5
Europ. 07. Cancer Vol. 3, pp. 139-142. Pergamon Press 1967. Printed in Great Britain Tumoren im Vormagen des chinesischen Hamsters nach Di ithyl- nitrosamin-Behandlung. Ein Beitrag zur Frage der Organotropie eines Karzinogens U. MOHR, K. PIELSTICKER, O. WIESER und V. KINZEL Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg, InstitutJ~r experimentelle Pathologic BEI ALLEN bisher untersuchten Tierarten entstehen nach Behandlung mit Di/ithylnitro- samin (Dfl2qA) Tumoren [1]. Die Lokalisation dieser Neubildungen ist abh/ingig von Dosierung und Applikationsart des Karzinogens [2]. Auch Organdisposition und Lebensalter [3] des Versuchstieres sind yon Bedeutung. Beim Goldhamster zeigt D~XlA im Gegensatz zu seiner Wirkung bei der Ratte eine hohe Tumorausbeute im Respirationstrakt; bei Ratten und einigen anderen Tierarten ent- stehen vorwiegend Lebertumoren [1, 3-6, 8]. Um zu kl/iren, ob zoologische Verwandt- schaftsbeziehungen der Versuchstiere ffir die Organdisposition von Bedeutung sind, wurde die vom Goldhamster bekannte Versuchsanordnung (subcutane Karzinogen-Applikation) am chine- sischen Hamster wiederholt. W~thrend Ratte und Maus der Unterfamilie Murinae ange- h6ren, sind Goldhamster (Mesocricetus auratus) und chinesische Hamster (Cricetulus griseus) in der Subfamilie Cricetinae zusammengefaBt. MATERIAL UND METHODE Die Untersuchung umfaBte 132 m/innliche und weibliche chinesische Hamster eigener Zfichtung. Das Alter war beim Versuchsbeginn durchschnittlich 3 Monate, das Gewicht 26 Gramm. Jedes Tier erhielt einmal w6chentlich subcutan 2 mg D)~NA (114 ml einer 0, 8% igen L6sung). Diese Dosis entspricht 77 mg/kg K6rpergewicht. Die Tiere erhielten Prel3futter (Hope Farms) und Wasser ad libitum; Haltung in Makrolon-K~ifigen zu je I0 Tieren. Bei der nach Spontantod (3-22 Wochen nach Behand- lungsbeginn) durchgeftihrten Sektion wurden Trachea, Lunge, Oesophagus, Magen, Leber, Nieren, Nebennieren, Milz und Herz entnom- men und histologisch untersucht. ERGEBNISSE Als hiiufigste Veriinderung fanden sich multiple Papillome des Vormagens, insgesamt bei 82% der behandelten Tiere (Tabelle I). Der meist ektatisch vergr6Berte Vormagen zeigte diffuse, stecknadelkopf- bis linsengroBe Tumoren von weiglich-grauer Farbe und m~Big derber Konsistenz (Abb. 1). Histologisch bestehen sie aus einem zell- und faserarmen, aber gefftl3reichen Stroma, das yon mehrschichtigem, verhornendem Plattenepithel iiberzogen wird. In den oberfl~ichlichsten ZeU- schichten erkennt man intensiv angef'~rbte, basophile Keratohyalink6rnchen. In den 139

Tumoren in Vormagen des chinesischen hamsters nach Diäthylnitrosamin-Behandlung. Ein Beitrag zur Frage der Organotropie eines Karzinogens

  • Upload
    u-mohr

  • View
    216

  • Download
    0

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Tumoren in Vormagen des chinesischen hamsters nach Diäthylnitrosamin-Behandlung. Ein Beitrag zur Frage der Organotropie eines Karzinogens

Europ. 07. Cancer Vol. 3, pp. 139-142. Pergamon Press 1967. Printed in Great Britain

Tumoren im Vormagen des chinesischen Hamsters nach Di ithyl- nitrosamin-Behandlung. Ein Beitrag zur Frage der Organotropie eines Karzinogens

U. MOHR, K. PIELSTICKER, O. WIESER und V. KINZEL Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg, InstitutJ~r experimentelle Pathologic

BEI ALLEN bisher untersuchten Tierarten entstehen nach Behandlung mit Di/ithylnitro- samin (Dfl2qA) Tumoren [1]. Die Lokalisation dieser Neubildungen ist abh/ingig von Dosierung und Applikationsart des Karzinogens [2]. Auch Organdisposition und Lebensalter [3] des Versuchstieres sind yon Bedeutung. Beim Goldhamster zeigt D~XlA im Gegensatz zu seiner Wirkung bei der Ratte eine hohe Tumorausbeute im Respirationstrakt; bei Ratten und einigen anderen Tierarten ent- stehen vorwiegend Lebertumoren [1, 3-6, 8].

