Uber den Gasweehsel careinomatiiser Ratten und seine Beeinflussung durch Biintgenbestrahlung des Tumors.

Von Marcel Hiindcl und Kenji Tadcnuma,

(Aus der Strahlenabteilung [Priv.-Doz. Dr. Halberstddter] des Instituts ftir Krebs- forschung [Geh. l~at Blumenthal] und der II. ]VIedizinischen Klinik [Geh. Rat Kraus]

der Universit/t$, Charitd, :Berlin.)

(Eingegangen am 21. Januar 1924.)

Es wird schon seit l~ngerer Zeit angcnommen, dab die Krebs- geschwulst durch Abgabe chemischer S tof fe den Mutterorganismus beeinflul~t. Die Anh~nger dEr parasit~iren Geschwulsttheorie dachten an spezifische, den Bakteriengiften verwandte Toxine. Andere Autoren sahen in unspezifischen yore Geschwulstgewebe produzierten Substanzen, vielleicht fermentat iver Natur - - es wurden insbesondere proteo- und peptoly~ische Fermente beschuldigt - - , die Trager der delet5ren, zum Krankheitsbilde der Krebskachexie fiihrenden Wirkungen der Ge- schwiilste. Es wurde auch den sekundiiren Ver~nderungen des Tumors (Ulceration, Sekund~rinfektion, Blutung) und der Behinderung der Nahrungsaufnahme beim Zustandekommen der Kachexie eine wichtige Rolle zugeschrieben (Ferd. Blumenlhal u .A. ) . Trotzdem spezifische Krebstoxine nicht mit Sicherheit nachgewiesen werden konnten und die wichtige Rolle der sekundiiren Momente im Symptomenbilde der Krebs- krankheit anerkannt werden mug, glauben wir doch an der Annahme festhalten zu mfissen, dab auch chemische Beziehungen zwischen Ge- sehwulst und Organismus bestehen, deren Bedeutung man keineswegs unterschhtzen daft. Man kSnnte wohl yon einer chemischen Korrelation zwisehen Tumor und Organismus sprechen. Einerseits bilden sich im Tumorgewebe Stoffe - - man mul~ eine Vielheit von Stoffen, die beim Stoffwechsel der Gesehwulst frei werden, annehmen - - , die die nachste Umgebung durch direkte Diffussion beeinflussen und in dic entfernten Organe durch den Kreislauf gelangen. Die KSrperzellen erfahren eine Sch~digung und Umstimmung, die zum Bilde der Kachexie beitrSgt und das schrankenlosE Wuchern der Gesehwulst begiinstigt. Andererseits ist das Milieu, in dem er wachst, die LEistungsfi~higkeit und Leistungs- art der Zellen des Wirtsorganismus aueh fiir den Tumor nicht gleich- giiltig. ~Vir weisen auf die Abh~ngigkeit der Tumorentwicklung yore

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Alter, auf die viel weniger bekannten Beziehungen zum Geschlecht und zu den Blutdriisen i iberhaupt and auf die Erblichkeitsph~nomene hin. Wir erinnern an die Untersuchungen yon Freund, .der im Serum yon Krebskranken das Fehlen yon lytischen F~thigkeiten gegeniiber dem Tumorgewebe nachwies. Alle diese Erscheinungen, aueh wohl die Ascolische Meiostagrhinreaktion und die immunisatorischen Vorg~nge fallen zum grSl~ten Teil in das Gebiet der chemischen Korrelat ion zwischen Geschwulst und Wirtsorganismus.

Unter den Untersuchungen, die sich veto Gesichtspunkt des Stoff- wechsels mit dem Gesehwulstproblem besch~ftigt haben, kann man zwei Gruppen unterseheiden. In die erste Gruppe gehSren Arbeiten, die die chemischen Leistungen des Tumors selbst zu erforsehen suchten. Diese Aufgabe wurde in erster Linie durch das Studium des Verhaltens des Geschwulstgewebes in vitro angegangen. Hierher geh6ren die Unter- suehungen von Petty, F. Blumenthal, Neuberg, Abderhalden, O. War- burg und Minami und deren Mitarbeitern. Diese Studien ffihrten zu hi,heron Kenntnissen fiber die fermenta t iven Eigenschaften der Tumoren, - insbesondere wiesen sie im Tumorgewebe proteolytische und peptid- spaltende Fermente nach, ferner die F~higkeit, in erh6htem Grade Zueker in Milchsaure umzuwandeln. In dasselbe Gebiet gehSren die neueren Arbeiten yon Russel und Crye und Russel und Woglom, die den Sauerstoffverbrauch in vi tro bei raseher wachsenden und histologisch differenzierteren Tumoren h6her fanden und aus dem respiratorischen Quot ienten schlossen, da~ rasch wachsendes Geschwulstgewebe mehr Kohlenhydrate verbraucht, la~tgsam wachsendes mehr Fette. Brahn unter- suehte die Oxydationsfi~higkeit der Krebsknoten der Leber, Watermann und Dirken stellten den hSheren Sauerstoffverbraueh des Geschwulst- gewebes im Vergleich zum normalen lest. Einer yon uns (Tadenuma) untersuchte den Stoffweehsel des Tumors im lebenden Tier: es wird die vom Tumor (Hiihnersarkom) resp. vom tumortragenden Flfigel ab- fiihrende Vene auspriip~riert, das Blut untersucht und mit dem der anderen gesehwulstfreien Seite vergliehen. Es wurde so der hShere Verbrauch der Kohlenhydrate durch den Tumor nachgewiesen.

