TUMORI DEL COLON – RETTOClassificazione

• TUMORI EPITELIALI– Benigni (Adenomi)– Maligni (Adenocarcinomi)

• TUMORI CARCINOIDI

• TUMORI NON EPITELIALI– Lipomi, Angiomi, Miomi, Amartomi, ecc

ADENOCARCINOMA COLO-RETTALE: DISTRIBUZIONE TOPOGRAFICA

1Appendice

15Cieco

8Ascendente

13Trasverso o flessure

6Discendente

25Sigma

10Retto-sigma

22Retto

%SEDE

National Cancer Institute Report (USA)

57%

23%

ADENOCARCINOMA DEL COLON RETTO

FAP / AFAPHNPCC

- 90% > 50 aa - fattori ambientali - fattori dietetici - polipi adenomatosi

- mutazioni geniche

Carcinoma sporadico (75% dei CCR)

Malattie infiammatorie intestinali

displasia adenomatosa

- < 50 aa - familiarità per CCR

Carcinoma familiare (20%)

FATTORI AMBIENTALI CHE POSSONO INFLUENZARE

LA CARCINOGENESI DEL COLON

FATTORI FAVORENTI• Dieta povera di fibre o in selenio, ricca in grassi

• Carcinogeni e mutageni ambientali: - amine eterocicliche (da cibi fritti / cotti sul fuoco) - prodotti del metabolismo batterico

• Consumo di alcool

• Fumo

• Sovrappeso

• Vita sedentaria

FATTORI AMBIENTALI CHE POSSONO INFLUENZARE

LA CARCINOGENESI DEL COLON

FATTORI PROTETTIVI• Dieta ricca in fibre (frutta, verdura) e povera

di grassi

• Vegetali cruciferi (cavoli, rape, broccoli, ravanelli)

• Cibi ricchi in carotene, calcio, selenio, acido folico, vitamina C ed E

• Consumo di aspirina - FANS ?

MORTALITA’ PER CANCRO DEL COLON IN FUNZIONE DELL’APPORTO DI COLESTEROLO

ESOGENO E DELL’ASSUNZIONE DI FIBRE(per 100.000 abitanti)

Fibre (% calorie)

Colesterolo della dieta (mg/die)

< 40.2

> 40.2

< 432 > 432

26.3Olanda, Svizzera,

Norvegia

34 USA, Canada,

Australia

20.4Italia, Giappone,

Germania

33.3 Belgio, Francia,

Irlanda

Da Kiang Liu, modificata Lancet, 1979

RUOLO DEI COLESTEROLO NEL CANCRO DEL COLON

Ipotesi eziopatogenetica

• Maggior turnover del pool degli acidi biliari indotto dai grassi saturi (colesterolo)

• Aumentata concentrazione nel colon di acidi biliari che vengono deconiugati e deidrossilati dalla flora batterica

acidi biliari secondari

(desossicolico e litocolico)

RUOLO DEI COLESTEROLO NEL CANCRO DEL COLON

Ipotesi eziopatogenetica

• Danno diretto della mucosa del colon da parte degli acidi biliari secondari non riassorbiti

(effetto detergente)

- aumento della proliferazione cellulare - promozione dei meccanismi di carcinogenesi locale

RUOLO DELLE FIBRE NEL CANCRO DEL COLON

IPOTESI PATOGENICA DI BURKITT

• Scarso apporto di fibre

• Ridotto volume fecale

• Tempo di transito prolungato

• Maggiore concentrazione fecale di carcinogeni e prolungamento del contatto feci – mucosa

• Innesco dei processi di carcinogenesi

Ma non è mai stata dimostrata con studi controllati una correlazione tra

stipsi e cancro colo - rettale

FATTORI GENETICI ASSOCIATI AL CANCRO DEL COLON

Le alterazioni geniche note che possono indurre l’insorgenza di CCR sono di tre tipi:

• Attivazione di proto-oncogeni (K-Ras)

