TVP & EP

Sistema Venoso Periferico

Apparato di capacitanza (70% del volume di sangue totale) che si

costringe in risposta a ipovolemia e contrasta gli effetti gravitazionali

sulla distribuzione del sangue

Heart and Lungs(15%)Filling pressure

Venous System( 70% of

blood volume )

Venous SmoothMuscle

ArtyerialSystem( 10%)

CapillaryExchange Vessels

( 5%)

CapillaryExchange Vessels

( 5%)

La pressione venosa è la sommatoria di:

Pressione statica di riempimento (componente elastica della parete, pressione dei tessuti

extravascolari e pressione atmosferica)

Pressione idrostatica (distanza verticale della vena dall’atrio destro)

Attività cardiaca di pompa e di aspirazione (garantisce un gradiente di pressione di circa

15 mm Hg tra sistema delle venule e atrio destro)

Sistema Venoso PerifericoConsiderazioni emodinamiche


1. Ritorno del sangue al cuore destro: meccanismi statici e dinamici

“Fasciatura” muscolo-aponeurotica

2. Pompa muscolare In fase di attività motoria, la muscolatura scheletrica

riduce il volume venoso (con apparato valvolare normofunzionante)

3. Risposta tonica della parete(poco efficace in assoluto e in confronto ad altri distretti

venosi - circa 1/5 di quella della vena mesenterica)


“diastole” periferica (rilassamento muscolare)valvole del sistema profondo chiuse per evitare il reflusso e

consentire lo scarico del circolo capillare e delle vene superficiali in quelle profonde


“sistole” periferica (contrazione muscolare)flusso centripeto garantito dall’apertura delle valvole del sistema

profondo e dalla chiusura di quelle delle vene comunicanti

La contrazione muscolare è inefficace a livello arterioso


La pressione venosa si modifica ampiamente con i cambi di postura

10 mm Hg in clinostatismo 50 - 60 mm Hg in posizione seduta

80 - 100 mm Hg in posizione eretta statica

100

90

80

70

60

50

40

30140

250

REST EXERCISE

0

100

Upper femoral vein30

0

100

150

70

0

100

60 Popliteal vein

Post-tibial vein

50

40

0

100

Dorsal foot vein

90

20

110

80

mm Hg fromright atrium

From D.Negus

Sistema Venoso Periferico

Predisposto alla stasi ematica

Con l’assunzione della postura ortostatica immota:

del volume ematico negli aa. inferiori di ca. 500 cc

Progressivo incremento della pressione idrostatica, che sopravanza quella oncotica e quella

esercitata dai tessuti

Trasferimento sino al 15% del volume ematico nel settore interstiziale

Genesi della Trombosi Venosa Profonda (TVP)

• La formazione di un trombo intravasale evidenzia uno squilibrio tra i sistemi endogeni protrombotico e tromboresistente, continuamente attivi e in antitesi funzionale

Genesi della TVP

La prevalenza di quello protrombotico dipende da

• 1. evento emodinamico (rallentamento critico del flusso ematico)

• 2. emocoagulativo (per causa primitiva o secondaria)

• 3. strutturale (lesione della parete)

• inefficienza del sistema fibrinolitico endogeno

Genesi della TVP: Considerazioni emodinamiche

In presenza di lento flusso laminare, quale quello venoso:

• le emazie formano un’aggregazione centrale nel vaso

• il sangue aumenta la propria viscosità (a differenza di un fluido newtoniano)

• in presenza di fattori favorenti (e in determinate

aree anatomiche) un aumento di viscosità può determinare critico rallentamento del flusso e

innescare un processo emocoagulativo

Genesi della TVP

• I trombi si formano per coagulazione di una colonna stagnante di sangue a livello delle

cuspidi valvolari

• Questo tipo di trombo, formato da tutti i componenti del sangue circolante, circondati

da una maglia di fibrina, è definito rosso e mostra consistenza morbida

Thrombosis in Deep Vein

Venous Insufficiency after Obstruction

IncompetentSuperficial

Valves

CONTRACTION RELAXATION

IncompetentDeep

Valves

IncompetentPerforator

Obstruction

Genesi della TVP

Il destino di questa aggregazione (evoluzione in trombo, disaggregazione o lisi) dipende da:

