Türkiye’deki Kistik Fibrozis Mutasyonları

Prof. Dr. Deniz Doğru ErsözHacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

Çocuk Göğüs Hastalıkları Ünitesi

KF Genetiği

• KF geni 7. kromozomun uzun kolunda

• Bu gende 1500’den fazla mutasyon (1604)

KF geni

KF geni 1480 amino asitlik bir protein sentezler“KF transmembran regülatör (KFTR) protein”

KFTR

KFTR mutasyonları

Ağır Hafif

Türkiye’de Kistik Fibrozis

• 24 merkez ve 70 doktor KF ile ilgileniyor

• KF doğum prevalansı: 1/3000

• Tanı alamayan 5000 KF hastası olduğu tahmin ediliyor

• Ulusal veri sistemi hazırlandı

• 2007 ‘de 35 merkeze mektup yazıldı, 10 cevap

Türkiye’de Kistik FibrozisÜniversite Hasta sayısı %

Hacettepe 318 45.8Marmara 195 28Dokuz Eylül 49 7Ege 39 5.6Çukurova 37 5.3Akdeniz 14 2Erciyes 10 1.4Uludağ 17 2.4Celal Bayar 7 1Ankara 5 0.7Harran 3 0.4

Total 694 100

KF mutasyonları

26%

74%

BilinmeyenBilinen

Bilinen KF mutasyonları

22%

46%

32%

F508del/F508del

F508del/diğer

Diğer/diğer

Mutasyon Sıklık %

Delta F508 173 29.6

1677delTA 24 4.1

N1303K 22 3.8

G85E 12 2.1

W1282X 7 1.2

G542X 9 1.5

I148T 4 0.7

2789+56A 4 0.7

2183AAG 3 0.5

R1066L 2 0.3

A46D 2 0.3

Ex2del 2 0.3

R347P 2 0.3

L812X 1 0.2

Mutasyon Sıklık %

E831X 1 0.2

S1235R 1 0.2

G551D 1 0.2

621+1G>T 1 0.2

E92K 1 0.2

3199del6 1 0.2

833AA>G 1 0.2

D1152 1 0.2

R343W 1 0.2

183AAG 1 0.2

1853C 1 0.2

435insA 1 0.2

W1282X 1 0.2

Total 584 100

Mutasyon dağılımı

Türk KF hastalarında KFTR mutasyonu saptama sıklığı

Yıl Hasta Saptanan Mutasyon Yazarlar Merkez mutasyon saptama sayısı (n) (%)

1995 67 …. 34.6 YılmazAnkara

1997 6 7 53.8 Angelicheva Bulgaristan1998 73 18 52.2 Onay İstanbul2001 98 27 56.5 Onay İstanbul2002 83 36 75 Kılınç İstanbul2008 31 62.4 Lakeman Hollanda

Türk KF hastalarında Delta F508 mutasyonu sıklığı

Yıl Hasta DF508 Yazarlar Merkez(n) (%)

1990 15 27 Hundreiser Almanya1993 25 20.3 Köprübaşı İzmir1995 67 28.4 Yılmaz

Ankara1997 6 46 Angelicheva Bulgaristan1998 73 18.8 Onay İstanbul2001 98 25 Onay İstanbul2002 83 23.5 Kılınç İstanbul2007 499 29.6 ........ Türkiye

Türk KF hastalarında diğer mutasyonların sıklığı

Onay, et al, 2001

Türk KF hastalarında diğer mutasyonların sıklığı

Kılınç, et al, 2002

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı Moleküler Genetik Tanı Laboratuarı’nda

INNO-LiPA, CFTR17 ve CFTR19 kitleri kullanılarak

36 KFTR mutasyonunun taranması yapılmaktadır

Mutasyon saptanamayan alileler için doğum öncesi tanı işleminde KFTR geninde bulunan polimorfik belirleyiciler (IVS6a-GATT, TUB18:intron 18 3601-65 A/C, TUB20 :intron 20 4006-200 A/C ) ile indirekt tanı analizi yapılmaktadır

HÜTF Mutasyonların Sıklığı Mutasyonlar Sıklığı %

delF508 25.221677delTA 5.22N1303K 4.252789+5GA 3.05G85E 3.82G542X 2.622183AA-G 2.07 R334W 1.4W1282X 1.0Diğerleri ≤ 1

•Yılmaz E, et al. Study of 17 mutations in Turkish cystic fibrosis patients. Human Heredity 1995; 45;175-177. •Dayangaç D, et al. Mutations of the CFTR gene in Turkish patients with congenital bilateral absence of the vasdeferens. Hum Reprod 2004;19:1094-1100.

CBAVD olan 51 erkek hasta 27 KF mutasyonu Mutasyon bulma oranı %72.5 2/3 hastada her iki kromozomda CF mutasyonu En sık IVS8-5T ve D1152H mutasyonu

Türkiye’de KF Türkiye, Avrupa ve Asya’nın birleştiği, göçün sık olduğu

yerde

Populasyon çok eski

Türkiye, büyük göç hareketlerinin olduğu yol üzerinde olmuştur; birçok değişik uygarlık ve değişik populasyonlara ev sahipliği yapmıştır

Türkiye, coğrafik yerleşim ve tarihi geçmişi nedeniyle genetik köprü görevi görmüştür

Ülkenin bu yerleşim ve tarihi, Türk populasyonunda görülen yüksek heterojeniteyi açıklamaktadır

Türkiye’de KF KF hastalığının sık olması beklenir, fakat muhtemelen tanı

konulamıyor

Türk populasyonunun KF moleküler genetiği hakkında çok az şey biliyoruz

En sık görülen mutasyon bilinmiyor

DF508 sıklığı düşük

Diğer ülkelerde sık görülen mutasyonlar değil, çok sayıda daha değişik mutasyonlar görülüyor

Akdeniz ülkelerinin mutasyon çeşitlerine benzer mutasyonlar

Türkiye’de KF Akdeniz bölgesinde mutasyonların heterojenitesi

çok yüksek

Anadolu bölgesindeki populasyondaki genetik heterojenite daha sık

Türkiye populasyonu en sık genetik heterojeniteye sahip

27.177 kromozomdaki coğrafik dağılım 29 Avrupa ülkesi 3 tane kuzey Afrika ülkesi Avrupa’da 272 değişik mutasyon saptanmış 25 ülkeden 63 laboratuar/ülke anket doldurmuş M Özgüç, A Göçmen, H Erdem (Hacettepe

Üniversitesi, Ankara), Türkiye

DF508 mutasyonu en sık Danimarka’da (87.2%)en az Türkiye’de (21.3%)

DF508 sıklığıKuzey ve orta Avrupa ülkelerinde 72.8%, Akdeniz bölgesinde 56.8%.

• Akdeniz ülkeleri arasında Cezayir, İsrail, Tunus ve Türkiye’de DF508 en az sıklık

Avrupa’daki en sık 3 mutasyon T (DF508, G542Xve N1303K) birçok ülkede mevcut

Avrupa’daki değişik KF mutasyonlarının coğrafik dağılımı, bu mutasyonların Akdeniz bölgesinde çok heterojen dağıldığını gösteriyor

Türkiye’de KF Türkiye’de KF’in genetik tanısı çok zor

KFTR genindeki heterojenite çok sık

Mutasyonların %60’ının tanınması ve haplotip analizi ile Türkiye’de genetik danışma şansı artacaktır

KF populasyon taraması çok zor gibi görünmektedir