Um zu kl/iren, ob zoologische Verwandt- schaftsbeziehungen der Versuchstiere ffir die Organdisposition von Bedeutung sind, wurde die vom Goldhamster bekannte Versuchsanordnung (subcutane Karzinogen-Applikation) am chine- sischen Hamster wiederholt. W~thrend Ratte und Maus der Unterfamilie Murinae ange- h6ren, sind Goldhamster (Mesocricetus auratus) und chinesische Hamster (Cricetulus griseus) in der Subfamilie Cricetinae zusammengefaBt.

MATERIAL UND METHODE Die Untersuchung umfaBte 132 m/innliche

und weibliche chinesische Hamster eigener Zfichtung. Das Alter war beim Versuchsbeginn

durchschnittlich 3 Monate, das Gewicht 26 Gramm. Jedes Tier erhielt einmal w6chentlich subcutan 2 mg D)~NA (114 ml einer 0, 8% igen L6sung). Diese Dosis entspricht 77 mg/kg K6rpergewicht. Die Tiere erhielten Prel3futter (Hope Farms) und Wasser ad libitum; Haltung in Makrolon-K~ifigen zu je I0 Tieren. Bei der nach Spontantod (3-22 Wochen nach Behand- lungsbeginn) durchgeftihrten Sektion wurden Trachea, Lunge, Oesophagus, Magen, Leber, Nieren, Nebennieren, Milz und Herz entnom- men und histologisch untersucht.

ERGEBNISSE Als hiiufigste Veriinderung fanden sich

multiple Papillome des Vormagens, insgesamt bei 82% der behandelten Tiere (Tabelle I). Der meist ektatisch vergr6Berte Vormagen zeigte diffuse, stecknadelkopf- bis linsengroBe Tumoren von weiglich-grauer Farbe und m~Big derber Konsistenz (Abb. 1).

Histologisch bestehen sie aus einem zell- und faserarmen, aber gefftl3reichen Stroma, das yon mehrschichtigem, verhornendem Plattenepithel iiberzogen wird. In den oberfl~ichlichsten ZeU- schichten erkennt man intensiv angef'~rbte, basophile Keratohyalink6rnchen. In den

139

Page 2: Tumoren in Vormagen des chinesischen hamsters nach Diäthylnitrosamin-Behandlung. Ein Beitrag zur Frage der Organotropie eines Karzinogens

140

Tabelle 1.

U. Mohr, K. Pielsticker, O. Wieser und V. Kinzel

Verdnderungen am tracheobronchialephitel, Oesophagus und Vormagen in Abhdngigkeit vonder Behandlungs dauer

Anzahl Behandlungs- Metaplasie an Papillome am Papillome am der dauer in Wo. Bronchus oder Oesophagus Vormagen

Tiere Trachea

1 3 1 - - 1

2 4 - - - - 1 1 5 - - - - _ _

1 7 1 - - 1

6 8 2 - - 5 12 9 6 3 8 13 10 8 2 10 15 11 7 1 13 18 12 10 3 17 14 13 8 6 10 17 14 10 4 13 9 15 5 6 9 8 16 8 2 7 7 17 5 5 × 6 3 18 1 2 × 2 4 19 1 4 4 1 2 2 - - 1 × 1

132 73 (55%) 39 (30%) 108 (82%)

*Bei jeweils einem Tier fanden sich gleichzeitig Papillome in der Mundh6hle.

basalen Epithelschichten einiger Papillome zeigen sich neben Mitosen, Hyperchromasie und geringe Polymorphie der Kerne. Der Aufbau ist insgesamt regelm~tl3ig, die Basalmembran erhalten. Diese Tumoren wurden von uns als gutartige Plattenepithelpapillome angesehen (Abb. 2 und 3).

Die Papillome im Oesophagus des chinesischen Hamsters gleichen makroskopisch und mikros- kopisch den Ver~nderungen im Vormagen, erreichen jedoch nur in seltenen FMlen die Gr613e der Magentumoren.