Andere Arbeiten besehiiftigen sich mit dem Stoffweehsel des mi t dem Tumor behafteten Organismus.. Obwohl auf diesem Gebiete unsere Kenntnisse in sehr vieler Hinsichg noch mangelhaft sind, steht doeh lest, dab der Stoffweehsel des Wirtsorganismus unter dem EinfluB der Geschwulstentwieklung mancherlei Anderungen erf~hrt. Es wurde die Vermehrung der Aminos~uren, Oxyproteinsi~uren, Urobilin, das Auftreten yon Albumosen und AcetonkSrpern im t t a rn und einiges andere gefunden (Triplet, Salkowski, Salomon und Saxl, Pr. Miiller u. A.). I n dieses Gebiet der Beeinflussung des Stoffwechsels des Organismus durch die Entwicklung eines malignen Tumors geh6ren auch im wesent-

und seine Beeinflussung durch Riintgenbestrahlung des Tumors. 199

lichen unsere vorliegenden Untersuchungen tiber den Gasweehsel bei Carcinomratten.

Wir untersuchten 15 carcinomat6se Rat ten ; die Geschwiilste waren yon verschiedener GrSfle und waren nicht ulceriert. Ferner unter- suchten wir 20 gesunde Rat tan . Wir fassen hier die Resultate zusammen; auf die technisehen Einzelheiten warden wit im experimentellen Tail eingehen. Es ergab sich folgendes: Im Durchschnitt war der respiratorische Gaswechsel der Carcinomratten im Vergleich zu dam der gesunden herab~ gesetzt und zwar um ca. 10%. Diese I terabsetzung ist im wesentlichen auf das Konto der R a t t an mi t grol]en Tumoren und: liinger zuriick. liegender Impfung zu buchen. Hier betrug die Herabsetzung bis 20%, w~hrend bei noch nicht lange geimpften Ra t t en mit kleinen Tumoren der Gaswechsel gegeniiber der Norm nicht ver~tndert, oder etwas herab- gesetzt oder auch etwas erh6ht gefunden wurde. DaB bei dieser Herab- setzung des respiratorischen Gaswechsels der Gasweehsel des Tumors selbst zum Ausdruck kommt, ist sehr wenig wahrscheinlich. Das Ge- schwulstgewebe verbraucht ja mehr Sauerstoff als normales - - zumal bei rasch wachsenden Tumoren (Russelund Gye, Watermann und Dirken), Wir k6nnen unseren Befund nur in dam Sinne deuten, dab durch vom Tumor s tammende Stoffe der Stoffwechsel der K6rperzellen beeinflul~t wird. Wir wollen mit F. Blumenthal annehmen, dal~ es sich um eine StSrung in den oxydat iven Vorg'~ngen der Zellen handelt, die neben anderen noch unbekannten Vorg~ngen das Wesentliche der Krebs- kachexie ausmachen dtirf~e. Die sekundi~ren Momenta haben in unserem Falle weniger Bedeutung.

Die zweite Frage, der wir nachgingen, war die nach der Wirkung der intensiven Tiefenbestrahlungen der Geschwiilste auf den Gas- wechsel der Rat tan. Betreffs der Einzelheiten wollen wir wieder auf den experimentellen Tail verweisen und hier nur die Resultate zusammen- fassen. ES verhal ten sich wieder die Tiere mit kleinen und mit grof~en Tumoren durchaus verschieden. Die ersteren reagierten auf Bestrah- lungen nieht konstant . Teilweise war der Gaswechsel nach der Bestral~- lung herabgesetzt, teilweise gesteigert. JBei allen untersuchten Rattan mit gro/3en Geschufiilsten konnten wit dagegen eine wenn auclt nicht betrdichl- liche Steigerieng des Gaswechsels ]eststellen. Bei gesunden Ra t t en land sieh nach unter denselben Kautelen ausgefiihrten Bestrahlungen ent- weder keine Xnderung oder eine t terabsetzung des Gaswechsels. Wir stehen bei der Erkliirung dieses Befundes wieder vor der Alternat ive: I s t es der Tumor selbst, dessen Gaswechsel beeinflul~t wird, oder sind es seine BeZiehungen zum Stoffwechsel des Organismus des Wirtes. Aueh hier glauben wir, da[] weniger der Gasweehsel des Tumors selbst in Betracht zu ziehen ist. Eher miiBte man angesichts der Schadigung der vit.alen Kri~fte des Geschwuls tgewebes durch Bestrahlung eine