1. condizioni del flusso ematico

2. stato attivo del sistema della coagulazione

3. stato attivo del sistema fibrinolitico

Caratteristiche Particolari della TVP degli Arti Inferiori

A livello degli arti inferiori alcune condizioni anatomiche e funzionali favoriscono

il processo di coagulazione :

• ostacolato reflusso ematico per stretture anatomiche (ureteri sulle iliache, legamento

inguinale sulle femorali, arco tendineo del soleo)

• preesistenza di varici e/o di incontinenza valvolare venosa

• in pazienti defedati ed allettati: assenza di pompa

muscolare e aspirazione toracica per ampiezza respiratoria

Formazione del Trombo

Lo stato di ipercoagulabilità: condizione generica di predisposizione

all’evento trombotico

Condizioni primarie di ipercoagulabilità

• difetti congeniti e familiari delle proteine della coagulazione o del sistema fibrinolitico

(deficienza congenita di antitrombina III: incidenza dello 0.05%)

Condizioni Primitive di Ipercoagulabilità

Carenza di ATI I I Carenza del Cofattore Eparinico I I Carenza di Proteina C Carenza di Proteina S Alterazioni della Fibrinolisi

Riduzione del PA / aumento del PAI I poplasminogenemia Displasminogenemia

Disfibrinogenemia Carenza di Fattore XI I ( ? )

Trombofilia ereditaria fattori predisponenti

Variabile Popolazionegenerale

1° evento non selezionati

Giovanileo familiare

1965

1965

1981

1984

1994

1996

Deficit AT III

Disfibrinogenemia

Deficit proteina C

Deficit proteina S

Fattore V Leiden

Protr. G20210A

(Mannucci PM, 1998- modificata)

Anno

0.02-0.17

nd*

0.14-0.50

>0.1

2-7

1-4

1.1

nd*

3.2

2.2

20

6

0.5-4.9

0.8

1.4-8.6

1.4-7.5

11-52

5-20*Non disponibile, bassissima frequenza

Fumo di sigaretta

Frequenza %


Condizioni primarie di ipercoagulabilità

Coagulopatie definitive e persistenti per tutto il corso della vita, ma

gli episodi clinici si manifestano in:

• giovani adulti (seconda e terza decade di vita)• in conseguenza di eventi precipitanti (gravidanza, trauma

infezione)

Prevalenza: • 20% in soggetti <45 anni al primo episodio trombotico • indagine di screening per coagulopatia problematica in

tutti i pazienti con TVP


Condizioni secondarie di ipercoagulabilità

Ampio spettro di situazioni cliniche

Base fisiopatologica: multifattoriale, ma con meccanismo predominante

Può associarsi un episodio arterioso, anche se in questo risulta prevalente la responsabilità delle alterazioni piastriniche e della parete

vascolare



Neoplasie (5 - 15% dei casi)

• Compressione meccanica con stasi relativa

• Attivazione diretta dei meccanismi della coagulazione:

1. produzione di proteasi che attivano la trombina 2. liberazione di sostanze tromboplastiche che attivano

la via estrinseca3. attivazione di macrofagi e monociti che esprimono

attività procoagulante

Formazione del TromboCondizioni secondarie di ipercoagulabilità

Gravidanza

1. compressione da parte dell’utero gravido con stasi 2. rilassamento della parete vasale 3. alterazioni emoreologiche 4. riduzione della soglia di attivazione coagulativa (ff VII,

VIII, IX, X, XII fibrinogeno; ATIII) fibrinolisi endogena 5. Responsabilità della circolazione placentare