Nach l~ngerer Behandlung fanden sich bei 3 Tieren multiple, ebenfalls stark verhornte Papillome der Mundh6hle, die histologisch den Tumoren im Vormagen bzw. Oesophagus entsprachen.

Herdf6rmige Metaplasien im Bereich des Epithels der Atemwege (Bronchus, Trachea) zeigten 55% der untersuchten Tiere. Das Flimmerepithel war dabei entweder durch spindelf6rmige Epithelzellen oder durch geschichtetes, z. T. verhorntes Plattenepithel ersetzt. In der Lungenperipherie fanden wir bei 3 Tieren Bronchusadenome.

Beim Vergleich der Befunde mit den Ergeb- nissen bie der Ratte interessierten besonders die VerXnderungen der Leber. Anf~nglich beo- bachtete (Behandlungsdauer 3-8 Wochen) Blutungen, herdf6rmige Parenchymnekrosen, fein-, mittel- oder grobtropfige Verfettung und perivascul~re Rundzelleninfiltrate wurden nach etwa 10 Wochen dauernder Behandlung yon

einer Vermehrung kollagener Fasern, knotigen Parenchymregeneraten und Wucherungen der Gallengangsepithelien abgel6st. Cirrhosen sahen wit nut bei 10 Tieren, nach einer Behand- lung von mehr als 10 Wochen. Die Ver~inder- ungen entsprechen dann weitgehend dem portalen Typ, doch ist wegen der breiten Narbenfelder gelegentlich die postnekrotische Zirrhoseform nicht auszuschliegen. Hepatome oder hepatozellul~ire Karzinome wurden nicht beobachtet.

Herzmuskelnekrosen, Blutungen und miigige Parenchymverfettung in Niere und Nebenniere waren hiiufig. Sie wurden als toxisch bedingt angesehen.

D I S K U S S I O N

Beim Goldhamster wird nach Behandlung mit Dfi~NA das Flimmerepithel der Trachea durch Plattenepithel ersetzt. Gleiche Veriinde- rungen zeigen in einem hohen Prozentsatz auch die chinesischen Hamster. Beim Goldhamster ist die Metaplasie an der Trachea bzw. an den Bronchien formalgenetisch als Vorstufe eines Papilloms (Trachea) bzw. Karzinoms (Bron- chien) aufzufassen. Trotz starker Metaplasie im Bereich des Respirationstraktes wurden beim chinesischen Hamster in keinem Fall vergleichbare Ver~inderungen gefunden. Es ist aber nicht auszuschliegen, dab bei chinesischen Hamstern gegentiber dem Goldhamster eine liingere Latenzzeit ftir die Entstehung dieser Tumoren besteht. Die Ursache der Epithle-

Page 3: Tumoren in Vormagen des chinesischen hamsters nach Diäthylnitrosamin-Behandlung. Ein Beitrag zur Frage der Organotropie eines Karzinogens

Abb. 1.

Abb. 3.

Rechts normaler Magen, links multiple Papillome im Vormagen nach Behandlung mit Dft'NA.

Abb. 2. Verhorntes Papillom im Vormagen (HE, 120 × )

Ausschnitt von der Basis eines Papilloms : klare Abgrenzung des Epithels gegen das darunter- liegende Bindegewebe (HE, 400 × ).

( to face p. 140)

Page 4: Tumoren in Vormagen des chinesischen hamsters nach Diäthylnitrosamin-Behandlung. Ein Beitrag zur Frage der Organotropie eines Karzinogens

Tumoren im Vormagen des Chinesischen Hamsters nach Digthylnitrosamin-Behandlung 141

metaplasie ist nicht unbedingt im Karzinogen zu suchen, umsomehr, als diese Ver~inderung meist von Entztindungen in Form vonTracheitis, Bronchitis oder Peribronchitis begleitet war. Bekanntlich tritt die Fehlregeneration bei entztindlichen Epithelsch~iden auf, ohne zwangsl~iufig zu einer echten Neubildung zu ftihren. Die bei beiden Hamsterarten zun~ichst ~ihnlichen Ver~inderungen am Respirations- trakt haben m6glicherweise verschiedene Ursachen. Eine gleiche Reaktion verwandter Tierarten auf das gleiche Karzinogen ist aus diesen Befunden nicht abzuleiten. In 3 F~illen beobachtete Bronchusadenome liegen m6glicher- weise noch im Bereich der Spontanrate, die bei diesen selten verwendeten Versuchstieren bisher nicht bekannt ist.

