VIDEODIGEST ATELIERS SFED 2014

Tumeurs kystiques pancréatiques. Approche diagnostiqueet conduite à tenir

Pancreatic cystic neoplasm. Diagnosis and therapeutic strategy

B. Erwan · C. Lefort

© Lavoisier SAS 2014

Introduction

Les tumeurs kystiques pancréatiques (TKP) sont, du fait desprogrès de l’imagerie, diagnostiquées plus fréquemment et àun stade le plus souvent asymptomatique. La plupart desTKP sont d’origines néoplasiques, plus fréquentes que lescollections de fluide pancréatique (pseudokyste, kyste réten-tionnel) [1,2]. Ces lésions sont souvent d’origine mucineuse :tumeur intrapancréatique papillaire et mucineuse [TIPMP],cystadénome mucineux. Les autres tumeurs sont moins fré-quentes : cystadénomes séreux, tumeurs endocrines kysti-ques (TNE) [2]. Malgré les progrès en imagerie non invasiveet de l’échoendoscopie, le diagnostic étiologique reste tou-jours un challenge, surtout chez les patients asymptoma-tiques. Reconnaître une lésion mucineuse chez un patientasymptomatique implique d’évaluer le risque de dégénéres-cence afin de définir la stratégie thérapeutique : surveillanceou résection chirurgicale.

Nous aborderons donc successivement l’approche diag-nostique des TKP puis la prise en charge des patients pré-sentant une lésion mucineuse.

Approche diagnostique

Aspect morphologique

L’exploration initiale repose sur une imagerie non invasive.Si le diagnostic positif est souvent fait lors d’une échogra-phie ou d’une tomodensitométrie, l’IRM est une technique

incontournable actuellement pour avancer dans le diagnosticétiologique. Cette technique a en effet une excellente sensi-bilité pour le diagnostic des kystes, est performante pouranalyser le canal pancréatique principal et rechercher unecommunication TKP – canal principal. L’échoendoscopie,complémentaire de l’IRM, est plus sensible concernant lesnodules tissulaires, la détection des petits kystes et l’analysedu parenchyme pancréatique.

L’aspect morphologique est très évocateur dans certainessituations :

• dilatation des branches secondaires, communiquant avecle canal principal : TIPMP des canaux secondaires(TIPMP-CS) ;

• association TKP et canal pancréatique principal anormal :TIPMP mixte ;

• présence de multiples kystes : TIPMP-CS probable ;

• aspect microkystique : cystadénome séreux (CS) ;

• kyste unique macrokystique avec composant tissulairepariétal : cystadénocarcinome mucineux, TNE kystique,cancer pancréatique avec zone kystique.

Toutefois, l’aspect morphologique est, en dehors de cescas caricaturaux, souvent insuffisant et source d’erreur diag-nostique. La performance diagnostique et la concordanceinterobservateurs, tant pour la classification diagnostiqueque la différenciation kyste mucineux vs non mucineux, sontmoyennes à médiocres tant en IRM qu’en échoendoscopie[1,3,4].

Biopsie guidée par échoendoscopie

La biopsie guidée par échoendoscopie (BGEE) est le plussouvent réalisable à l’aide d’une aiguille de 25 ou 22 gauges,permettant l’aspiration du contenu du kyste et de la paroi dukyste. Cette ponction doit être réalisée sous couvert d’uneantibioprophylaxie et pour certains l’arrêt des antiagrégantset anticoagulants, mais la morbidité de la technique est faible[5]. La BGEE, dans le cadre du bilan diagnostique des TKP,

B. ErwanInstitut Paoli-Calmettes,unité d’exploration médico-chirurgicale oncologique,232 boulevard de Sainte Marguerite, F-13009 Marseille

C. Lefort (*)Hôpital Privé Jean Mermoz,55, avenue Jean Mermoz, F-69008 Lyone-mail : christine.lefort@me.com

Acta Endosc. (2014) 44:323-327DOI 10.1007/s10190-014-0413-x

permet la réalisation d’une cytologie mais également ledosage de marqueurs biologiques.

La spécificité de la cytologie est supérieure à 90 % pour lediagnostic de lésion néoplasique. Toutefois sa sensibilité estd’environ 50 %, ce qui limite son intérêt en pratique [6]. Ellegarde toutefois toute sa place en cas de syndrome tumoral, siune confirmation histologique est nécessaire, ayant dans cecas une sensibilité supérieure à 60 %.

