Aus dem Pharmakologisehen Institut der Universitgt Heidelberg.

(~ber Analgesie und Atemwirkung der Morphingruppe.

u

Werner Keil und Franz-Hartwig Piihls.

(Eingegangen am 16. Februar 1936.)

In den I-Ignden von A. Weiss I hatte die Novocain-Morphiummethode zur Bestimmung der analgetischen Wirkung gute quantitative Ergebnisse erzielt. In einer SlO~iteren Dissertation hat nun W. WeiB ~ eine Ab~nderung dieser Methode ausgearbeitet,, die nieht minder verlafllich ist, und die es erlaubt, die von A. Weiss erhaltenen Analgesiewerte fiir die Stoffe der Opiumgruploe naehzuprtifen. Die Forderung einer solehen NaChlOriifung ergab sich aus einer Arbeit vonW. Kei l undA. Kluge a, die das St raubsche Schw~inzehenphanomen fiir eine quantitative Messung der analgetischen Wirkung benutzten, und die beimVergleich einzelner Stoffe der Morphium- gruppe abweichende Resultate erhalten batten. W~ihrend die Werte fiir Pantopon, Laudanon, Heroin und Dilaudid bei beiden Methoden ungef~ihr zusammenfielen, nahm besonders das Narkophin eine Ausnahmestellung ein, insofern, als mit der Schw~nzchenmethode gepriift das Narko!ohm ungleich wi~ksamer war, als -es seinem Morphingehalt entsprieht, w~ihrend bei der Methode yon A. Weiss diese Steigerung des Morphineffektes nicht naehzupriifen war.

Eine weitere pra~iseh nieht unwiehtige Frage, namlieh die der Atem- wirkung in der Opiumgruppe, semen gleiehzeitig dureh diese Methode spruehreif zu werden. Immer wieder wird far einige Vertreter der Mor- phiumgruppe eine besonders giinstige Atemwirkung behauptet. Unzweifel- haft ist unter bestimmten Bedingungen, insbesondere bei nur sehwaeher Morphiumwirkung, ein Antagonismus innerhalb der Opiumalkaloide naeh- weisbar. Ebenso wird yore Dilaudid eine besonders geringe Atemwirkung behauptet. Unsere nunmehrige Methode erlaubt es, beim gleiehen Tier Atemwirkung und analgetische Wirkung zu messen nnd so eine neue Vergleichsm6glichkeit zu sehaffen.

Methode.

Die yon W. Weil~ 2 ausgearbeitete Methode zur Bestimmung des analgetischen Effektes wird folgenderma6en durchgefiihrt:

Ftir die Versuche dienen ruhige Tiere, Kaninchen yon bestimmter Basse, deren Eignung fiir derartige Versuche bekannt ist, mit einem Gewieht yon ungefiihr 2 kg.

1 Weiss , A.: Naunyn-Schmiedebergs Arch. 167, 177 (1932) . - 2 Weiss, W.: Inaug.-Diss. Heidelberg 1935. -- 8 Keil, W. u. A. Kluge : Naunyn-Sehmiedebergs Arch. 174, 493 (1934).

19"

286 W. IKEIL und F.-H. P0rtr.s:

Wie iiblieh wird der Bindesaek entfaltet und ungef~ihr 0,5ecru einer 2~ NovocainlSsung eingefiillt. Diese LSsung bleibt dort 2 Minuten liegen. Mit .dem Verfahren yon C. Regnier 4 wird nun der Grad der Lokalanisthesie yon Minute zu Minute bestimmt. Naeh etwa 20 Minuten klingt die Novoeainwirkung ab. Es werden nun 0,2 cem einer 2%igen MorphinlSsung pro kg Tiergewich~ intravenSs injiziert. AnsehliefJend an die Injektion tritt sofort die 100 ~oige Novocainwirkung ~r Bin, am nach 3--4 Minuten wieder abzuklingen.

Es wurden folgende Werte erhalten:

Tabel le 1. 20. VI. 1935. Kaninchen Nr. 2; Gewicht: 2,18kg. Linkes Auge. 2 ~ Novoeain in Na C1-LSsung.

Zeit . . . . . . . . . . 10 15 17 21 23 25 28 30 32 34 Anzahl der Reize . . . . 100 100 79 64 55 51 58 33

Zeit . . . . . . . . . . 36 37 38 39 40 41 42 43 44 Anzahl der Reize .... 22 + I00 i00 'i00 88 40 36 31

0,2 ecru, 2% Morphin/kg.