• Perdita dell’attività tumore-inibente di alcuni geni (APC / SMAD 4 / p 53)

• Anomalie dei geni deputati alla riparazione del DNA (hMLH1 / hMSH2)

ALTERAZIONI GENICHE NELLA SEQUENZA MUCOSA NORMALE - ADENOMA - CANCRO

Epitelio normale

Adenoma Carcinoma

Inattivazione APC

Attivazione K-RAS Aneuploidia

Mutazione geni MMR Ipermetilazione hMLH1 Mutazione geni target

Inattivazione P 53 / SMAD 4

CpG Islands Methylator Phenotype

Ipermetilazione DNA

85%

15%

Instabilità cromosomica Instabilità microsatelliti

FATTORI DI RISCHIO PER CARCINOMA COLO-RETTALE

RISCHIO GENERICO• Età > 50 anni

RISCHIO ELEVATO• Familiarità per Poliposi adenomatosa familiare (FAP)

• Appartenenti a famiglie con Cancro ereditario (HNPCC)

• Storia familiare sporadica di cancro del colon

• Storia familiare di adenomi del colon

• Storia personale di adenomi colo – rettali

• Storia personale di cancro (Colon, Mammella Utero , Ovaio)

• Storia personale di Colite Ulcerosa o Crohn del colon

POLIPO DEL COLON

• Rilevatezza macroscopicamente visibile della mucosa, di dimensioni variabili da pochi mm ad alcuni cm

• La lesione può interessare la mucosa o la sottomucosa

• Presenza di peduncolo (peduncolato) Assenza di peduncolo (sessile) Scarsa rilevatezza e base ampia (piatto)

• Può essere determinato da una lesione: - infiammatoria - neoplastica - congenita

Adenoma piatto

Adenoma piatto

POLIPI DEL COLON Classificazione istologica

Polipi mucosi non neoplastici - iperplastici - infiammatori - fibrosi - linfoidi

Polipi mucosi neoplastici - adenomi (tubulare, tubulo-villoso, villoso) - serrati (iperplastico-adenomatosi)

Lesioni sottomucose - lipomi - leiomiomi - noduli linfoidi - carcinoidi

ADENOMA DEL COLON

• Lesione pre-cancerosa: da essa si sviluppa l’adenocarcinoma sporadico

• Rappresenta i 2/3 dei polipi del colon• Presente in circa il 40% della popolazione

generale con età superiore a 60 anni• La potenzialità maligna degli adenomi

dipende dalla displasia epiteliale, caratterizzata da anomalie citomorfologiche e dell’architettura criptica

RISCHIO DI TRASFORMAZIONE DEGLI ADENOMI IN CARCINOMI IN FUNZIONE DELLE DIMENSIONI

E DEL TIPO ISTOLOGICO (2489 Casi)

40.79.7Adenoma villoso

22.515.3Adenoma tubulo-villoso

47.5Adenoma tubulare

4617.3> 2 cm.

9.528.31 –2 cm.

1.359.4< 1 cm

% Trasformazione

% Incidenza

Il rischio aumenta con l’aumentare del numero dei polipi

Adenoma cancerizzato

Volume > 2 cm

Consistenza aumentata

Depressione centrale

Ulcerazioni

Non scollabilità dalla sottomucosa

OSSERVAZIONI A FAVORE DELLA SEQUENZA ADENOMA – CARCINOMA

• Prevalenza geografica ed abitudini alimentari sono simili per l’adenoma e l’adenocarcinoma

• L’età media di incidenza dell’adenoma anticipa di anni quella dell’adenocarcinoma

• Adenoma e adenocarcinoma presentano analoga distribuzione nel colon

• Elevata frequenza di adenocarcinoma tra i parenti di I grado dei probandi si osserva sia per l’adenoma che per l’adenocarcinoma

• Nel 30% di operati per adenocarcinoma del colon-retto sono presenti adenomi sincroni

POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE

La FAP (Familial Adenomatous Polyposis) è una rara sindrome ereditaria (autosomica dominante con penetranza del 50-80%) caratterizzata dalla presenza di almeno cento polipi nel colon – retto e che evolve obbligatoriamente verso la trasformazione maligna

APC tumour suppressor gene

Gene inactivation (deletion / mutation)

Abnormal cell growth Hyperproliferative epithelium

Multiple adenomas 15 – 30 years

Adenocarcinoma 5 – 10 years

Familial Adenomatous Polyposis Clinical diagnosis

Individuals with > 100 colon adenomas

Person who is a first-degree relative of a person with known APC-gene mutation and on the affected side of the family

Diffuse distribution of adenomas

Mean age of presentation: 16 yr

Attenuated Familial Adenomatous Polyposis Clinical presentation

Individuals with > 10 and < 50 (average 30) colon adenomas

Person who is a first-degree relative of a person with known APC-gene mutation and on the affected side of the family

Proximal distribution (splenic flexure and right colon)

Flat adenomas

Mean age of presentation 40 yr

Familial Adenomatous Polyposis FAP / AFAP

Incidence : 1/8.000-10.000

Both sexes equally affected

Duodenal / periampullary adenomas (5-10%)

Increased risk for small bowel, pancreas, thyroid adenocarcinoma

Association with Gardner’s and Turcot’s syndrome

High risk for colorectal adenocarcinoma

FAP / AFAP Why a screening / follow-up program ?

FAP AFAP

Lifetime colorectal 100% 70% cancer risk

Average age of onset 25-30 yrs 35-45 yrs of colorectal cancer

Average age with 40 yrs 65 yrs colorectal cancer

SINDROME DI LYNCH Hereditary Non-Poliposis Colon

Cancer (HNPCC)

Questa condizione consiste in una patologia ereditaria autosomica dominante che si può presentare in due varianti cliniche:

• Lynch 1 : caratterizzata da sviluppo precoce di carcinoma del colon in più componenti di una stessa famiglia, in età giovanile (< 40 anni), non preceduta da poliposi

• Lynch 2 : Lynch 1 + sviluppo di carcinomi anche nell’ovaio, endometrio, stomaco, encefalo

CARATTERISTCHE CLINICHE DEL CANCRO FAMILIARE NON SU

POLIPOSI (HNPCC)

Tumori primitivi sincroni del colon in circa il 20% dei casi

Sviluppo di tumori metacroni con incidenza del 3% - 5% / anno

Tumori prossimali alla flessura splenica nel 60% - 80% dei casi

Sviluppo di adenocarcinoma mucinoso in circa il 40% dei casi

CRITERI PER LA DEFINIZIONE DEL CANCRO FAMILIARE NON SU POLIPOSI (HNPCC)

International Collaborative group on HNPCC, Amsterdam 1990

• Almeno tre componenti della famiglia affetti da carcinoma colo-rettale (diagnosi istologica)

• Almeno due di essi parenti di I grado, appartenenti a due generazioni diverse (genitore/figlio)

• Almeno uno di essi con diagnosi di CCR prima del 50° anno

• Elevata percentuale di mutazioni nei 4 geni deputati al controllo degli errori di replicazione del DNA

CARCINOMA COLO – RETTALE NELLA RETTOCOLITE ULCEROSA

• Più frequente nelle forme anatomicamente estese (pancolite)

• Si manifesta a distanza di tempo dall’insorgenza dei sintomi (> 7-10 anni)

• E’ caratterizzato dalla sequenza displasia carcinoma piuttosto che adenoma carcinoma (sviluppo su mucosa piatta piuttosto che su polipo)

• Sono frequenti i carcinomi sincroni

CARCINOMA COLO-RETTALE PREVENZIONE

Prevenzione primaria:• modificazione delle abitudini dietetiche • elevata assunzione di verdure • riduzione del colesterolo

Prevenzione secondaria: • screening di massa per individuazione dei

soggetti ad elevato rischio di CCR • follow-up dei soggetti ad elevato rischio

per CCR

PREVENZIONE SECONDARIA NEI SOGGETTI A RISCHIO GENERICO

• Sono state proposte due metodologie di screening riservate a persone di età superiore ai 45-50 anni:

– Screening mediante ricerca del sangue occulto fecale eseguito annualmente

– Screening mediante endoscopia: - retto-sigmoidoscopia - colonscopia

– Screening mediante CT colonografia ?