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200 M. Hiindel und K. Tadelmma: gTi)er den Gaswechsel carcinomatSser Ratten

Herabsetzung erwarten. Es seheint uns wahrscheinlicher, daft die Sch~digung der Tumorvitalit~t auch dar in ihren Ausdruck finder, da9 weniger oxydationshemmende Stoffe yore Tumorgewebe in die Blut- bahn gelangea.; durch die bessere Leistungsf~higkeit der Zellfermente kommt eine Steigerung des Gaswechsels zusbande. Zu einer Erkl~rung der umsatzsteigernden Wirkung der Tumorbestrahlung gelangt man auch, wenn man annimm~, dal3 die Bestrahlung nicht nur lokal, sondern auch allgemein, quasi immunisatoriseh einwirkt (Caspari). Es k6nnten w~hrend und naeh der Tumorbestrahlung vom Tumor um- satzsteigernde Stoffe in den Kreislauf gelangen.

Naeh der Fertigstellung unserer Arbeit sind Untersuchungen yon Neuschlo[3 ersehienen, die wir noch erw~hnen wollen. Bemerkenswert scheint uns seine Feststellung, dab Organe eines Tumortieres herab- gesetzte Oxydationsf~ihigkeit aufweisen. Diese Feststellung steht im E;nklang mib unseren Befunden und Erkl~rungen.

Zusammenfassend kSnnen wir sagen; Es 15fit slch bei Ratten mit groflen Carcinomen eine Herabsetzung des Gaswechsels ]eststellen, die durch Sch&tigung der oxydativen Vorff~inge in den K6rperzellen zustande kommt und als wichtige Beqleiterscheinung der Krebskachexie zu be- trachten ist. Bei Tie/enbestrahlung der Tumoren steigt der Gaswechsel dieser lCatten wieder an.

Experimenteller Tell. Methodik: Die Gaswechseluntersuehungen wurden mittels der Registrier-

vorriehtung yon Arnoldl durchgcfiihrt. Die Beschreibung der Apparatur finder sich in der Arbeit yon Asada. Herrn Doz. Dr. Arnoldi wollen wir fiir die ~ber- lasmmg seiner Apparatur fiir unsere Untersuehungen aueh hier unscrn Dank aussprechen.

Die Bestrahlungen wurden mit einer Coolidge-RShre ausgefiihrt. Die Be- strahlungsdauer war 1 Stundc.

Filter: 0,5 mm Kupfer ~ 1 mm Aluminium. Fokus-Hautubstand 30 em. 180 KV Spanmmg. 4 MA Stromst~rke-Belastung. FeldgrSBe: 4 • 4 em. Selbstverst~ndlieh wurden die Untersuehungen an niiehternen Tiercn und

alle unter denselben Bedingmlgen durchgefiihrt. Gaswechseluntersuvhungen an gesunden .Ratten.

O2-Verbrauch und CO~-Ausseheid~/ng versteht sich pro Stundc. Ratte 1. KSrpergewicht 120g; 0,36g O z, 0,40g CO~. Ratte Z. KSrpergewieht l l0g; 0,316g 02, 0,352g CO 2. t~atte 3. KSrpergewicht 98 g; 0,392 g 02, 0,440 g CO 2.

1 Stunde nach Bestrahlung: 0,387 g O~, 0,441 g CO 2. tCatte $. KSrperge~ieht 125 g; 0,371 g 0~, 0,412 g CO 2. I~atte 5. KSrpergewicht 96 g; 0,340g 02, 0,392 g CO 2.

1 St. 30Min. nach Bestrahlung: 0,347 g 0~, 0,387 g CO 2. Ratte 6. KSrpergewieht 93g; 0,315g 02, 0,341 g CO.:

1 Stunde naeh Bestrahlung: 0,301 g 02, 0,329 g CO 2.

und seine Beeinflussung durch Riintgenbestrahlung des Tumors. 20l:

Ratte 7. KTrpergewicht 125g; 0,410g 03, 0,450g CO 2. 1 Stunde naeh Bestrahlung: 0,416 g 02, 0,441 g CO s,

Ratte 8. KTrpergewicht 115 g; 0,341 g 0~, 0,383 g CO~. 1 St. 40Min. nach Bestrahhmg: 0,329g 02, 0,371 g C02.

Ratte 9. KSrpergewicht 108 g; 0,316 g O 2, 0,351 g CO S. 1 Stunde naeh Bestrahlung: 0,300g O 2, 0,342 g CO s.

