Tumori stromali GIST - Il mio comportamento

[© Maurizio Pianezza 2008 - Tutti i diritti riservati] Tumori stromaligastro-intestinali GIST

Il mio comportamento

Diagnosi dei tumori stromali gasto-intestinali GIST

- Ecografia endoscopica senza biopsia con ago tranciante - Tc toraco addominale senza e con mezzo di contrasto per stadiazione ed indirizzochirurgico

RMN con mezzo di contrasto più sensibile della Tc - Tc-PET con FDG per valutare soprattutto la risposta terapeutico - Definizione istologica morfologica ed immunoistochimica (CD117 e/o DOG1). La contamitotica su 50 campi ad Alta definizione (HPF) (cioè su una superficie totale di 10 millimetriquadrati). Studio delle mutazioni conosciute che coinvolgono i geni KIT e PDGFRA perconfermare la diagnosi, dato questo predittivo per la sensibilità alla terapia e per la prognosi -studio recettoriale aggiuntivo di IGFR - EGFR - VEGFR - PDGFR - CgA

Terapia dei tumori stromali gastro-intestinali

Nella malattia localizzata il trattamento standard è l’asportazione chirurgica radicalelaparotomica o laparoscopica seguendo i principi della chirurgia oncologica. La malattialocalizzata non operabile può trarre beneficio dalla terapia con imatinib neoadiuvante. Se vieneeffettuata un’asportazione incompleta può essere praticato un secondo intervento. Quando iltumore subisce una rottura nel corso della resezione chirurgica - terapia adiuvante con imatinib.Nella malattia estesa l'’imatinib è il trattamento standard. In caso di progressione della malattiaaumentare la dose di imatinib a 800 mg al giorno. Il trattamento di seconda linea è sunitinib adose standard.

Malgrado le linee guida scoraggino l'utilizzo di terapia ad impatto recettoriale multiplo per lapotenziale tossicità farmacologica ritengo che il trattamento dovrebbe tenere in considerazionequanto detto ma non sottovalutare quanto può emergere dallo studio molecolare, infattil'imatinib agisce efficacemente a fronte di determinata mutazione agendo però sulla quotasomatica del tumore tralasciando completamente l'aspetto neo-angiogenetico. Il sunitinib daparte sua agisce sul comparto neo.angiogenetico prevalentemente. Essendo il tessutoneoplasticoformato sia da cellule patologiche somatiche che da cellule patologiche deputate allaneo-angiogenesi ritengo che l'approccio terapeutico debba essere rivolto ai due comparti

1 / 4

Tumori stromali GIST - Il mio comportamento

tessutali. Dai dati più recenti emersi dalla ricerca in biologia molecolare si è infatti stabilito ilprincipio di sensibilità/affinità recettoriale rispetto alle vie di trasduzione intracitoplasmatiche checonsentono una assunzione farmacologica modulata, a dosaggio ridotto ed in sinergismoevitando la tossicità temuta, non manifestando  peraltro tossicità specifica per gli abbinamenti,questo anche in funzione della diversa via citocromiale di metabolizzazione che viene tenuta neldovuto conto.

Cosa sono i tumori stromali gastro-intestinali (GIST)

I tumori stromali gastro-intestinali (GIST) rappresentano meno dell’1% di tutte le neoplasiemaligne con un’incidenza annua di 1.5/100 000 per le forme clinicamente rilevantirappresentando i più comuni tumori mesenchimali dell’apparato gastroenterico. Le sedid’insorgenza in base alla frequenza sono lo stomaco (50%), l’intestino tenue (25%), l’esofago eil retto (5%) e rare localizzazioni al di fuori dell'apparato digerente.

Diagnosi dei tumori stromali gastro-intestinali (GIST)

Gli esami indicati sono la Tc e la RMN che pur risultando suggestive per GIST pongono lanecessità di una diagnosi differenziale con linfomi, tumori germinativi e altri tipi di sarcoma. Labiopsia percutanea con ago tranciante o in corso di eco-endoscopia non è scevra da rischi dicontaminazione per cui si predilige l’atto chirurgico anche se questo può risultare, nel dubbiodiagnostico, non condotto correttamente. Utile risulta l’esame estemporaneo al congelatore incorso di intervento.Il controllo clinico a distanza si effettua tramite Tc toraco-addominale con mezzo di contrasto, inalcuni casi risulta migliore la RMN con mezzo di contrasto, la TC-PET che da un datomorfofunzionale può risultare non diagnostica.

Istologia dei tumori stromali gastro-intestinali (GIST)

I tumori stromali gastro-intestinali possono essere epitelioidi o a struttura mista ma tutti acellule fusate e caratterizzati per il 95% dei casi dall’espressione immunofenotipica di c-kit (CD117). L’indice mitotico (maggior numero di cellule che si dividono) condiziona il comportamentobiologico. La localizzazione gastrica ha un indice mitotico inferiore rispetto alla localizzazionenel tenue. La metastatizzazione avviene a livello epatico e peritoneale. Dal punto di vistamolecolare riconosce una mutazione che attiva il gene KIT nell’80% dei casi, nei restanti casiuna mutazione del gene PDGFRA. Esistono per altro GIST a mutazione mista definiti “wlid

2 / 4

Tumori stromali GIST - Il mio comportamento

type”. Gli esoni mutati del gene KIT sono 9–11–13–14–17 e gli esoni per il gene PDGFRA sono12–18. Il GIST con mutazione attivatoria del gene KIT con esone 11 mutato risulta clinicamenteil più aggressivo.