PREVENZIONE SECONDARIA NEI SOGGETTI A RISCHIO GENERICO

Tipo di rischio Rischio di CCR Tipo di screening

Popolazione generale 2% - 6% (dopo i 50 anni)

Presenza di adenomi > 1 cm 7% - 46%

(dopo diagnosi)

SOF annuale + sigmoidoscopia ogni 5 anni Colonscopia ogni 10 anni

Colonscopia ogni 3-5 anni

SOF = ricerca sangue occulto nelle feci

PREVENZIONE SECONDARIA NEI SOGGETTI CON UN FAMILIARE DI 1° O 2 FAMILIARI DI 2°

PORTATORI DI CCR

Colonscopia - come per popolazione a rischio generico - inizio a 40 - 10 anni prima del riscontro di CCR nel caso indice

PREVENZIONE SECONDARIA NEI SOGGETTI CON PREGRESSA POLIPECTOMIA

Colonscopia con cadenza periodica in funzione di: - tipo istologico - dimensioni - numero degli adenomi - familiarità per cancro colo-rettale

da ogni 6 mesi a ogni 3-5 anni

POLIPECTOMIA CURATIVA IN PRESENZA DI FOCOLAIO DI

ADENOCARCINOMA

• La neoplasia non ha invaso la sottomucosa (stadio m)

• La neoplasia ha invaso la sottomucosa: - spazio di 2 mm tra margine di resezione del peduncolo e carcinoma - assenza di interessamento neoplastico delle strutture vascolari del peduncolo - carcinoma ben differenziato all’istologia

PREVENZIONE SECONDARIA NEI SOGGETTI PORTATORI DI MALATTIA INFIAMMATORIA

CRONICA INTESTINALE

Colonscopia - ogni 1-3 anni - dopo 10 anni dall’esordio della malattia, - anche in presenza di quiescenza clinica

PREVENZIONE SECONDARIA IN SOGGETTI DI FAMIGLIE CON STORIA

DI HNPCC O FAP

Membri di famiglie con HNPCC: Colonscopia: - ogni 1-2 anni a partire da 25 aa - con inizio 10 aa prima rispetto al caso più giovane in famiglia

Membri di famiglie FAP: Retto-sigmoidoscopia ogni anno a partire da 10 anni fino al compimento del 40° anno di età (dopo tale età è improbabile il manifestarsi del fenotipo)

PREVENZIONE SECONDARIA NEI SOGGETTI PORTATORI DI HNPCC

• Membri di famiglie HNPCC: controlli periodici dal 25° anno di età o da una età inferiore di 5 anni a quella del caso più giovane di cancro colo-rettale nella famiglia

• Membri di famiglie FAP: controlli periodici dall’adolescenza al compimento del 40° anno di età (dopo tale età è improbabile il manifestarsi del fenotipo)

EVOUZIONE CLINICA

Fase presintomatica

Fase clinica

Fase sintomatica preclinica (sanguinamento occulto)

PATOGENESI DEI SINTOMI E PRESENTAZIONE CLINICA (I)

SOLUZIONE DI CONTINUO DELLA MUCOSA• Rettorragia• Anemia da sanguinamento cronico

OSTRUZIONE MECCANICA DEL LUME• Modifica improvvisa delle abitudini

dell’alvo• Feci nastriformi• Sindrome subocclusiva

PATOGENESI DEI SINTOMI E PRESENTAZIONE CLINICA (II)

SVILUPPO DI FLORA PATOGENA SU MUCOSA DANNEGGIATA

• Febbre, sensibile ad antibiotici• Diarrea

DIMENSIONE DELLA MASSA NEOPLASTICA

• Massa palpabile• Dolore addominale

METASTASI A DISTANZA• Ittero da metastasi epatiche e/o altri

sintomi/segni

DIAGNOSI DI LABORATORIO

• Non esistono esami di laboratorio patognomonici. Il laboratorio può fornire indicazioni di tipo aspecifico (anemia sideropenica, elevazione della VES ecc.)