Beide Tierarten unterscheiden sich demnach in ihrer Organdisposition gegentiber D)i2qA. Vergleichbar ist aber die Morphologie der Neubildungen. In beiden F~illen entstehen prim~ir gutartige Tumoren mit grunds~itzlich gleichem Aufbau, aber in verschiedenen Organen. Die Unterschiede sind durch die jeweilige Matrix bestimmt. Dieser Beobach- tung messen wir wegen der nahen Verwandt- schaft der Tiere eine gewisse Bedeutung zu, da bei den zur Unterfamilie Murinae geh6renden Spezies Ratte und Maus, ebenso wie bei Meerschweinchen und Kaninchen, nach Behandlung mit D)~IA fast ausschliei31ich b6sartige Tumoren in der Leber auftreten. Die histologische Struktur ist von Spezies zu Spezies verschieden [1, 3].

Ob die Papillome Vorstadien maligner Tumoren darstellen, wie Druckrey [9] dies f/Jr die nach Methylnitroso-Harnstoff-Behandlung entstandenen Papillome im Vormagen der Ratte annimmt, ist nicht zu entscheiden. Die ersten neoplastischen Ver~inderungen fanden sich be- reits drei Wochen naeh Behandlungsbeginn beim chinesischen Hamster; auch nach 22 Wochen wurde kein malignes Wachstum beo- bachtet.

Druckrey [9] und Mitarbeiter fanden bei der Ratte nach Karzinogen-Behandlung ein unter- schiedliehes Verhalten von Oesophagus und Vormagen; wfthrend Methylnitroso-Harnstoff, unter Aussparung des Oesophagus, Tumoren

des Vormagens erzeugte, fanden sich nach Behandlung mit Dialkylnitrosaminen Oeso- phagus Karzinome ohne Tumoren imVormagen. Demgegentiber entstanden bei unseren Ver- suchen in drei F~illen gleichzeitig Papillome in Mundh6hle, Oesophagus und Vormagen. Dieser Befund spricht ftir die einheitliche Reaktion des gesamten oberen Verdauungs- traktes auf die Behandlung mit DANA. Die Frage nach der Toxizit~it eines Karzinogens stellt sich durch den Nachweis yon Blutungen, Verfettungen und Parenchymnekrosen, wie sie in verschiedenen Organen, z.B. in Leber, Niere, Nebenniere und Herzmuskel gefunden wurden. Magee [ 10] verwies 1963 bei Dimethyl- nitrosamin auf die Korrelation zwischen der toxischen und der Karzinogenen,Wirkung in der Leber. Zwei Grtinde veranlassen uns, diese l~lberlegung erneut aufzugreifen. Einerseits ist die Entstehung des menschlichen Leberkarzi- noms fast ausschlieBlieh an einen entztindlichen oder toxischen Vorschaden der Leber gebunden, andererseits zeigten sich beim Goldhamster und beim chinesischen Hamster Tumoren zuniichst nur in anderen Organen. Der vorhandene Leberschaden ist als Basis ftir eine sp~itere Hepatom- bzw. Karzinomentstehung in diesem Organ zwar denkbar, eine echte Organotropie ftir die Leber, d.h. die gesetzm~iBige Entstehung yon Lebertumoren nach Behandlung mit D)kNA ist aber ftir beide Hamsterarten zweifelhaft. Dagegen ist bekannt, dab in Abh~ingigkeit von der Dosis zumindest bei der Ratte D)~'qA- induzierte Hepatome ohne lichtmikroskopisch nachweisbaren Leberschaden (Dystrophie, Zirrhosen) entstehen, so dab hier die Hepato- tropic wahrscheinlich ist. Diaethanolnitro- samin - - ein Oxydationsprodukt yon DNNA - - zeigt trotz fehlender Lebertoxizit~it bei allen behandelten Tieren eine Karzinogene Wirkung [11]. Dieser Befund spricht gegen die Annahme, die Hepatomentstehung sei an eine toxische Vorsch~idigung der Leber gebunden. Bei Sub- stanzen, wie D)~NA mit toxisehen und karzino- genen Wirkungen, ist es gerade bei Leber- tumoren schwierig, ihre Entstehung jeweils der einen oder anderen Komponente zuzuord- hen, zumal auch die Kombination beider Wirkungen denkbar ist.