Als wirksame Dosis wurde diejenige bezeiehnet, nach deren Injektion die analgetisehe Wirkung mindestens 3 Minuten dauert.

Zur Kri t ik dieser Methode ist yon vornherein festzustellen, des sie ein anderes Stadium der Analgesie mis t als die alte Methode yon A. Wei s s . Darnels wurde die analgetische Dauerwirkung erfal~t, die unmittelbare Morphinwirkung in den ersten Minuten nach der Injektion dagegen war nicht best immbar. Die neue Methode bes t immt nur die Sofortwirkung der Analgetiea in den niehsten Minuten naeh der Inie]ction. Die dabei verwandten Morphindosen sind erheblich geringer, sie betragen nur 1/2--1/4 derienigen yon A. W e i s s , und es wird ausdriicklieh darauf verziehtet, die analgetische Dauerwirkung der Oloiumalkaloide zu verfolgen. Es ist daher nieht erstaunlieh, des die beiden analgetischen Methoden zum Teil ver- sehiedene Werte ergeben.

Die Atemwirkung der Morphiumgruppe wurde wie friiher mit der I ) r e s e r s c h e n Methode gemessen. Es wurde diejenige Dosis best immt, die des Atemvolumen um 40--50 ~o herabsetzt. Diese Dosis wurde als wirk- same Dosis bezeiehnet.

Die Versuche fanden s tar t an einer Grulol0e yon 5 Kaninohen. Fiir jedes dieser Tiere wurde im analgetisehenVersueh wie im Atemversueh die wirksame und unwirksame Dosis der einzelnen Rauschgifte b~stimmt.

Ein solcher Versuch ging iolgendermaSen vet slob:

Tabelle 2. Bestimmung der wirksamen analgetisehen Dosis. Rausehgift: Dilaudid 1/4 % in ?hysiologiseher IKochsalzlSsung.

Tier Gewi~ht Dosis Wirksam oder Wirksame Nr. in kg Datum in ccfia]kg unwirksam Dosis in mg]kg

1 3,3 30. VIII. 0~I wirksam I 0~25 3,27 g. IX. 0 , 0 5 unwirksam [

4 Regnier , C.: C. r. See. Biol. Paris 7T, 558 (1923).

Uber Analgesie und Atemwirkung der Morphingruppe.

Tabelle3. Bes t immung der wi rksamenDosis im Atemversuch. R~uschgift : Dilaudid i/4 %.

287

Tier

Nr.

Gewicht in kg

3,3 3,2

Datum

. IX. �9 I X .

Dosis in cem]kg

0,05 0,1

Atemvolumen

vor naeh Injektion Injektion

22/520 15~420 22/550 13i310

Wirksam Herab- oder setzung

unwirksam i in O/o i

I

unwirksam I 19,2 wirksam I 43,6

Wirks~me Dosis

in mg/kg

0,25

In Zweifelsfgllen erfolgten wiederholte Bestimmungen. Die Stoffe der Morphiumgruppe wurden, yon Ausnahmei~tllen abgesehen, in der folgenden Konzentration injiziert: Morphium 2 ~o, Pangopon 4 ~ , Laudanon 4 ~ , Narkophin 2 ~o, DiCe.did G %, Dieodid 2~o, Heroin ~/2~-

Es wurden 253 Einzelversuche angestellt, und zwar 160 Atemversuehe und 93 analgetisehe Versuche. Die dabei erhaltenen Werte sind in folgenden Tabellen zusammengefagt:

Tabelle 4. Wirksamkei t im analgeMschen Versuch in mg pro kg Tiergewieht.

I Tier

?gorphin Pantopon I Laudanon Narkophin Dilaudid Dieodid Heroin Nr.

Im Mittel / 3,6 pro kg Gewicht

4 4

7,2 6,0

Tabelle 5.

0,25 2 0,25 2 0,125 1 0,25

6 0,25 2

4,0 0,225 2,0

Wirksamkei t im Atemversuch in mg pro kg Tiergewicht.

0,5 0,5 0,25 0,5 0,5

0,45

Tier Nr.