(preparazione a shock emorragico conseguente al parto); normalità coagulativa 1 ora dopo il parto

rischio con: aumento di età e parità; ipertensione, eclampsia, parto cesareo



Contraccettivi orali

1. Aumento della distensibilità venosa

2. viscosità per deformabilità delle emazie

3. Effetti simili a gravidanza, ampiamente dose-dipendenti



Anormalità emodinamiche, del vaso o reologiche

Stasi periferica: IMA, insufficienza cardiaca, pericardite costrittiva. Rischio trombotico come

nell’immobilizzazione con in più ridotta clearance dei fattori della coagulazione

Stasi ed immobilizzazione producono una lesione ipossica della parete del vaso sanguigno ed una

mancata rimozione dell’iniziale trombo piastrinico

Formazione del TromboCondizioni secondarie di ipercoagulabilità

Decorso postchirurgico (Condizione aspecifica)

1. presenza di neoplasie

2. malattie cardiache

3. età avanzata

4. allettamento

5. manipolazione chirurgica: mortificazione tissutale con conseguente sbilanciamento

fibrinogeno/fibrina



Sindrome nefrosica ed epatopatia cronica

• nel primo caso perdita urinaria di ATIII, alti livelli di fibrinogeno ed ipofibrinolisi, con

associata iperlipidemia

• nel secondo caso, scarsa sintesi di ATIII e degli altri fattori della coagulazione.



Vasculiti e altre malattie autoimmuni

Producono danno endoteliale con:

1. meccanismo infiammatorio

2. ridotta fibrinolisi

3. ridotta liberazione di tPA

Nurses’ health Study: rischio relativo (100,000 persone-anno)di EP in base all’indice di massa corporea (BMI)

<21.0IdiopaticheTutte

21.0-22.9IdiopaticheTutte



29.0IdiopaticheTutte

1531

1324

1639

2761

3580

1.01.0

0.7 (0.3-1.6) 0.7 (0.4-1.1)

1.1 (0.5-2.3) 1.2 (0.7-2.0)

1.7 (1.1-2.7)1.7 (1.1-2.7)

3.2 (1.7-6.0) 3.4 (2.2-5.2)

BMI, Kg/m2 N° casi RR (CI)

JAMA 1997; 277: 642-645

Conclusioni

• La genesi della TVP suggerisce i modi della profilassi primaria e secondaria

(mobilizzazione - terapia antitrombotica)

• La gravità della TVP è data dalla sua complicanza più importante:

L’EMBOLIA POLMONARE TROMBOTICA

Edema of the Popliteal Area

Trombosi venosa profonda

Matzdorff et al. Geriatrics 1992; Linee guida SISET 2000

Clinica: aspecifica e variabile 30-50% decorre senza alcun sintomo

frequente discrepanza fra gravità dei sintomi ed estensione della trombosi

Valutazione clinica

Edema, calore, arrossamento presenti anche in:patologie muscolari ed articolari

Segno di Homansolo nel 33% delle TVP

Diagnosi strumentale di TVP (I)

Flebografia con mezzo di contrasto Gold standard, ma non test diagnostico di prima lineaControindicata: allergia al m.d.c., gravidanza, anziani con insufficienza polmonare/cardiaca/renale

Ecografia B-mode (ultrasonografia per compressione-CUS) Di prima scelta per la TVP prossimale

Eco-doppler o eco-color-dopplerAumenta la sensibilità della CUS nelle TVP distali

Linee guida SISET 2000

Diagnosi di TVPindicazioni alla flebografia

Sorgenti emboligene occulte in pazienti con Embolia polmonare grave o recivivante

Ipertensione polmonare cronica post-embolica

Quadri complessi (monitoraggio trombolisi, compressioni ab estrinseco, malformazioni etc.)

Screening peri-operatorio in soggetti ad alto rischio

Diagnostica dubbia o discordante


Diagnosi strumentale di TVP (II)

Pletismografia ad impedenzaNon evidenzia le TVP non ostruttive, non utile nelle TVP distali

Risonanza magnetica nucleareAlternativa alla flebografia in casi di controindicazioneTVP prossimali: diagnosi estenzione iliaco-cavale TVP arto superiore: valutazione estensione al mediastino


Positiva+Clinica alta-media probabilità TVP

Ultrasonografia e diagnosi di TVP algoritmo

Lensing et al. Lancet 1999; 353: 479

Positiva+Clinica a bassa probabilità flebografia

Negativa+Clinica a bassa probabilità No TVP

Negativa+Clinica ad alta probabilità flebografia

Negativa+Clinica a media probabilità ripetere CUS dopo 7 gg.