• I markers neoplastici (CEA, CA 19-9) sono utili esclusivamente nel follow-up di pazienti operati che presentavano elevati livelli dell’antigene prima dell’intervento

DIAGNOSTICA STRUMENTALE

• L’esame di elezione è la retto-colonscopia con l’esecuzione di prelievi per istologia e citologia, che fornisce anche preliminari indicazioni prognostiche (istotipo)

• Il clisma opaco è un esame alternativo utile ad una visione globale del colon ed alla esplorazione di aree a monte di eventuali stenosi parziali, non occlusive ma non valicabili dal colonscopio

• L’eco-endoscopia, l’ultrasonografia, la tomografia assiale computerizzata e la risonanza magnetica sono indicate per la stadiazione preoperatoria (linfonodi, metastasi, ecc)

SINTOMATOLOGIA DI TIPO COLICO STRATEGIA DIAGNOSTICA

• Poiché i sintomi intestinali possono simulare patologia funzionale o patologica “minore” ano-rettale, è opportuno consigliare un esame endoscopico, o almeno radiologico, indipendentemente dall’indirizzo diagnostico

• Questa strategia si impone in pazienti di età superiore ai 50 anni (con rischio generico) o più giovani (con familiarità per carcinoma o adenoma del colon)

PROCEDIMENTI CHIRURGICI

• I procedimenti chirurgici tengono conto della sede del tumore e condizioni del paziente

• Un intervento in elezione presenta meno problemi di uno in urgenza, soprattutto in caso di complicanze (come l’occlusione intestinale), che spesso costituiscono l’esordio della malattia

PROCEDIMENTI CHIRURGICI

• Resezione con anastomosi manuale (Termino-terminale, Latero-terminale, Termino-laterale) o con cucitrice meccanica (Termino-terminale)

• Resezione, colostomia temporanea e successiva anastomosi (specie in forme complicate da occlusione o perforazione)

• Resezione o colostomia permanente (cancro del retto distale)

• Il procedimento mini-invasivo (combinazione laparascopia-laparotomia) rappresenta il futuro immediato di questa chirurgia

TERAPIA ADIUVANTEChemioterapia e Radioterapia

CARCINOMA DEL COLON• Chemioterapia post-operatoria nello stadio C

di Dukes: farmaco di riferimento il 5-Fluorouracile associato o no a Levamisolo

CARCINOMA DEL RETTO• Associazione chemio-radio post-operatoria

negli stadi B2 e C di Dukes. Negli ultimi anni è stata dimostrata l’efficacia di cicli pre-operatori di chemio-radioterapia (terapia neoadiuvante)

METASTASI EPATICHE• Infusione portale di chemioterapici

CLASSIFICAZIONE DI DUKES, MODIFICATA DA ASTLER-COLLER

Estensione del tumore

• A Limitato alla mucosa

• B1 Limitato alla muscolaris mucosae

• B2 Oltrepassa la muscolaris mucosae e coinvolge la sottomucosa

• C1 Come B1 con metastasi ai linfonodi regionali

• C2 Come B2 con metastasi ai linfonodi regionali

• D Metastasi a distanza (per contiguità e/o via ematogena)

SOPRAVVIVENZA A 5 ANNI DOPO RESEZIONE CHIRURGICA

5D

25C2

40C1

50B2

60B1

95A

SOPRAVVIVENZA %STADIO (Dukes)

Blum et al, 1984

OBIETTIVI DELLA TERAPIA CHIRURGICA

• Resezione del tratto neoplastico comprensivo di adeguati margini di mucosa normale

• Asportazione dei linfonodi (linfoadenectomia) che drenano il tratto neoplastico