Classificazione dei tumori stromali gastro-intestinali (GIST)

Per i GIST, a differenza di altri tumori, si preferisce la seguente classificazione:

- malattia localizzata operabile - malattia localizzata non operabile - malattia metastatica

La malattia localizzata operabile e non operabile viene divisa in quattro classi di rischio infunzione della dimensioni del tumore e del numero delle mitosi: molto basso - basso -intermedio - alto

La malattia avanzata è caratterizzata generalmente dalla diffusione al fegato e/o al peritoneo -più raro è che la malattia si diffonda ai polmoni o in altre sedi a distanza come lo scheletro, ilinfonodi toracici, il tessuto sottocutaneo.

Terapia dei tumori stromali gastro-intestinali (GIST)

Nella malattia localizzata il trattamento standard è l’asportazione chirurgica radicalelaparotomica o in laparoscopia seguendo i principi della chirurgia oncologica. L’approcciolaparoscopico è sconsigliato per i tumori di grandi dimensioni. La malattia localizzata nonoperabile può trarre beneficio dalla terapia con imatinib neoadiuvante per 6/12 mesi, temporitenuto di massima risposta terapeutica. In questo caso è di estrema utilità la valutazione dellamutazione che prevede la risposta al farmaco, evitando di perdere tempo ai fini dell'attochirurgico che può risultare non praticabile. Se viene effettuata un’asportazione incompleta puòessere praticato un secondo intervento basta che le stesse non inducano conseguenzefunzionali gravi dell'organo colpito in considerazione anche del fatto che non esistedimostrazione che la chirurgia non radicale sia associata ad una prognosi peggiore. Quando il

3 / 4

Tumori stromali GIST - Il mio comportamento

tumore subisce una rottura nel corso della resezione chirurgica, con prevedibile contaminazionedel peritoneo, il paziente ad alto rischio di ripresa di malattia risulta candidato alla terapiaadiuvante con imatinib per una durata ottimale del trattamento ancora sconosciuta.

Nella malattia estesa l'’imatinib è il trattamento standard. Questo si applica anche ai pazientimetastatici nei quali sono state asportate chirurgicamente tutte le lesioni. La dose standard diImatinib è 400 mg al giorno. Nei pazienti con la mutazione nell’esone 9 di KIT, in termini disopravvivenza libera da progressione, si ha una risposta migliore se si assumono 800 mg algiorno. Il trattamento deve essere continuato indefinitamente fatta salva la tossicità e/o laprogressione di malattia. L’interruzione del trattamento è generalmente seguito da una ripresadella malattia.

La risposta della malattia deve essere monitorata per tutta la durata del trattamento.

La chirurgia nella ripresa di malattia non ha dato risultati positivi eccettuati i casi di progressionelimitata in cui la stabilità della malattia è risultata pari a quella ottenuta con il trattamento diseconda linea con sunitinib dopo resistenza all'imatinib. Pertanto può essere questa un’opzionepalliativa nei pazienti con progressione limitata.

Possono essere prese in considerazione procedure diverse dalla chirurgia come i trattamentilocoregionali e la termoablazione. In caso di progressione della malattia si deve prendere inconsiderazione l’aumento della dose di imatinib a 800 mg al giorno. In caso di progressione ointolleranza all’imatinib, il trattamento di seconda linea è il sunitinib a dose standard. E’ statodimostrato che anche la dose orale continua giornaliera con un dosaggio più basso può essereefficace.

Malgrado le linee guida scoraggino l'utilizzo di terapia ad impatto recettoriale multiplo per lapotenziale tossicità farmacologica ritengo che il trattamento dovrebbe tenere in considerazionequanto detto ma non sottovalutare quanto può emergere dallo studio molecolare. infattil'imatinib agisce efficacemente a fronte di determinata mutazione agendo però sulla quotasomatica del tumore tralasciando completamente l'aspetto neo-angiogenetico, Il sunitinib daparte sua agisce sul comparto neo.angiogenetico prevalentemente. Essendo il tessutoneoplastico formato sia da cellule patologiche somatiche che da cellule patologiche deputatealla neo-angiogenesi ritengo che l'approccio terapeutico debba essere rivolto ai due compartitessutali. Dai dati più recenti emersi dalla ricerca in biologia molecolare si è infatti stabilito ilprincipio di sensibilità/affinità recettoriale rispetto alle vie di trasduzione intracitoplasmatiche checonsentono una assunzione farmacologica modulata, a dosaggio ridotto ed in sinergismoevitando la tossicità temuta, non manifestando peraltro tossicità specifica per gli abbinamenti,questo anche in funzione della diversa via citocromiale di metabolizzazione che viene tenuta neldovuto conto. 

4 / 4