Probabilità di TVP I: caratteristiche cliniche

Wells et al Lancet 1997; 350: 1795

Variabili

Cancro (in corso, in trattamento, nei precedenti 6 mesi, palliativa)

Paralisi, paresi, immobilizzazione (arto inferiore)

Degenza a letto >3 giorni (recente), chirurgia maggiore (entro 4 sett.)

Dolorabilità lungo il decorso del sistema venoso profondo

Edema di tutto l’arto

Gonfiore del polpaccio, 3 cm > del controlaterale (10 cm sotto la tuberosità tibiale)

Edema improntabile

Circolo collaterale superficiale (non varici)

Diagnosi alternativa (verosimile almeno quanto quella di TVP)

Score

11

1

11

111

-2

Probabilità di TVP II:Utilità dello score clinico

Wells et al Lancet 1997; 350: 1795

Score = 3 oppure >3

Score = 1 oppure 2

Score = 0/negativo

Alta probabilità (75%)

Media probabilità (17%)

Bassa probabilità (3%)

Ultrasonografia e diagnosi di TVPalgoritmo con D-dimero

Lensing et al. Lancet 1999; 353: 479

CUS POSITIVA TVP

CUS NEGATIVA determinare D-dimero

D-Dimero normale No TVP

D-Dimero aumentato ripetere CUS a 7 gg.

Embolia Polmonare

Comune complicanza della TVP

Medesimi fattori di rischio e cause predisponenti, primitive o acquisite

Incidenza rimane simile a quella degli anni passati: migliore profilassi primaria (pazienti chirurgici e/o allettati), ma estensione della patologia a soggetti più anziani o sottoposti a tecniche chirurgiche complesse

Massimo rischio embolico nei primi giorni di formazione e di evoluzione del trombo

Ostruzione vascolare Aumento delle RVPAgenti neuroumorali

Ridotta compliance polmonareedema ed emorragia

perdita di surfactante

Peggioramento scambi gassosishunt destro-sinistro

Fisiopatologia dell’EP: Conseguenze Emodinamiche

Embolia Polmonare

Conseguenze emodinamiche Repentino aumento della pressione arteriosa

polmonare (vasocostrizione riflessa e liberazione di sostanze vasoattive)

Sovraccarico acuto del ventricolo destro risposta cronotropa positiva allo stimolo simpatico

Fibrinolisi e processo di riorganizzazione risolvono l’EP in 1 - 2 settimane nella grande maggioranza dei casi

Peggioramento degli scambi gassosispazio morto alveolare

ipossiemia

Aumento resistenze vie aereebroncostrizione

Iperventilazione alveolarestimolazione riflessa

Fisiopatologia dell’EP: Conseguenze Respiratorie

Embolia Polmonare

Conseguenze respiratorie

Ipossia sistemica

significativa depressione della PO2 arteriosa sistemica (unico evento in presenza di ostruzione del 25% o

meno30)

Aumento dello spazio morto intrapolmonareArea polmonare ventilata, ma non perfusa, inutilizzabile

per gli scambi gassosiPuò associarsi pneumocostrizione secondaria alla

ipocapnia alveolare

Embolia polmonare (EP)CONDIZIONI COESISTENTI

• Malattia venosa (50%)

• Immobilizzazione (55%)

• Insufficienza cardiaca e/o malattia polmonare cronica (>35%)

• Nessuna condizione predisponente (>40%)

EP: INCIDENZA

• EP FATALE: 3 - 5%o dei pz ospedalizzati.• EP NON FATALE: 15 - 20%o. L’incidenza raddoppia ogni