Im Nittel pro kg Gewicht

Morphin

4

2,8

i

Panlopon I Laudanon

s

4,8 4,0

Narkophin

3,0

Dilaudid

0,25 0,125 0,125 0,25 0,125

0,175

Dicodid

1,8

Heroin

0,25 0,25 0,125 0,25 0,25

0,225

Es ist notwendig, die so erhaltenen Werte mit denen zu vergleichen, die mit den Methoden yon A. Weiss 1 und yon W. K e i l und A. K l u g e 1 erhalten wurden:

288 W. KEIL und F.-H. POHLS :

Tabelle 6.

Untersuehter Stoff

Morphin . . . . . Pantopon . . . . Laudanon . . . . Narkophin . . . . Dilandid . . . . . Dieodid . . . . . Heroin . . . . .

Analgeslewert

nach nach W. K e i l A. W e i s s and A. K l u g e

in O/o in o/o

100 100 65 64 65 65 32 96

500 300 56

2-80 234

Aus elgenen u

Analgesie- Atem- wef t wi rkung in % in O]o

100 100 50 58 60 70 90 93

1600 1600 180 155 800 1600

3Ior- phin -

gehMt in Olo

100 50 50 30

Analgesie- ~vert * beim

Mensehen in %

100 50 50 30

500 66

200

* Analgesiewert beim Mensehen berechnet aus der Dosis der iiblichen Handelspaekungen.

Es ergibt sich aus de~ vorliegenden Tabelle, da~ die alte Methode yon A. W eis s 1 die unmittelbare Potenzierung der analgetischen Wirkung dutch die Nebenalkaloide des Opiums nicht erfassen konnte. Sowohl die Methode yon W. K e i l und A. K l u g e z sowie nunmehr die Methode yon W. Weil~ ~ zeigen - - besonders auffiillig am Beispiel des Narkophins - - , daI~ in der Tat unter bestimmten Bedingungen eine Potenzierung stattfinden kann. Start einem Analgesiewert yon 30~o, der g e m ~ dem Morphingehalt zu erwarten war, wurde ein solcher yon 90, 93 und 96 ~o gemessen. Der sehr viel geringere Weft in den Versuchen yon A. Weiss 1 mag daciurch ver- ursacht sein, da~ die Morphium- und Narkophinpotenzierung zwar in den ersten Minuten nach der Injel~ion besonders stark, indessen yon kurzer Dauer ist, so daI~ nach 1--2 Stunden nut noch die reine Morphiumwirkung iibrig bleibt, die sich aus den Versuchen yon A. Weiss 1 ergibt. Auch wurden in diesen friiherenVersuchen die 2--4fachen Narkophinmengen verabfolgt. Dagegen war die Potenzierung im Falle von Pantopon und Laudanon weniger iiberzeugend. An Stelle einer Ailalgesie yon 50 ~o - - entsprechend dem Morphiumgehalt - - wurden mit nunmehr vier verschiedenen quanti- ta t iveu Methoden Werte yon 50--70 ~o gemessen. Immerhin liegen auch diese Werte si~mtlich in der gleichen Richtung und zum Teil aul~erhalb der Fehlergrenzen.

Ganz besonders auffallend ist der Unterschied bei den Dilaudidwerten. Wiihrend die friiheren Methoden einen Analgesiewert von 300--500~o ergaben, beobachten wir nunmehr einen solchen yon 1600 ~o- Das spricht fiir eine besonders starke Analgesie in den ersten Minuten nach der Injektion, die dann, verglichen mit den anderen Stoffen der Morphiumgruppe, besonders rasch abzuklingen schein% so dal~ nach einiger Zeit nur noch 300--500 ~o gemessen werden. Die yon anderer Seite behauptete Sonderwirkung des Dilaudids in bezug auf seine analgetische Wirkung erf~hrt so eine weitere Stiitze. Verbunden damit ist allerdings eine besondere Ungleichm~i~igkeit der Wirkung.

Uber Analgesie und Atemwirkung der Morphingruppe. 289

Uber die Atemwirkung der hnalgetiea.

Es soll nunmehr die ]~rage behandelt werden, oh, mit unserer Methode gemessen, einzelne Stolle der Morpl~iumgruppe dureh besonders starke oder geringe Atemwirkung ausgezeiehnet sin& Wit en~nehmen den obigen Tabellen 4 und 5 die folgenden experimentetlen Durehsehnittszahlen:

Tabelle7. Verhiil tnis von ana lge t i seher Wirkung und Atemwirkung.

