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UE6 cours 4Conception du mdicament
Identification dune molcule vise thrapeutique
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Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique
1. Identification dune cible pertinente
Contexte du dveloppement du mdicament
Comment dfinir une cible?
2. Dcouverte de nouvelles molcules : les stratgies
2.1 Dcouverte par hasard ou partir de donnes empiriques
- Dcouverte par hasard - Donnes empiriques
2.2 Dcouverte partir de connaissances dun processus physiologique ou dune cible molculaire
- Utilisation de modles- Modlisation molculaire
2.3 Dcouverte partir dune molcule dj existante (les relations structure-activit, RSA)
2.4 Processus de criblage (screening) et de slection des nouvelles molcules
PLAN
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Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique
1. Identification dune cible pertinente
a. Contexte du dveloppement du mdicament (1)
10 000 molcules identifies
100 molcules testes
10 candidats mdicaments
1 mdicament
Phase derecherche
Phase de test
Phase dedveloppement
Phase decommercialisation
0 5 ans 10 ans 15 ans 20 ans
10 ans de R & D2 3 ans de procduresadministratives
Cot dune nouvelle molcule
Environ 800 millions dEuros
7 8 ans de retour
sur investissement
20 ans de brevet
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Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique
1. Identification dune cible pertinente
a. Contexte du dveloppement du mdicament (2)
Les aspects financiersLe dveloppement dun nouveau mdicament ncessite le plus souvent des investissements considrables, de lordre de 800 millions deuros, que peuvent se permettent dimportants groupes pharmaceutiques ( big pharma ).
Ils y consacrent en gnral 25% de leur chiffre daffaire.
Un nouveau mdicament est soit une molcule ciblant un nouveau mcanisme daction, soit une molcule issue dune nouvelle srie chimique
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Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique
1. Identification dune cible pertinente
a. Contexte du dveloppement du mdicament (3)
Les aspects financiersLe dveloppement dun nouveau mdicament ncessite le plus souvent des investissements considrables, de lordre de 800 millions deuros, que peuvent se permettent dimportants groupes pharmaceutiques ( big pharma ).
Ils y consacrent en gnral 25% de leur chiffre daffaire.
Les aspects conomiquesDepuis 1995, la France est
- le premier pays producteur de mdicaments de lUnion Europenne- le premier pays exportateur de mdicaments vers lUE
Lindustrie pharmaceutique en France regroupe plus de 300 entreprises, dont plus de 200 sont consacres aux biotechnologies.
Le chiffre daffaire de lindustrie pharmaceutique est en augmentation constante.
Les biotechnologies recouvrent l'ensemble des techniques qui utilisent les ressources du vivant (tissus, cellules, protines ) ou des parties de ceux-ci (gnes, enzymes) ).
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Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique
1. Identification dune cible pertinente
a. Contexte du dveloppement du mdicament (4)
Les aspects scientifiquesLa dcouverte dun nouveau mdicament suppose le meilleur environnement scientifique possible, le plus souvent en collaboration priv-public (universits, hpitaux, INSERM, CNRS, CEA, ).
Il sagit en fait plus souvent de pharmacomodulation que de nouvelles sries
Les aspects thrapeutiquesIls concernent des maladies frquentes (hypertension artrielle, ) comme des maladies orphelines
Pharmacomodulation = modification de la structure chimique afin doptimiser lactivit dune molcule
Maladies orphelines = maladies rares, dont la prvalence est faible, comprise entre 1/1 000 et 1/200 000
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Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique
1. Identification dune cible pertinente
b. Comment dfinir une cible?
La cible (cf Item 7) est le point dimpact molculaire responsable des effets thrapeutiques du futur mdicament.Il peut sagir de:
Enzyme Rcepteur membranaire ou nuclaire Canal ionique Interaction protine-protine Etc
Le choix de la cibleest fonction la foisde la ralit cliniqueet du risque financier.
Cible dj valide en clinique Pharmacologie clinique Pathophysiologie humaine Gntique humaine Animaux gntiquement modifis Pharmacologie animale Pharmacologie cellulaire Gnomique fonctionnelle
+
-
Ra
lit
clin
ique
Ris
que
finan
cier
+
-
Gnomique fonctionnelle: Partie de la gnomique qui tudie la fonction des gnes, leur rgulation et les interactions de leurs produits dexpression, ARN et protines.