10 aa. di età • MORTALITA’: 13 - 15%

MORTALITA’ / TRATTAMENTO

• EP NON TRATTATA: 20 - 35%• EP TRATTATA: 8%

Distribuzione(%)fattori di rischio per EP in relazione all’eta’

Immobilizzazione

Storia di TEV

Cancro

Età

Chirurgia (entro 3 mesi)

Ictus

Trauma

29

30.5

4

14

1.5

16

Quinn et al. JAMA 1992

58

34

20

19

13.5

7

>70

Fattori di rischio

18-30

33.5

26

8

17

1

8.5

35

32.5

24

17

7.5

6.5

31-50 50-70

EP: SINDROMI CLINICHE

• CUORE POLMONARE ACUTO EP massiva Prevalenza sintomi cardiaci Alta mortalità (morte improvvisa)

• INFARTO POLMONARE (<10%) EP periferica circolo bronchiale

• EMBOLIA POLMONARE Risoluzione spontanea in 2 - 3 settimane (fibrinolisi,

organizzazione, sviluppo di collaterali)

• CUORE POLMONARE CRONICO Embolie ricorrenti Guarigione incompleta Altre patologie associate

EP lieve:isolata dispnea, tachipnea, tachicardia

EP di gravita’ intermedia: dolore pleurico, tosse, emoftoe, cianosi

EP massiva (ostruzione 1/3 albero arterioso):Sintomi premonitori: TACHIPNEA, CIANOSI, DOL. TORACICO SINCOPE (FV - bradiaritmia vagale)SHOCK CARDIOGENOARRESTO CARDIACO (dissociazione e.m.)

Embolia polmonarevalutazione clinica di gravita’


Scintigrafia polmonare perfusionale/ventilatoria

Anamnesistoria familiare di TEV, patologie predisponenti

Embolia polmonareindagini di primo livello

Goldhaber et al. N Engl J Med 1998

Emogasanalisi, RX torace, ECG

Angiografia polmonare (GOLD STANDARD) Scintigrafia dubbia ma clinica molto suggestiva Pazienti emodinamicamente compromessi

Clinica dispnea, dolore toracico, sincope, (se presenti fattori di rischio per TEV probabilità di EP intermedia-alta)

Infarto pomonare post-embolico

Embolia polmonareindagini di secondo livello


Ultrasonografia circolo venoso profondo degli arti inferiori

Ecocardiografia

TC spirale con m.d.c. (visualizza solo embolie del tratto prossimale dell’albero arterioso polmonare)

RMN (alternativa all’angiografia in pazienti con allergia al m.d.c. o con insufficienza renale)

D-Dimero poco specifico, MOLTE FALSE POSITIVITA’ (in pazienti ospedalizzati, raro riscontro di D-dimeri negativi)

Embolia polmonarediagnosi differenziale


Asma, bronchiti, polmoniti

Esacerbazioni di BPCO

Edema polmonare acuto

Infarto del miocardio

Patologie costali

Dolore muscoloscheletrico

Tamponamento cardiaco

Dissecazione aortica

Sindrome ansiosa

Pneumotorace

Cancro del polmone

Venous Insufficiency after Obstruction

IncompetentSuperficial

Valves

CONTRACTION RELAXATION

IncompetentDeep

Valves

IncompetentPerforator

Obstruction

Insufficienza Venosa Post-trombotica

• Segue ad un’ostruzione del circolo venoso profondo

• E’ causata da un’incompetenza valvolare

• Si evidenzia con rilievi clinici o strumentali in non meno dell’80% dei casi

a 5 aa. dalla TVP

Emocoagulazione: monitoraggio

Utilità Clinica

• aPTT = integrità della via intrinseca e comune

(ff. XII, XI, IX, VIII, X e V, protrombina e fibrinogeno)

• PT = integrità della via estrinseca e comune

(ff. VII, X e V, protrombina e fibrinogeno)

Il Tromboembolismo venoso

Terapia

Terapia della trombosi venosa profonda(TVP)nella fase acuta

Elastocompressione

Eparine a basso peso molecolare (EBPM)Dosaggio s.c. sulla base del peso corporeo

Nessuna necessità di monitoraggio PTT

Eparina non frazionata (standard)5000 U e.v in bolo + infusione continua (1100-1500 U/h) e.v.

