Tumoren des

Ösophagus und Magen

Vorlesung SS 2014

W. Schmiegel

Ferlay et al., Ann. Oncol 2009

Inzidenz Mortalität

Histologie - Ätiologie

Chirurgischen Klinik und Poliklinik, Klinikumrechts der Isar, TU Munchen, n=1591

J.R. Siewert, H.J. Stein, F. Lordick

60-70 % 30-40 %

Differentialdiagnose der GÖT

• Plattenepithelkarzinom in situ

• Plattenepithelkarzinom, invasiv

• Barrettschleimhaut mit hochgradiger

intraepithelialer Neoplasie

• Barrettkarzinom (Adenokarzinom) (AEG I)

• Adenokarzinom der Kardiaschleimhaut (AEG II)

• Adenokarzinom der Magenschleimhaut (AEG III)

• Undifferenzierte Karzinome

• Seltene Karzinome

(Adenoidzystisches Ca., kleinzelliges Ca., etc.)

• Neuroendokrine Tumoren

(NET G1, NET G2, NEC, MANEC)

• Leiomyosarkome, GIST

• Maligne Melanome

• Synoviale Sarkome

• Maligne Lymphome

• Karzinominfiltrate von außen (z. B. Lungenkarzinom)

• Metastasen (z. B. Mamma Ca., etc.)

Differentialdiagnose der GÖT

0,1

1

10

1962-66 1967-71 1972-76 1977-81 1982-86 n.a. 1992-96

Ösophaguskarzinom

Powell, Int J Cancer 2002

���� Ca. 2.500

Neuerkrankungen

pro Jahr in

Deutschland

∑= 20.000 Erkrankungen pro Jahr(Magenkarzinome + Adenokarzinom Ösophagus)

Inzi

denz

pro

100

.000

Plattenepithelkarzinom

Adenokarzinom

Al-Batran et al, Praxis in der Therapie des Magenkarzinoms und Adenokarzinoms des ösophagogastralen Überganges (rs media Verlag, Regensburg 2011)

Topographie des Magens / distalen Ösophagus

SubkardialesKarzinom

Kardia-Karzinom

Dist. Ösophagus-Karzinom

I

II

III

5

1

0

2

5

cm

Zentrum des Tumors

AEG-Typ nach Siewert

AEG = Adenokarzinom des ösophagogastralen Überganges

Curvaturamajor

Ösophagus

CorpusAntrum

Pylorus

Duodenum

Curvatura minor

Fundus

5 cm

wird als Ösophagustumor

klassifiziert

Klassifikation als Magen- vs. Ösophagustumor

Modif. nach C. Wittekind, UKL, 2010

5 cm

wird als Magentumor

klassifiziert

Klassifikation als Magen- vs. Ösophagustumor

Modif. nach C. Wittekind, UKL, 2010

Unterteilung der T-Kategorie bei Ösophagus- und Magenkarzinomen

Modif. nach C. Wittekind, UKL, 2010

Muscularis mucosae

Submucosa

Muscularis propria

Adventitia/Subserosa

T1a T1a T1b T2 T2 T3 T4b

MilzÖsophagus: Keine Serosa, früher Einbruch in die Umgebung

ÖsophaguskarzinomStaging: T

Ösophagus: Keine Serosa, früher Einbruch in die Umgebung

ÖsophaguskarzinomStaging: N

Stadieneinteilung Magenkarzinom (TNM-Klassifikation 2010)

Stadium I A T1 N0 M0

Stadium I BT1T2

N1N0

M0M0

Stadium II AT1T2T3

N2N1N0

M0M0M0

Stadium II B

T1T2T3T4a

N3N2N1N0

M0M0M0M0

Stadium III AT2T3T4a

N3N2N1

M0M0M0

Stadium III BT3T4aT4b

N3N2N0/1

M0M0M0

Stadium III CT4aT4b

N3N2/3

M0M0

Stadium IV Jedes T Jedes N M1

Modif. nach C. Wittekind, UKL, 2010

IA

IB

IIB

IIIA

IIIB

IIIC

MAGEN: Stadiengruppierung und Überleben

Modif. nach C. Wittekind, UKL, 2010

7. Auflage

(n=9,018)

Ösophagus: Definition der regionären LK

pN2

T

Modif. nach C. Wittekind, UKL, 2014

regionäre Lymphknoten :

Ösophageales Abflußgebietes, incl. die

coeliakalen und die paraösophagealen

LK im Halsbereich,

Nicht supraklavikuläre LK.