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2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
Les exemples sont pris dans le champ
- des maladies cardiovasculaires:
- hypertension artrielle (systmique): trs frquente en France (30% des
18-74 ans), et premire cause de mortalit et de handicap dans le monde
- insuffisance coronaire (environ 3 millions de personnes en France)
- insuffisance cardiaque (environ 1 million de personnes en France)
- des maladies pulmonaires
- asthme (environ 3 millions de personnes en France)
- et hypertension artrielle pulmonaire, maladie rare
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Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique
Exemple de la trinitrine
2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.1 Dcouverte par hasard ou partir de donnes empiriques2.1.1. Dcouverte par hasard:
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Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique
2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.1 Dcouverte par hasard ou partir de donnes empiriques2.1.1. Dcouverte par hasard: exemple de la trinitrine (1)
Indication : Insuffisance coronaire
Physiopathologie:
Dsquilibre entre besoins en O2 et apports en O2
Limitation des apports par stnose dune artre coronaire
Dsquilibre
- en cas d des besoins (consommation doxygne), par ex. en rponse lexercice physique - survient alors une ischmie du myocarde, qui entrane le plus souventune douleur, dcrite comme angor ou angine de poitrine
Stnose de lartre coronaire droite avant (G)et aprs (D) intervention
Stnose: rtrcissement du calibre dune artreIschmie: diminution de lapport sanguin un organe
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2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.1 Dcouverte par hasard ou partir de donnes empiriques2.1.1. Dcouverte par hasard: exemple de la trinitrine (2)
1846, synthse de la nitroglycrine (Ascanio Sobrero)
1867, Alfred Nobel stabilise la molcule avec des kieselguhrs (poudre fossile de diatomes), production de dynamite.
Les ouvriers travaillant la fabrication de la dynamite se plaignent de cphales.
Cette maladie du lundi (Monday disease) est lie aux proprits pharmacocintiques de la trinitrine, avec demi-vie courte et accoutumance.
L'arrt de lexposition des ouvriers le week-end entranait le lundi une rcidive des maux de tte
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2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.1 Dcouverte par hasard ou partir de donnes empiriques2.1.1. Dcouverte par hasard: exemple de la trinitrine (3)
1846, synthse de la nitroglycrine (Ascanio Sobrero)
1867, Alfred Nobel stabilise la molcule avec des kieselguhrs (poudre fossile de diatomes), production de dynamite.
1879, William Murrell utilise la nitroglycrine pour la premire fois dans le traitement de langine de poitrine (angor) par voie sublinguale: trinitrine
1977, Ferid Murad (prix Nobel 1998), ses effets sont dus au monoxyde dazote (NO.).
1979, Louis Ignarro, (prix Nobel 1998), montre que le NO. provoque une relaxation des muscles lisses des artres
1985: La trinitrine est commercialise sous forme de patch (voie percutane)
La puissante action vasodilatatrice de la trinitrine explique sa capacit dclencher des cphales (vascularisation du cuir chevelu)
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2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.1 Dcouverte par hasard ou partir de donnes empiriques2.1.1. Dcouverte par hasard: exemple de la trinitrine (4)
Pharmacologie:
La trinitrine et les drivs nitrs sont donneurs de NO. et augmentent la production de GMPc
Ce sont des vasodilatateurs artriels et veineux,
Ils agissent plusieurs niveaux pour traiter linsuffisance coronaire- des besoins en O2 en rponse la vasodilatation veineuse
- des apports en O2 par vasodilatation des artres coronaires
GMPc: GMP cyclique, GMP 3', 5' cyclique. Nuclotide cyclique, messager intracellulaire synthtis par les guanylate- cyclases
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Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique
2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies2.1 Dcouverte par hasard ou partir de donnes empiriques
2.1.1. Dcouverte par hasard : exemple de la trinitrine (5)
Lappellation courante driv nitr est impropre dun point de vue chimique,la trinitrine est un ester nitrique :ester trinitrique du propane-1,2,3-triol
C NO2
driv nitr
C O
ester nitrique
NO