Intermittente (12.500-15.000/ 12 ore)s.c.

PTT: 1.5-2.0 volte il valore basale

Terapia della TVP acutadurata della terapia e trattamento combinato con dicumarolici

Hyers et al. Chest 2001; 119:176S

Il trattamento con eparina o con EBPM va protratto per almeno 5 GIORNI ed embricato con gli anticoagulanti orali nei primi 4 o 5 giorni (GRADO I A), e va sospeso quando l’INR è pari a 2.0 in 2 determinazioni consecutive

Per EP massive e gravi TVP iliaco-femorali la terapia eparinica va protratta per 10 giorni (GRADO I C)

Terapia eparinica:effetti collaterali

OsteoporosiNei trattamenti superiori a 3 mesi soprattutto in anziani e donne

Emorragie Antidoto:solfato o cloridrato di protamina:

1 mg/100 U eparina

Per EPBM il solfato di protamina è indicato se l’attività antitrombinica è alta

PiastrinopeniaIn genere moderata: 50-150.000 plt/ml

Insorge dopo 5-15 gg di trattamento(2-3% pz)

Diversa strategia terapeutica

Trombosi venosa acuta terapia con eparine a basso peso molecolare - I

Emivita più lunga dell’eparina standard

Rapporto dose-risposta più prevedibile

Minore incidenza di emorragie maggiori

Non necessità di monitoraggio laboratoristico

Weltz et al. N Engl J Med 1997; 337:688

Terapia dell’embolia polmonare(EP)acuta

Eparina o EBPM poiAnticoagulanti orali (come per la TVP)

Terapia trombolitica(se EP massiva con instabiltà emodinamica)

Streptokinasi: 250.000 UI (e.v. in 20’)+100.000 U/h/24h

Urokinasi: 4400 UI/Kg+4400 UI Kg/h/12h

t-PA: 100 mg e.v. (in 2 ore)

Hyers et al. Chest 2001; 119:176S

Terapia dell’EP acutaterapia trombolitica

Non riduce la mortalita’ vs eparina

Maggiore incidenza di episodi emorragici

Superiore all’eparina nei parametri di lisi del coagulo:

Scintigrafia di flusso alla 24a ora

Pressione media arteria polmonare Dimensioni del ventricolo destro

Terapia dell’EP acutaterapia trombolitica

Controindicazioni

Assolute Emorragia in atto, ictus cerebrale, neurochirurgia recente

Relative maggiori Chirurgia maggiore, biopsia, parto, puntura di vaso

non comprimibile

Manovre rianimatorie cardiache, grave emorragia gastrointestinale

Ipertensione arteriosa grave (>200/110 mmHg) Epatopatia grave, ipertensione portale

Relative minori Endocardite, pericardite, gravidanza, età>75 aa,

retinopatia emorragica

Terapia del tromboembolismo venoso nella fase post-acuta: durata della terapia anticoagulante orale

3-6 mesi

Primo episodio in presenza di fattori di rischio transitori (chirurgia, traumi, estroprogestinici) (anche in pazienti con fattore V Leiden o mutazione G20210A della protrombina)

6 mesi

TEV idiopatico, primo episodio

12 mesi-indefinita

Primo episodio, con: Cancro Anticorpi anti-cardiolipina Deficit antitrombina III Eventi recidivanti, idiopatici, o in trombofilici

Hyers et al. Chest 2001; 119: 176S

TEV=tromboembolismo venoso

Terapia anticoagulante oraleControindicazioni

Gravidanza

Recente emorragia (2 anni precedenti)

Ulcera peptica in fase attiva

Recente intervento neurochirurgico

Versamento pericardico, alcoolismo, demenza

Età avanzata (?)

Problemi fisici, psicologici o logistici per effettuazione o monitoraggio della terapia

Documents

TVP & EP