L’analyse biochimique du liquide intrakystique repose enpratique clinique sur le dosage de l’amylase et de l’antigènecarcino-embryonnaire (ACE) intrakystique. L’amylase intra-kystique a une excellente valeur prédictive négative (VPN)pour le diagnostic de pseudokyste mais une valeur prédictivepositive (VPP) faible pour le diagnostic de lésion mucineuse,une valeur basse (<250 UI/ml) permettant d’exclure un pseu-dokyste mais une valeur >250 UI/ml pouvant être observéepour une TIPMP, un cystadénome mucineux ou séreux. UnACE inférieur à 5 UI/ml est fortement évocateur d’un cysta-dénome séreux, alors qu’une valeur supérieure à 800 UI/mlest en faveur d’un cystadénome mucineux. La probléma-tique reste dans l’interprétation des valeurs situées entre5 et 800 UI/ml. Différentes valeurs seuils ont été évaluéesdans la littérature, une diminution de ce seuil améliorant lasensibilité pour le diagnostic de lésion mucineuse au détri-ment de la spécificité. Le Tableau 1 reprend les valeurs desensibilité et de spécificité de l’ACE pour le diagnostic decystadénome mucineux et séreux.

En pratique, on peut considérer qu’une valeur d’ACE ≥400 UI/ml est suffisante pour évoquer le diagnostic de cys-tadénome mucineux alors qu’une valeur ≥ 192 UI/ml peutêtre retenue en cas de taux d’amylase < 250 UI/ml. Le CA19-9 a une performance diagnostique insuffisante mais untaux > 50 000 est en faveur d’une dégénérescence. Demême, un taux de CA 72-4 > 40 UI/ml a une sensibilité de63 % et une spécificité de 98 % pour le diagnostic de cysta-dénome mucineux, mais ce marqueur est plus difficile à réa-liser en routine [7]. Les valeurs de marqueurs intrakystiquespeuvent être très variables dans une TIPMP ainsi que dans lekyste lympho-épithélial [11]. La mesure de l’ACE intrakys-

tique a une performance diagnostique significativementsupérieure à la morphologie du kyste en échoendoscopie(79 % vs 51 %, p<0,05) et significativement supérieure àla cytologie (79 % vs 59 %, p<0,05) [9].

Afin d’améliorer la performance diagnostique de l’écho-endoscopie, deux techniques sont en cours d’évaluation :

• l’analyse de l’ADN intrakystique a permis de montrer quecertaines altérations étaient plus fréquentes en cas delésions mucineuses [12] : nombre de mutations, mutationk-ras, quantité d’ADN… La recherche de ces anomalies aune spécificité comparable à la cytologie mais garde unesensibilité faible. Toutefois, la combinaison dosage del’ACE et analyse moléculaire pourrait être plus perfor-mante [13]. L’identification de mutations de GNAS arécemment été identifiée dans le liquide de TIPMP, etserait un marqueur diagnostique précoce de cette patho-logie avec une sensibilité de 66 % et une excellente VPN[14,15] ;

• l’endomicroscopie confocale pour le diagnostic des TKPest en cours d’évaluation, notamment grâce à une étudemulticentrique française insérée dans une aiguille de19gau-ges permet l’analyse de kystes ou tumeurs solides. Les pre-miers résultats ont permis de décrire un signe très fréquenten cas de CS (vascularisation riche d’aspect réticulaire)[16]. D’autres aspects en cas de cystadénome mucineuxou de TIPMP ont été décrits également. Cette techniquepossède une bonne concordance intra- et interobservateur.

Ces résultats prometteurs restent à confirmer par desétudes plus larges.

Conduite à tenir devant un patient présentantune lésion mucineuse pancréatique

La conduite à tenir va dépendre du type de lésion et donc deson risque de dégénérescence et de l’existence ou non decritères de malignité, qu’il faut s’astreindre à rechercher sys-tématiquement lors du bilan initial et du suivi.

Tableau 1 Valeurs seuil des marqueurs tumoraux intrakystiques pour le diagnostic des tumeurs kystiques pancréatiques.

