiacetazona (NU HIV)Linezolid (oxazolindinone)ALTE: Amixocilina/clavulanat, claritromicina, clofazimina

Noi medicamenteDiarylquinolineNitroimidazopyraniGatifloxacina

Locul chirurgieiIndicatii exceptionale Pentru cei cu rezistente ++ si prognostic

nefavorabilChirurgia de rezectie

Leziuni strict localizate si pacient operabil (functional)

Ideal la un pacient care s-a negativat la examenul direct

Urmat de un tratament post operator “normal”PNTX – solutie “de avarie”

CorticoterapiaDaca pacientul este deja sub corticoizi (trat de

substitutie sau trat indispensabil pt o alta boala => doza trebuie crescuta cu aprox 50% (efect inductor al RMP)

Obligatorie in meningitele tuberculoase, utila in pericardite

Foarte rar cand starea generala este foarte alterataNu modifica succesul tratamentuluiDAR trebuie sa fim SIGURI ca MTB este sensibil

Adaptarea tratamentuluiInsuficienta renala

Clearance > 30ml/Kg ATENTIE la ETB (efecte secundare +++) = 15 mg/Kg

Clearance <30 ml/Kg ETB 7-10 mg/kG, INH 3-4 mg/Kg, PZM 15 mg/Kg

Dializati: Tratament de 3 ori pe saptamana DUPA fiecare dializa ETB doar daca BK ++ (pt protectia RMP si INH) ETB= 10 mg/Kg, INH 3-4 mg/Kg

HIV+Conversie mai lentaPosibila utila prelungirea tratamentulu

Anti TNF= oprit tratamentul cu anti-TNF reluat dupa controlul tuberculozei

Paciente insarcinateINH+ RMP = OKPZM = date putine : foarte probabil poate fi

administrata (recomandat in Romania)Localizari extrapulmonare

Putine dateTratament standardPrelungit eventual tratamentul in functie de

ranspunsul la tratament

Evaluarea initiala a pacientuluiLocalizarea TB: pulmonara, extrapulmonaraTratamente antiTB anterioareAlti factori:

sarcina (H,R,Z,E se pot adm.)medicatie concomitenta (anticonceptionale,

anticoagulante orale)Boli asociate:

diabet zaharat insuficienta renala cronica hepatita cronica infectie HIV/SIDA

Monitorizarea tratamentului1. Aderenta la tratament

2. Eficienta tratamentului

3. Monitorizarea efectelor adverse

Aderenta la tratament

DOT (directly observed therapy) –

Comprimate cu combinatii fixe de medicamente (HR /HRZ) – impiedica monoterapia indusa de efectele secundare

Eficienta tratamentuluiMonitorizare clinica

scaderea/disparitia febreireducerea/disparitia tuseirevenirea apetitului alimentarcresterea in greutate

Monitorizare bacteriologica - cea mai importanta !!!!!

Tratament eficientNegativarea sputei in microscopie la sfarsitul

fazei intensive (absenta negativarii prelungirea fazei intensive la 3 luni)

Negativarea persistenta in culturi a sputei in cursul tratamentului, incepand de la sfarsitul a 4 luni de tratament

Completarea certa a intregului tratament, chiar in absenta examenelor bacteriologice

Tratament ineficientExamen bacteriologic al sputei pozitiv

(microscopie / cultura) incepand de la sfarsitul a 4 luni de tratament

Oprirea prematura a tratamentului

Reluarea tratamentului (retratament) confirmare bacteriologica obligatorieantibiograma obligatorie (suspiciune mare de

chimiorezistenta)

Monitorizarea efecte adverseHepatita medicamentoasaprincipalul efect adversdeterminata de H, R si/sau Zmai frecventa la cei cu alcoolism cronic, boli hepatice

cronicemonitorizarea enzimelor hepatice (TGO, TGP) la cei

cu factori de risc sau cu enzime crescute la debutul tratamentului

depistare: clinica (simptome) sau prin citoliza hepatica

atitudine: 5x oprirea H,R,Z (SE la cei gravi sau foarte contagiosi) urmata de reluarea secventiala pentru identificarea medicamentului incriminat care va fi oprit definitiv

Monitorizarea efecte adverseEruptii cutanate (S, E)

Neuropatie periferica (H) – piridoxina

Surditate, vertij (S)

Nevrita optica retrobulbara (E)

Purpura trombocitopenica, anemie

hemolitica, insuficienta renala acuta (R)

Tratamente adjuvanteCorticoterapia 0.5mg/kC/zi, 5-6 sapt.

meningita TB pericardita TB Nu are efecte in TB pulmonara, pleurala,

primara

Tratament chirurgical – complicatiile TB – TB cu germeni polichimiorezistenti

Controlul tuberculozei in comunitate Elaborarea unor strategii in cadrul unui

Program National de Control Obiective:

1. Vindecarea a 85% din cazurile cu frotiu pozitiv.

2. Diagnosticul a minim 70% din cazurile de tuberculoza din comunitate

Componentele programului de control

1. Rolul autoritatilor guvernamentale2. Rolul diagnosticului bacteriologic3. Organizarea tratamentului

antituberculos4. Asigurarea necesarului de medicamente5. Evaluarea periodica a eficientei acestui

program 

Organizarea tratamentuluiRegimuri standardizate de scurta durataSub directa observareFolosirea combinatiilor medicamentoase Programele DOTS

Evaluarea individuala a tratamentuluiVindecat: tratament corect, 2 controale

bacteriologice negativeTratament incheiat: tratament corect, fara

control bacteriologicEsec terapeutic: BK pozitiv dupa luna 4 de

tratament Deces: deces prin orice cauza Abandon: intrerupere a tratamentului min. 2 luni Pierdut: nu poate fi evaluat

Evaluare periodica a programului

Evaluare prin analiza de cohorta Proportia de cazuri confirmate bacteriologicProportia de cazuri vindecateProportia de cazuri negativate la 2 luni de

tratament (indicator precoce de eficienta)

Organizarea depistariiDepistare pasiva: printre simptomatici

Ex. bacteriologic: minim 3 sputeExamen radiologic

Depistare activa: in grupurile populationale cu risc foarte ridicat

Preventia tuberculozei si a infectiei tuberculoase

Administrarea gratuita a tratamentuluiAdministarea chimioprofilaxiei:

contacti cu varsta sub 5 ani selectiv pentru cei cu varsta 5-35 aniInfectati HIV

Vaccinare BCG

Alte obiective ale programului de control a tuberculozei

Supravegherea rezistentei bacterieneSupravegherea prevalentei infectiei HIVControlul de calitate a laboratoarelor de

bacteriologie

ConcluziiTuberculoza: problema de sanatate publicaNecesitatea unui program national de

controlImplicarea intregului personal in

indeplinirea obiectivelorNecesitatea evaluarii periodice