6. Auflage 7. Auflage

M1/pM1 N1-N3/pN1-pN3

GÖT - Symptome

• SCHLUCKBESCHWERDEN (DYSPHAGIE)

KEINE FRÜHSYMPTOME

• Gewichtsabnahme

• Thoraxschmerzen

• Blutungsanämie

• Allgemeinsymptome

• evtl. Husten

GÖT: Apparative Diagnostik

• Endoskopie

• Röntgen-Thorax, Abdomen-Sonographie

• Endosonographie

• Bronchoskopie

• Computertomographie

• Laparoskopie

• (PET / PET-CT)

• (Breischluck)

• (Tumormarker (CEA))

GÖT : Diagnostik

• Endoskopie + Biopsie (8-10)

• HER2-Diagnostik

• CT Thorax/Abdomen

• (Tumormarker)

LokalisiertMetastasiertLimitiert

MetastasiertDiffus

Abhängig vom Beschwerdebild

N-Status(V.a. N+ vs. V.a. N-)

� Endosonographie (EUS) T-Kategorie (T1/2 vs. T3/4)

� Diagnostische Laparoskopie Peritonealbefall ja/nein

1. Möhler M, et al. Z Gastroenterol 20112. Al-Batran et al, Praxis in der Therapie des Magenkarzinoms und

Adenokarzinoms des ösophagogastralen Überganges, rs media Verlag, Regensburg 2011

Staging (EUS / CT / ggf. PET)

Frühe Befunde T1/(2) N0 Lokal fortgeschritten T(2)3/4 oder N+

PrimäreResektion Adeno-CA

neo Chemo oderneo Radio-CTx

MultimodaleTherapie

Platten-CA

Radio-CTx

Platten-CA

Radio-CTx

Neoadjuvant Definitiv

Algorithmus nach F. Lordick, Onko Update 2012

Ösophaguskarzinom

• Läsionen von < 2 cm Größe in erhabenen Typen

• Läsionen von < 1 cm Größe in flachen Typen

• Histologischer Differenzierungsgrad G1/G2

• Keine makroskopische Ulzeration

• Invasion begrenzt auf Mukosa (T1a/pT1a)

• Keine restliche invasive Erkrankung (R0)

Empfehlung S3-Leitlinie Magenkarzinom (2011)

nach C. Wittekind, UKL, 2014

Behandlung oberflächlicher Magenkarzinome

endoskopische Resektion bei:

Perioperative Chemotherapie

Overall survial Overall survival

Years

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 1 2 3 4 5 6 7

Surv

ival

ACCORD: CF – OP – CF (JCO 2011) MAGIC: ECF – OP – ECF (NEJM 2006)

• Perioperative Chemotherapie verbessert Prognose (HR ca. 0.69 – 0.75)

Perioperative Cx

Surgery alone

R

Surgery only

N=188 (74% AC)

Chemoradiation + surgery

N=175 (74% AC)

• Paclitaxel 50mg/m2 + Carboplatin AUC2 d1,8,15,22,29• Radiotherapie 23x1.8 Gy (41 Gy )

Van Hagen et al. N Engl J Med 2012; 366: 2074-2084

CROSS Studie

Neoadjuvant RCTX PrimäreResektion

Klinik-Letalität 4% 4%

R0 Resektion 92% 69%

pCR Rate 29%

Medianes Überleben

49,4 Mon 24 Mon HR 0,657p = 0,003

5-Jahres-Überleben 47% 34%

Van Hagen et al. N Engl J Med 2012; 366: 2074-2084

CROSS Studie

Van Hagen et al. N Engl J Med 2012; 366: 2074-2084

Lokal fortgeschrittenes Ösophaguskarzinomaktueller Standard - ESMO

Stahl M et al. Ann Oncol 2010

Magenkarzinom-Therapiealgorithmus

Nach: Al-Batran, Hofheinz et al, Therapiealgorithmen Onkologie (rs media Verlag, Regensburg 2010)