N patients Valeur seuil

ACE (UI/ml)

Diagnostic Sens Spe

Hammel et al. [7] 91 > 400 MCN 57 % 100%

< 5 SC 100 % 93 %

Frossard et al. [8] 127 > 400 MCN 13 % 75 %

< 5 SC 54 % 77 %

Brugge et al. [9] 112 > 192 MCN 73 % 84 %

Van der Waaij et al. [10]

(étude groupée)

450 > 800 MCN 48 % 98 %

< 5 SC 50 % 95 %

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Cystadénome mucineux

Leur prise en charge repose classiquement sur la chirurgie, lerisque de carcinome invasif étant de 6 à 27 % [17,18]. Tou-tefois, devant un cystadénome mucineux inférieur à 4 cmsans nodule mural, le risque de carcinome invasif est consi-déré comme nul et une surveillance est proposée par certai-nes équipes pour ce type de lésion [19].

TIPMP

La situation est simple, en cas d’atteinte du canal principal(isolée ou associée à une atteinte des canaux secondaires),une chirurgie doit être proposée, le risque de dégénérescenceétant supérieur à 60 %, et le risque de carcinome invasif de40 % [20].

En cas de TIPMP-CS, le risque de dégénérescence sembleplus faible (15-25 %). Les facteurs prédictifs sont l’existenced’un nodule mural et une dilatation du canal principal. Lataille supérieure à 3 cm et l’augmentation de taille lors dusuivi sont retrouvés par certaines études mais restent contro-

versés [21]. Une conférence de consensus a été publiéeen 2006 puis revue en 2012 [17,20] et sont résumées dansla Figure 1. Après exclusion des « signes de haut risque demalignité » qui amènent le patient à la chirurgie dans tous lescas, l’existence de « signes inquiétants » doivent faire réali-ser une échoendoscopie pour rechercher : un nodule mural,des signes en faveur d’une atteinte du canal principal(nodule, irrégularité des parois), ou une « atypie de hautgrade ».

L’échoendoscopie a une sensibilité supérieure à l’IRM età la TDM (75 % vs 24 %) pour le diagnostic de nodule mural[22]. Toutefois, sa spécificité est inférieure, ce qui est dû àune difficulté à différencier nodule mural et mucus. Pouraméliorer la spécificité, on peut s’aider de la morphologie(mucus souvent en cocarde, nodule plus irrégulier), de mobi-liser la lésion en bougeant le patient ou à l’aide d’une aiguilleà ponction. Enfin, l’échoendoscopie de contraste est utile,montrant une vascularisation en cas de nodule mural quiest évidemment absente en cas de mucus [23,24].

La cytologie par BGEE a un rôle limité pour le diagnosticformel de malignité du fait d’une sensibilité insuffisante.

Fig. 1 Algorithme de prise en charge des TIPMP des canaux secondaires (d’après Tanaka et al. [20])

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Néanmoins, si l’on inclut les « cytologies atypiques » avecles cytologies montrant des cellules malignes (« atypies dehaut grade »), la sensibilité et la spécificité pour la malignitédans les TIPMP-CS est alors de 72 et 85 % respectivement[25]. L’existence d’une atypie de haut grade a une sensibilitésupérieure à l’existence d’un nodule mural ou d’un canalprincipal dilaté pour prédire la malignité [26].

Une surveillance peut être proposée dans le cas TIPMP-CS, en l’absence de « signe de haut grade », de nodule muralsignificatif, d’anomalie du canal pancréatique principal,d’atypie de haut grade. Les modalités de surveillance restentcontroversées mais reposent sur la combinaison de l’IRM etde l’échoendoscopie. Le rythme de surveillance varie selonles auteurs mais semble devoir être adapté en fonction de lataille des kystes et de l’existence d’une histoire familiale decancer pancréatique héréditaire [20]. La surveillance doitêtre maintenue sur une longue période, des cas de cancerstardifs (après cinq ans de suivi) ayant été décrits [27]. Lorsde la surveillance, l’échoendoscopie en dehors de la recher-che de modification d’un ou plusieurs kystes ou du canalpancréatique principal (nodule, taille, paroi), doit analyserle parenchyme pancréatique pour détecter de microkystes,des foci hyperéchogènes. Ces lésions permettent de détecteren effet des zones de panIN avec une sensibilité de 69 %,sensibilité de 57 % pour les panIN 3[28], supérieure à l’IRMet à la TDM. Ces anomalies histologiques seraient les pré-curseurs d’adénocarcinomes canalaires pancréatiques déve-loppées en dehors des kystes mais dont la fréquence seraitaugmentée en cas de TIPMP [29].