Anal- A t e m - A t e m - / getische w i r k - Yer- Anal -

Rausehg i f t I Dosis s ame hiil tnis Rausehgi f t - ge t i sehe w i r k - I Ver- s ame h~ltnis , Dosis Dosis Dosis I

M o r p h i u m . . . i 3,6 2,8 Pantopon . �9 �9 i 7,2 4,8 Laudanon . . . [ 6,0 4,0 Na r koph in . . . I 4,0. 3,0

1,28 1,50 1,50 1,33

Dilaudid . . . . Dicodid . . . . Heroin . . . .

0,225 %0 0,45

0,175 t 1,29 1,8 i,I0 0,225 2,0

Es ergibt sich, dal3 in allen Fallen diejenige Dosis, die eine 40--50 ~oige Herabsetzung des Atemvolumens zur Fo]ge hat, erheblich geringer ist als diejenige, die, mit unserer Me~ilode gemessen, analgetisch wirkt! Ins- besondere kann nich~ bestatigt werden, dal] bei der analgetischen Dosis yon Pantopon, Laudanon und Narkophin die Atemwirkung geringer ist als beim Morphium. Immer geht, mit Ausnahme vom Heroin, analgetische Wirkung und Atemwirkung weitgehend parallel, wie das schon W. S t r a u b 5 in seinen klassischen NarkopLinversnchen annahm.

Aueh beim Dilaudid lgl]t sich die behanptete geringere Atemwirkung bei der analgetischen Dosis nicht naehweisen. Im Gegenteil ist die analge- tische Dosis d e s Dilaudids infolge der besonderen Versuchsanordnung erheblieh kleiner, als man mit anderen Methoden erwarten mii~te, so dal~ der Wert yon 1,29 als besonders giinstig zu gelten hat.

Auch durch die vorliegenden Versuche wurde die besonders starke Atemwirkung des Heroins noch einmal bestatigt, die schon yon H. D r e ser 6 L. G u i n a r d 7, H. Leo s und W. y o n S e h r S d e r 9 gesehen wurde.

Beobachtungen fiber )Iorphinismus bei Kaninchen.

Wider Erwarten sahen wir t rotz der enormen Dosen, die nach und nach zugefiihrt wurden, unter unseren Versuchstieren nur ein einziges, das gegen Mortohium unempfindlicher wurde.

Solche Tiere sind bereits yon C. A m s l e r t~ U. G r i i n i n g e r 11, K. v a n D o n g e n 12 und R. G o t t l i e b is beschrieben worden. Unser eigenes Versuchs-

5 St raub, W.: Biochem. Z. 41, 419 (1912). - - 6 Dreser, I5.: Naunyn- Sohmiedebergs Arch. 71, 485 (1898); Therap. Mona tshefte 12, 505 (1898).

@ninard, L.: J. dephysiol, et pathol, g6n. 1899. - - s Leo, 15.: Dtseh. reed. Wsehr. 1899, Nr. 12. - - 9 yon Sehr5 der, W. : Naunsm-Sehmiedebergs Arch. 27, 96 (1890). - - lo Amsler, r Naunyn-Sehmiedebergs Arch. 161, 233 (1931). 11 Oriininger, V.: Ebenda 126, 75 (1927). - - 13 van Dongen, K.: Pfltigers Arch. 162, 54 (1915). - - la Got t l ieb , R.: Miizlch. reed. Wschr. 1926, S. 595.

290 W. KEIL und F.-H. PO~Ls:

tier hat te bereits die Morphium-, Pantopon-, Laudanon- und Narkophin- versuche durehgemacht, so dab ffir dieses Tier im analgetisehen Versueh und im Atemversuch wirksame und unwirksame Dosis bekannt war.

Die ersten GewShnungserseheimmgen wurden festgesteltt, als man nunmehr mit den Dilaudidversuehen begann. Es bot sieh dadureh die willkommene GelegenheiL um zu entseheiden, ob solehe Tiere allein resistent werden gegen Horphium, oder ob die ganze Reihe der Morphiumpr~parate dutch die vergnderte Reaktionslage des Tieres betroffen wird.

Wir fiihren daher die Einzelheiten fiber dieses morphinisierte Kaninehen in fo]gendem an:

Tabelle 8. 1. N ormal t ie r. Gesehlech~ : mannlieh ; Farbe : grau; Gewicht : 2,5 kg.

Ar~ des Rauschgiftes

Norphium . . . Pantopon . . . Laudanon . . . Narkophin. . .