Autor N Therapieschema pCR%

Lorenzen 2008 24 Cisplatin/5-FU/Docetaxel (GastroTax) 17.4%

Thuss-Patience 2010

44 Cisplatin/Cape/Docetaxel (DCX) 15.9%

Biffi 2010 32 Cisplatin/5-FU/Docetaxel (TCF) 11.7%

Homann 2011 46 Oxaliplatin/5-FU/Docetaxel (FLOT) 17.4%

Starling 2009 26 Epirubicin/Cisplatin/Capecitabine(ECX)

5.9%

Becker 2003 36 Etoposid/Doxorubicin/Cisplatin (EPA) 0%

Geh 2000 23 Epirubicin/Cisplatin/5-FU (ECF) 4.3%

pCR= pathologische Komplettremission

Therapieschemata Magen / AEG Karzinom

FLOT 4 Phase III Studie- Studiendesign

LKP Salah Al-Batran, Frankfurt

4xFLOT - OP - 4xFLOT

3xECF(X) - OP - 3xECF(X)

• OperablesMagenkarzinomund AEG (>T1)

• ECOG ≤2

R

Primärer Endpunkt: PFS, HR=0.76, p-level 0.05, Power 80%Sekundärer Endpunkt: pCR nach Becker (5%�15%)

n=590

STRATIFICATION

FLOT, 5-fluorouracil/leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel; ECF, epirubicin, cisplatin and fluorouracil

Wong et al., Therap Adv Gastroenterol. 2013 January; 6(1): 15–31.

Amplifikation / Überexpression molekularer Targets

Ja Nein

Intestinaler Typ 33% 8%

Leber-Metastasen 31% 11%

GE-Übergang 25% 18%

Her-2/neu bei Magenkarzinomen/AEG

Her2 IHC

Her2 SISH

Bang et al Lancet 2010

Janjigi et al Ann Oncol 2012

Medianes Überleben Her2/neu IHC 3+/FISH+

20% der Magenkarzinome/AEG sind Her2+

(n=380)

HerFLOTFLOT + Trastuzumab bei Her2+ Magenkarzinom

Phase II

4xFLOT + Trastuzumab

Operation

4xFLOT + Trastuzumab

Trastuzumab Erhaltung

� Operables Magenkarzinom oder AEG

� Her2+

� ECOG ≤ 2

� Adäquate hämatologische/biochemische Parameter

� Keine vorherige Chemotherapie

Primärer Endpunkt: Rate pathologische Komplettremission (pCR)Im Vergleich zu FLOT4 (�20%)

N=53

LKP Ralf Hofheinz, Mannheim

Kasuistik B.W., 53 Jh.

Klinik:• Epigastrische Beschwerden, retrosternaler Druck.• Dysphagie für feste Speisen.

Vorerkrankungen:• Arterielle Hypertonie• Nikotinabusus, 30 Pack years

Endoskopie

Teilstenosierendes Kardiakarzinom

Initiale Tumorformel: uT3, N+, M0, G2

Histologie:

Mäßig differenziertes, tubuläresAdenokarzinom der Kardia, (Lowgrade), interstitieller Typ nach Lauren,Her-2/neu-Rezeptorstatus positiv,amplifiziert.

Therapie und Verlauf:

• Portimplantation in die linke V.cephalica

• explorative Laparoskopie

Einschluss in die HerFLOT Studie beiamplifiziertem Her-2/neu Rezeptor-status

AIO-STO-0310 HerFLOT StudieMulticenter, explorative phase II studyof perioperative 5-FU, leucovorin,docetaxel, and oxaliplatin (FLOT) incombination with trastuzumab.

Prä-Op Staging – ÖGD / EUS

OP nach neoadjuvanter Therapie

OP: Abdominothorakale Resektion von distalem Oesophagus und Kardia sowie kleiner Kurvatur mit Schlauchmagenhochzug

Histologie: Resektat des distalen Oesophagus und proximalen Magens mit zentralem Ulcusvon 1,9 cm im Durchmesser. Der minimale Abstand des Ulcus zum lateralenResektionsrand 1,2 cm. LK (0/32), ein LK davon mit einer schweren Fibrose/Narbe.