Conclusion

Les TIPMP-CS sont actuellement les tumeurs kystiques lesplus fréquentes, souvent identifiées par la pancréatico-IRM.Le dosage des marqueurs intrakystiques (ACE, amylase) estl’outil le plus performant pour la différenciation des lésionsmucineuses/lésions non mucineuses. Toutefois, si la situationest simple pour les valeurs « extrêmes » (ACE < 5 ng/ml ouACE ≥ 400 ng/ml), l’interprétation des valeurs situées dans la« zone grise » est difficile. La cytologie a un rôle diagnostiquefaible pour définir le type de kyste. La résection chirurgicaleest le standard de prise en charge des cystadénome mucineuxet des TIPMP mixtes ou du canal principal. Une surveillancepeut être proposée de TIPMP limitée aux canaux secondairesen l’absence de signes de haut grade de malignité ou de signesinquiétants confirmés par l’échoendoscopie. La surveillancerepose probablement sur l’association IRM / EE mais les pro-tocoles de surveillance doivent être évalués.

Liens d’intérêts : B. Erwan et C. Lefort déclarent ne pasavoir de liens d’intérêts.

Références

1. De Jong K, Nio CY, Mearadji B, Phoa SS, Engelbrecht MR, Dijk-graaf MG, et al. Disappointing interobserver agreement amongradiologists for a classifying diagnosis of pancreatic cysts usingmagnetic resonance imaging. Pancreas 2012;41:278–82.

2. Fernández-del Castillo C, Targarona J, Thayer SP, Rattner DW,Brugge WR, Warshaw AL. Incidental pancreatic cysts: clinicopa-thologic characteristics and comparison with symptomaticpatients. Arch Surg 2003;138:427–32.

3. Oh HC, Kim MH, Hwang CY, Lee TY, Lee SS, Seo DW, et al.Cystic lesions of the pancreas: challenging issues in clinical prac-tice. Am J Gastroenterol 2008;103:229–39.

4. Ahmad NA, Kochman ML, Brensinger C, Brugge WR, Faigel DO,Gress FG, et al. Interobserver agreement among endosonographersfor the diagnosis of neoplastic versus non-neoplastic pancreatic cys-tic lesions. Gastrointest Endosc 2003;58:59–64.

5. Dumonceau JM, Polkowski M, Larghi A, Vilmann P, Giovannini M,Frossard JL, et al. Indications, results, and clinical impact of endo-scopic ultrasound (EUS)-guided sampling in gastroenterology: Euro-pean Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Clinical Guide-line. Endoscopy 2011;43:897–912.

6. Thornton GD, McPhail MJW, Nayagam S, Hewitt MJ, Vlavianos P,Monahan KJ. Endoscopic ultrasound guided fine needle aspirationfor the diagnosis of pancreatic cystic neoplasms: a meta-analysis.Pancreatology 2013;13:48–57.

7. Hammel P, Voitot H, Vilgrain V, Lévy P, Ruszniewski P, Berna-des P. Diagnostic value of CA 72-4 and carcinoembryonic anti-gen determination in the fluid of pancreatic cystic lesions. Eur JGastroenterol Hepatol 1998;10:345–8.

8. Frossard J. Performance of endosonography-guided fine needleaspiration and biopsy in the diagnosis of pancreatic cystic lesions.Am J Gastroenterol 2003;98:1516–24.

9. Brugge WR, Lewandrowski K, Lee-Lewandrowski E, Centeno BA,Szydlo T, Regan S, et al. Diagnosis of pancreatic cystic neoplasms: areport of the cooperative pancreatic cyst study. Gastroenterology2004;126:1330–6.

10. Van der Waaij LA, van Dullemen HM, Porte RJ. Cyst fluid ana-lysis in the differential diagnosis of pancreatic cystic lesions: apooled analysis. Gastrointest Endosc 2005;62:383–9.

11. Renou C, Giovannini M, Monges G, Rifflet H, Muller P, HarafaA, et al. Pitfalls of cyst fluid findings obtained by endoscopicultrasonography fine-needle aspiration on a pancreatic lymphoe-pithelial cyst. Am J Gastroenterol 2007;102:213–5.

12. Khalid A, Zahid M, Finkelstein SD, LeBlanc JK, Kaushik N,Ahmad N, et al. Pancreatic cyst fluid DNA analysis in evaluatingpancreatic cysts: a report of the PANDA study. GastrointestEndosc 2009;69:1095–102.

13. Al-Haddad M, DeWitt J, Sherman S, Schmidt CM, LeBlanc JK,McHenry L, et al. Performance characteristics of molecular(DNA) analysis for the diagnosis of mucinous pancreatic cysts.Gastrointest Endosc 2014;79:79–87.