Gesamt- dosis

in mg

19 22 26 14

Analgetische Wirkung

unwirksame wirksame Dosis in mg/kg Dosts i~ mg/kg

6 ' 8 4 8 2 4

�9 Atemwirkung

~Inwirksame Dosis in mg/kg

wirksame Dosis in mglkg

Beim Dilaudid t ra ten dann dis GewShnungserseheinungen ein, so dab man nunmehr bei einem morphinisierten Kaninchen analgetiseh- und a tem- wirksame Dosis best immen konnte.

Tabelle 9. 2. Morphin i s ie r tes Tier.

Art des Rauschgiftes

Morphium . . . . . . . . . Pantopon . . . . . . . . . Laudanon . . . . . . . . . , Narkophin . . . . . . . . . Dilaudid . . . . . . . . . . Dieodid . . . . . . . . . . Heroin . . . . . . . . . .

Gesgmtdosis in mg/kg

28 48 40 20 3

16 1,75

Analgetische Wirkung

unwirksame Dosis in mg/kg

6 12 12

6 0,375 4 5,5

wirksame Dosis in mg/kg

6 16 16 8 0,5 8 1

Bei Mlen untersuchten Stoffen der Morphingruppe ist demnach die wisksame Dosis dutch die GewShnungserscheinung erheblich gr5ger ge- women; bei den meisten ist sie doppelt so grol~, beim Dicodid, verglichen mit unseren Normaltieren, bet ragt sie d~s 3--4fache.

Die gleiche vergnderte Wirksamkeit der Morphiumgruppe l~Bt sich auch fiir die Atemwirl~ung feststellen. Hier haben wir indessen wegen experimenteller Schwierigkeiten nicht alle Einzelstoffe untersuchen k6nnem Wir geben infolgedessen nur die analgetischen Dosen an, die fiir alle unter- snchten Stoffe vorliegen.

~ber Analgesie und Atemwirkung der Morphingruppe. 291

Dutch diesen Versueh wh~d der Beweis gefiihrt, dab ein Tier, das gegen Morphium unempfindlieh geworden ist, gleiehzeitig in entsprechender Weise aueh auf Pantopon, Laudanon, Narkophin, Dilandid, Dieodid und Heroin weniger reagiert. Die MorphiumgewShnung erstreekt sieh auf die ganze Gruppe der Morphiumpri~parate.

Unsere Hoffnnng, under den Morphiumderiva~en das eine oder andere zu linden, das aneh bei einem morphinisierten Tier bei iiblieher Dosis volle Wirkung besitzt, ist demnach enttguseht worden. Trotz groBer Untersehiede im ehemisehen Auiban ist der Meehanismus der GewShnungs- erscheinungen bei alien Prgparaten der Morphiumgrnppe der gleiehe.

Zusammenfassung. 1. Es wird eine veriinderte Methode zur Messung des Analgesiewertes

yon Morphiumpriiparaten an Kaninehen besehrieben. 2. 1Kit dieser Methode gemessen betrggt das Verhgltnis der analge-

tisehen Wirknng von:

Morphium : Pantopon : Laudanon : Narkophin : Dilaudid : Dioodid : 2Ieroin = 100 : 50 : 60 : 90 : 1600 : 180 : 800

2Vlit anderen Meghoden gemessen betragen die entspreehenden Ver- h~ltnisse naeh A. Weissl :

100 : 65 : 65 : 32 : 500 : -- : 280

oder nach W. Kei l und A. Klugea:

100 : 64 65 : 96 : 300 : 56 : 234

3. Aus den untersuchten Substanzen hebi sich einerseits das Narkophin hervor dutch die starke, abet kurz anhaltende Yotenzierung des analgetisehen Morphiumeffektes, andererseits das Dila~did dutch seine besonders starke Soiortwirkung sowie dutch sein rascheres Abklingen.

4. Die Atemwirkung trit t bei allen untersuchten Stoffen bei geringeren Dosen auf als die analgetisehe Wirkung. Immer geht die Stgrke der Atem- wirkung auf der analgetisehen Wirkung parallel. Nur das Heroin ist dnreh besonders auifallende Atemwirkung ausgezeichnet.

5. Ein morphinisiertes Kaninehen erwies sieh als gleieh unempfindlieh gegen Morphium, Pantopon, Laudanon, Narkophin, Dilaudid, Dieodid und Heroin. Der ~orphinismus besteht demnaeh in einervergndertenReaktions- lage des Tieres gegen die gesamte Morphiumgrnppe.