Zusammenfassende Tumorklassifikation: ypT0, ypN0 (0/32), cM0, L0, V0, Pn0, R0, UICC-Stad. 0. Regressionsgrad 1a nach TU München

Becker et al. Cancer 2003

Keine neoadjuvante Ctx Becker 1a nach 4xFLOT

Histopathologische Remission als Surrogat

Pathologische Remission korreliert mit Überleben

Becker et al: 480 Patienten mit Magenkarzinom/AEG 1991 - 2007Neoadjuvant Cisplatin-Therapie; Becker 1a (pCR) 3.3%; Becker 1a+b 21%

Becker et al. Ann Surg 2011

Cave: pathologische Remission als Surrogat ist von Lokalisation und Histologie abhängig!

Bei AEGs: Chemotherapie oder Radiochemotherapie?

Aufgrund der Datenlage:

– Plattenepithelkarzinom des Ösophagus

• neoadjuvante Radiochemotherapie (CROSS)

– Adenokarzinom des Ösophagus

• neoadjuvante Radiochemo o. perioperativeChemotherapie

– Kardiakarzinom (AEG1) und proximale Magentumoren (AEG2)

• perioperative Chemotherapie

Modif. nach C. Wittekind, UKL, 2010

7. Auflage

(n=9,018)

Magenkarzinom - Überleben nach Stadien

Metast. Magenkarzinom - Erstlinientherapie

Wagner et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010

• Chemo verlängert das Überleben und verbessert die Symptomkontrolle

• Auch ältere Patienten (>70 Jahre) profitieren• Kombinationen wirksamer als 5-FU mono• Etabliert: Platin-Fluoropyrimidin-Kombinationen• Oxaliplatin kann Cisplatin ersetzen• Capecitabin oder S-1 p.o. kann 5-FU i.v. ersetzen• Eine 3. Substanz erhöht die Wirksamkeit

Al-Batran et al. J Clin Oncol 2008; 26: 1435-1442Cunningham et al. N Engl J Med 2008; 358: 36-46

Lorenzen et al. Ann Oncol 2007; 18: 1673-9

BSC1

FAMTX2

PLF3

FLO3

EOF5

DCF4

ECF5

XP6

ECX5

EOX5

0 2 4 6 8 10 12

Fortschritt in der Therapie des Magenkarzinoms

Monate

1. Murad A, et al. Cancer 1993; 2. Vanhoefer U, et al. JCO 20003. Al-Batran S, et al. JCO 2008 4. Van Cutsem E, et al. JCO 2006

5. Cunningham D, et al. NEJM 2008; 6. Kang Y, et al. Ann Oncol 2009

Targeted Therapy Erstlinie

Wong et al., Therap Adv Gastroenterol. 2013 January; 6(1): 15–31.

Metastasiertes Magenkarzinom ErstlinieEXPAND: Randomized Phase III Trial 1st Line

Capecitabine/Cisplatin +/- Cetuximab

1:1

First line metastatic gastric and GEJ

adenocarcinoma

N = 904

R

Cetuximab IV+ Capecitabine/Cisplatin q

3 weeks

N = 455

Capecitabine/Cisplatinq 3 weeks

N = 449

Primary EP: PFS

Lordick ESMO 2012

Lordick et al. Lancet Oncol 2013; 14: 490-499

Magenkarzinom – EXPAND-StudieCisplatin/Capecitabin +/- EGFR-AK Cetuximab

Targeted Therapy HER 2 + Erstlinie

Wong et al., Therap Adv Gastroenterol. 2013 January; 6(1): 15–31.

ToGA trial – HER2 + gastric cancer

HER2-positiveadvanced GC

(n=584)

5-FU or capecitabinea

+ cisplatin(n=290)

R

aChosen at investigator’s discretion GEJ, gastroesophageal junction

5-FU or capecitabinea

+ cisplatin+ trastuzumab

(n=294)Stratification factors− advanced vs metastatic − GC vs GEJ− measurable vs non-measurable− ECOG PS 0-1 vs 2− capecitabine vs 5-FU