RESUME Trois gt 22 semaines aprks l'application de digthylnitrosamine (injection hypodermique,

raison de 2 mg par semaine) ~ des Hamsters chinois (Cricetulus griseus), des papiUomes kgratinisgs multiples sont apparus dans le renflement sus-diaphragmatique de l'eesophage (82%) et dans l'eesophage lui-mgme (30%). L'importance de l'affinitg phyloggngtique,

pour la localisation des tumeurs induites (disposition des organes ) , et la relation entre l' organo- tropie et la toxicitg d' un carcinogkne sont discutges.

Page 5: Tumoren in Vormagen des chinesischen hamsters nach Diäthylnitrosamin-Behandlung. Ein Beitrag zur Frage der Organotropie eines Karzinogens

142 U. Mohr, iV. Pidsticker, O. Wieser und V. Kinzel

SUMMARY

Three to 22 weeks after treatment with diethylnitrosamine (2 mg subcutaneously once a week) chinese hamsters developed multiple keratinized papillomas in the forestomach (82 %) and in the oesophagus ( 30% ). The influence of zoological relationship upon the localisation of tumors, produced by treatment with a particular carcinogen (organ specificity) in different species, and the connexion between the organotropy of a carcinogenic compound and its toxicity is discussed.

ZUSAMMENFASSUNG

Drei bis 22 Wochen nach Behandlung von chinesischen Hamstern mit Diiithylnitrosamin (2 mg/ Woche, subcutan) zeigten sich multiple, verhornte Papillome im Vormagen (82%) und im Oesophagus (30 %). Diskutiert wurden einerseits die Bedeutung zoologischer Verwandt- schaftsbeziehungen fiir die Lokalisation der nach Karzinogenbehandlung entstehenden Tumoren ( Organidisposition) und andererseits der Zusammenhang zwischen der Organo- tropie eines Karzinogens und seiner Toxizitiit.

LITERATUR 1. C. THOMAS und D. SCHM2kHL, Vergleichende morphologische und toxikologische

UnterSuchungen an Maus, Ratte, Meerschweinchen, Kaninchen und Hund zur Pr~fung der cancerogenen Wirkung und Organotropie des Di/ithylnitrosamins. Virchows Arch. path. Anat. 340, 122-136 (1965).

2. H. DRUCKREY, n. SCHMAHL, W. DISCHLER und A. SCHILDBACH, Quantitative Analyse der experimentellen Krebserzeugung. Naturwissenschaften 49, 217-228 (1962).

3. H.J. RAPP,J. H. CARLETON, C. CmSLER and E. M. NADEL, Induction of malignant tumors in the rabbit by oral administration of diethylnitrosamine. 07. Nat. Cancer Inst. 34, 453-458 (1965).

4. K.M. HERROLD, Epithelial papillomas of the nasal cavity. Arch. Path. 711, 189-195 (1964).

5. K . M . HERROI.D and L. J. DUNHAM. Induction of tumors in the syrian hamster with diethylnitrsosamine (N-Nitrosodiethylamine). Cancer Res. 23, 773-777 (1963).

6. W. DONTENWlLL und U. MOHR, Carcinome des Respirationstraktes naeh Be- handlung yon Goldhamstern mit Diiithylnitrosamin. Z. Krebsforsch. 64, 305-312 (1961).

7. W. DONTENWlLL, U. MOHR und M. ZAGEL, l~lber die unterschiedliche Lungen- carcinogene Wirkung des Di/ithylnitrosamins bei Hamster und Ratte. Z. Krebs-

forsch, 64, 499-502 (1962). 8. M.G. AROOS and C. HOcH-LmETI, Induction ofmaligant tumors in the guinea pig

by oral administration of diethylnitrosamine. 07. Nat. Cancer Inst. 30, 533-551 (1963).

9. H. DRUCKREY, D. STF.INHOVl% R. PREUSSMANN und S. IVANKOVlC, Erzeugung von Krebs durch eine einmalige Dosis yon Methylnitroso-Harnstoffund verschiedenen Dialkylnitrosaminen an Ratten. Z. Igrebsforsch. 66, 1-10 (1964).

10. P.N. MAGEE, Mechanism of biological action of dimethylnitrosamine. Vortrag gehalten auf der ersten Konferenz iiber N-Nitroso-Verbindungen und Lactone, Hamburg, September 1963. Wissenschaft. Forschungsstelle im Verband der Cigarettenindustrie (1964).

11. D. SCHM~.Hr., Diskussionsbemerkung zum Vortrag Magee [10].