• L’asportazione dei linfonodi ha un significato sia diagnostico che preventivo della diffusione metastatica

CARCINOMA COLO-RETTALE: INCIDENZA ANNUA

(corretta per età) per 100.000 abitanti

10.412.4Miyagi

5.99ASIA – Bombay

2635.6Varese

24.628.5Torino

23.128.8Oxford

21.532.7EU - Ginevra

37.248.3USA - Connecticut

FEMMINEMASCHI

CLASSIFICAZIONE MACROSCOPICA DI BORRMAN

• TIPO I Carcinoma polipoide ben circoscritto

• TIPO II carcinoma ulcerato a margini rilevati

• TIPO III Carcinoma ulcerato a margini elevati ed estesi

• TIPO IV Carcinoma diffuso infiltrante, stenosante

CONCENTRAZIONI DI ALCUNI STEROIDI FECALI

(In mg/g di feci secche)

0.040.30.260.28Colestano

2.124.23.6Coprostanone

12.428.619.717.5Coprostanolo

312.2610.7Colesterolo

CONTROLLICOLITE ULCEROSA

ADENOMICARCINOMA

Reddy et al, 1977

Attenuated Familial Adenomatous Polyposis AFAP

Autosomal dominant inherited/acquired polyposis-cancer syndrome

APC-gene mutation in codons 3 and 4 (>90%)

Biallelic mutation in MYC gene (25%)

FAP / AFAP Screening recommendation

Family history for FAP / AFAP with mutated APC-gene

APC-gene testing in all first-degree

relatives

Colonoscopy at diagnosis Sigmoidoscopy at age 10-12 yrs Colonoscopy at age

15-17 yrs

Positive Negative

Am Soc Colon & Rectum Surg - Clinical Practice Guidelines, 2003

FAP / AFAP Screening recommendation

Family history for FAP / AFAP with positive APC-gene test

Adenomas

APC-gene test Positive

APC-gene test Negative

No lesions Adenomas No lesions

Follow-up FAP / AFAP

Follow-up

average-risk population

Surgery Endoscopic resection

Am Soc Colon & Rectum Surg - Clinical Practice Guidelines, 2003

Familial Adenomatous Polyposis Endoscopic Follow-up

Adenomas

Sigmoidoscopy every year

starting at 10-12 yrs until age

of 40 yrs No lesions

Colonoscopy every 3-5 yrs

Colectomy Proctocolectomy

Am Soc Colon & Rectum Surg - Clinical Practice Guidelines, 2003

Attenuated Familial Adenomatous Polyposis Endoscopic Follow-up

Adenomas

Colonoscopy every year

starting at 10-17 yrs until age of 40 yrs

No lesions

Colonoscopy every 3-5 yrs

Endoscopic resection Colectomy

Am Soc Colon & Rectum Surg - Clinical Practice Guidelines, 2003

FAP / AFAP Endoscopic Follow-up

EGDS every 1-3 yrs

starting at 30 yrs

Adenomas

Endoscopic resection

Am Soc Colon & Rectum Surg - Clinical Practice Guidelines, 2003

Adenocarcinoma

Surgery

CARCINOMA DEL COLON E DEL RETTOEntità Unica?

• Quando si fa riferimento al cancro del colon ci si riferisce a tutto il grosso intestino, compreso cieco e retto. Tuttavia, alcune rilevazioni epidemiologiche portano ad ipotizzare che il cancro del retto sia diverso da quello del colon

• A favore: fattori predisponenti comuni (Adenomi, Rettocolite ulcerosa)

• A sfavore: non sempre il carcinoma del colon e del retto presentano caratteristiche epidemiologiche sovrapponibili

SEQUENZA ADENOMA – CARCINOMA

Mucosa normale Adenoma Carcinoma

L’adenoma si forma per espansione del compartimento proliferativo che non è più

limitato a un segmento della cripta ghiandolare (come nel normale) ma coinvolge tutta la cripta

e l’epitelio ghiandolare