Phase III, randomized, open-label, international, multicenter study

3807 patients screened1

810 HER2-positive (22.1%)

Bang, Y., et al. Lancet, 2010

Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben

Monate

11,1 13,80,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36Ere

igni

s

T = TrastuzumabFC = Fluoropyrimidin + Cisplatin

Ereig-nisse

MedianOS

HR 95% CI p-Wert

FC + T 167 13,8 0,74 0,60; 0,91 0,0046

FC 182 11,1

1. Van Cutsem E, et al. ASCO 20092. Bang Y, et al. Lancet 2010

OS in IHC2+/FISH+ oder IHC3+ (Exploratorische Analyse)

Monate

11,8 16,0

Ere

igni

s

363432302826242220181614121086420

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

0,1

0,3

0,5

0,7

0,9

T = TrastuzumabFC = Fluoropyrimidin + Cisplatin

Ereig-nisse

MedianOS

HR 95% CI

FC + T 120 16,0 0,65 0,51; 0,83

FC 136 11,8

1. Van Cutsem E, et al. ASCO 20092. Bang Y, et al. Lancet 2010

Fortschritt in der Therapie des Magenkarzinoms

1. Murad A, et al. Cancer 1993; 2. Vanhoefer U, et al. JCO 20003. Al-Batran S, et al. JCO 2008 4. Van Cutsem E, et al. JCO 2006

5. Cunningham D, et al. NEJM 2008; 6. Kang Y, et al. Ann Oncol 20097. Bang Y, et al. Lancet 2010

Monate

0 2 4 6 8 10 12

BSC1

FAMTX2

PLF3

FLO3

EOF5

DCF4

ECF5

XP6

ECX5

EOX5

Trastuzumab/FC 7

14 16

Magenkarzinom 1st line

Immunhistochemie Her2

IHC Score 0/1 IHC Score 2 IHC Score 3

FISH-Test Her2

FISH - FISH +

Platin-Fluoropyrimidin+/- Docetaxel od. Epirubicin

Trastuzumab+ Cisplatin-Fluorpyrimidin

Lordick F et al. GI Oncology Update 2013

Magenkarzinom 1st lineHER2 negativ

Lordick F et al. GI Oncology Update 2013

1st line

< 65 JahreECOG 0-1

< 65KomorbiditätHerz, Niere

> 65

GastroTax / FLOT(„split-dose“ Docetaxel,Cis(Oxali)platin, 5FU/LV)

Alternative: EOX

FLO(5FU/LV, Oxaliplatin)

Weitere Optionen:- S1/Cisplatin- Capecitabin/Cisplatin

Protokoll / Studie Überleben

2011 Eur J CancerThuss-Patience et al.

Irinotecan vs. BSCAIO-Studie (n=40)

4,0 vs 2,4 Monate(p=0,012)

2012 J Clin OncolKang et al.

Irinotecan od. Docetaxel vs. BSC(n=202)

5,3 vs 3,8 Monate(p=0,007)

2013 ASCOCook et al.

Docetaxel vs. BSCCOUGAR-02-Studie (n=168)

5,2 vs 3,6 Monate(p=0,01)

2013 ASCO GIFuchs et al.

Ramucirumab vs. BSCREGARD-Studie (n=348)

5,2 vs. 3,8 Monate(p=0,0473)

2014 ASCO GIWilke et al.

Paclitaxel+Ramucirumab vs Paclitaxel+Placebo, RAINBOW-Studie (n=665)

9,63 vs. 7,36 Monate(p=0,0169)

Irinotecan und Taxane sind wirksam in derZweitlinien-Therapie

Zweitlinientherapie

Evaluation des ECOG-PS, Verträglichkeit 1st-line,Motivation für weitere Chemo, Remissionsdruck

ECOG PS 0-1Motivation ++

EGOG 1-2Motivation +/-

ECOG 3-4Motivation -

Irinotecan oder Taxan haltig,z.B. Paclitaxel + Ramucirumab

Best SupportiveCare

Ramucirumabmono

Modif. n. Lordick et al., Onko Update 2014

Optionen:- Docetaxel mono, ggf. Cape/Doc- Irinotecan mono, ggf. FOLFIRI- Paclitaxel mono, ggf. + AK

ÖsophaguskarzinomPalliation

• Palliative Chemotherapie

• Schmerztherapie

• Stentanlage

• PEG, TPE

• Lokale Maßnahmen

– Laser

– endoluminale Brachytherapie

Vielen Dank für

Ihre Aufmerksamkeit!