14. Wu J, Matthaei H, Maitra A, Dal Molin M, Wood LD, EshlemanJR, et al. Recurrent GNAS mutations define an unexpected path-way for pancreatic cyst development. Sci Transl Med 2011;3:92ra66.

15. Dal Molin M, Matthaei H, Wu J, Blackford A, Debeljak M,Rezaee N, et al. Clinicopathological correlates of activatingGNAS mutations in intraductal papillary mucinous neoplasm(IPMN) of the pancreas. Ann Surg Oncol 2013;20:3802–8.

16. Napoléon B, Giovannini M, Lemaistre AI, Caillol F, Pujol B,Lepillez V. Needle-based confocal laser endomicroscopy(NCLE) allows in vivo chacaterization of pancreatic serous cys-tadenoma (SCA). United Eur Gastroenterol J 2013;1:A10.

326 Acta Endosc. (2014) 44:323-327

17. Tanaka M, Chari S, Adsay V, Carlos Castillo FD, Falconi M,Shimizu M, et al. International consensus guidelines for manage-ment of intraductal papillary mucinous neoplasms and mucinouscystic neoplasms of the pancreas. Pancreatology 2006;6:17–32.

18. Reddy RP, Smyrk TC, Zapiach M, Levy MJ, Pearson RK, Clain JE,et al. Pancreatic mucinous cystic neoplasm defined by ovarianstroma: demographics, clinical features, and prevalence of cancer.Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:1026–31.

19. Crippa S, Salvia R, Warshaw AL, Domínguez I, Bassi C, Falconi M,et al.Mucinous cystic neoplasm of the pancreas is not an aggressiveentity: lessons from 163 resected patients. Ann Surg 2008;247:571–9.

20. Tanaka M, Fernández-del Castillo C, Adsay V, Chari S, FalconiM, Jang JY, et al. International consensus guidelines 2012 for themanagement of IPMN and MCN of the pancreas. Pancreatology2012;12:183–97.

21. Anand N, Sampath K, Wu BU. Cyst features and risk of mali-gnancy in intraductal papillary mucinous neoplasms of the pan-creas: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:913–21.

22. Zhong N, Zhang L, Takahashi N, Shalmiyev V, Canto MI, ClainJE, et al. Histologic and imaging features of mural nodules inmucinous pancreatic cysts. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10:192–8

23. Fusaroli P, Serrani M, D’ercole C, Guglielmo S, Caletti G.Contrast-enhanced endoscopic ultrasonography (CH-EUS) in thedifferential diagnosis of pancreatic cystic lesions (PCLS). UnitedEuropean Gastroenterology Journal 2013;1:A101.

24. Kurihara N, Kawamoto H, Kobayashi Y, Okamoto Y, Yamamoto N,Tsutsumi K, et al. Vascular patterns in nodules of intraductal papil-lary mucinous neoplasms depicted under contrast-enhanced ultraso-nography are helpful for evaluating malignant potential. Eur J Radiol2012;81:66–70.

25. Pitman MB, Centeno BA, Genevay M, Fonseca R, Mino-Kenudson M. Grading epithelial atypia in endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration of intraductal papillary mucinous neo-plasms: An international interobserver concordance study: Cytolo-gical Concordance of Grading IPMN. Cancer Cytopathology2013;121:729–36.

26. Genevay M, Mino-Kenudson M, Yaeger K, Konstantinidis IT,Ferrone CR, Thayer S, et al. Cytology adds value to imaging stu-dies for risk assessment of malignancy in pancreatic mucinouscysts. Ann Surg 2011;254:977–83.

27. Khannoussi W, Vullierme MP, Rebours V, Maire F, Hentic O,Aubert A, et al. The long term risk of malignancy in patientswith branch duct intraductal papillary mucinous neoplasms ofthe pancreas. Pancreatology 2012;12:198–202.

28. Maire F, Couvelard A, Palazzo L, Aubert A, Vullierme MP,Rebours V, et al. Pancreatic Intraepithelial Neoplasia in PatientsWith Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms: The Interest ofEndoscopic Ultrasonography. Pancreas 2013;42:1262–6.

29. Kamata K, Kitano M, Kudo M, Sakamoto H, Kadosaka K,Miyata T, et al. Value of EUS in early detection of pancreaticductal adenocarcinomas in patients with intraductal papillarymucinous neoplasms. Endoscopy 2014;46:22–9.

Acta Endosc. (2014) 44:323-327 327