Ratte 10. KTrpergewicht 84g; 0,298g 03, 0,331 g CO 2. Ratte 11. KSrpergewicht 125g; 0,365g 02, 0,410g CO 2. Ratte 12. KSrpergewicht 130g; 0,341 g 0~, 0,383 g CO s.

1 Stunde nach Bestrahlung: 0,322 g 03, 0,369 g CO s. Ratte 13. K5rpergewicht 100 g; 0,339. g 02, 0,349 g COz. Ratte 14. KTrpergewicht l l 0 g ; 0,376 g 02, 0,427 g CO s. Ratte 15. KTrpergewicht l15g; 0,401 g 02, 0,443 g CO 2.

40 ~VIin. naeh Bestrahlung: 0,389 g 02, 0,433 g CO S. Itatte 16. K6rpergewicht I15g; 0,353 g 02, 0,389 g CO s. Ratte 17. KTrpergewieht 99g; 0,300g 02, 0,339 g CO z. Ratte 18. KTrpergewicht 88 g; 0,293 g 02, 0,336 g CO S. Ratte 19. Kfrpergewicht 92 g; 0,309 g 02, 0,343 g CO 2. I~atte 20. KTrpergewieht l18g; 0,333g 02, 0,371 g CO 2.

Durehschnittlich: 0,343 g 02, 0,382 g CO s.

Gasu~chseluntersuc.hungen " an carcinomatSsen 3~alten.

Ratte 1. KTrpergewicht !15 g; 0,330 g 02, 0,369 g C02. 1 Stunde nach Bestrahlung: 0,344 g ON, 0,376 g CO 2. TumorgrSl~e: ca. 1 • 2 cm. Impfung: vor 3 Wochen.

Ratte 2. KTrpergewicht 125 g; 0,369 g 02, 0,409 g CO 2. 1 Stunde nach Bestrahlung: 0,357 g 02, 0,399 g C02. TumorgrTBe: ca. 0,5 X 1 cm. Impfung: vor 20 Tagen.

I~alte 3. KSrpergewicht 97 g; 0,320 g 02, 0,360 g CO 2. 45 Min. nach ]3estrahlung: 0,301 g 0 N, 0,340 g CO s. TumorgrTBe: ca. 1 • 1 em und 0,5 • 0,5 cm. Impfung: vor 18 Tagen.

Ratte 4. KSrpergewieht 92 g; 0,295 g 02, 0,335 g CO s. 1 St. 20 Min. nach Bestrahlung: 0,305 g 02, 0,348 g CO s. TumorgrSl3e: ca. 2 • 2,5 cm. Xmpfung: vor 22 Tagen.

Ratte 5. K6rpergewicht 105 g; 0,339 g 08, 0,382 g C02. 1 St. 40 ~in. nach Bestrahlung: 0,330g 02, 0,368 g CO s. TumorgrSBe: ca. 0,5 • 0,5 em. Impfung: vor 21 Tagen.

Ratte 6. KTrpergewieht 108 g; 0,346 g 02, 0,386 g CO 2. 1 Stunde nach Bestrahlung: 0,351 g 02, 0,394 g CO s. TumorgrTlle: ca. 1 • 1 em. Impfmlg: vor 19 Tagen.

Ratte 7. KTrpergewicht 110 g; 0,279 g 02, 0,309 g CO S. 56 Min. nach Bestrahlung: 0,296 g 0 N, 0,329 g COo. TumorgrSBe: ca. 3 • 3,5 cm. Impfmlg: vor 5 Wochen.

Ratte 8. KTrpergewieht 112 g; 0,301 g 02, 0,340g C02. 80 ~in. naeh Bestrahlung: 0,312 g 0 s, 0,338 g CO s.

202 M. ]-IiiHdel und K. Tadenuma: (~ber den Gaswechsel usw.

TumorgrSBe: ca. 3 • 2,5 cm. Impfung: vor 6 Wochen.

t~atte 9. KSrpergewicht 100 g; 0,281 g 02, 0,315 g CO 2. 1 Stunde nach Bestrahlung: 0,302 g 02, 0,339 g C02. Tumorgr51~e: ca. 4 • 4,5 em. Impflmg: vor 50 Tagcn.

t~atte 10. K6rpergewicht 98 g; 0,297 g 02, 0,338 g CO s. 1 Stunde nach Bestrahlung: 0,307 g 02, 0,344 g COu. TumorgrSBe: ca. 4 X 4 era. Impfung: vor 47 Tagen.

Ratte 11. KSrpergewicht 105g; 0,321 g 02, 0,342 g CO 2. 1 St. 20 Min. nach Bes t rah lung: 0,323 g 02, 0,339 g CO 2. TumorgrSl]e: ca. 1 • 0,5 und 2 • 2,5 cm. Impfung: vor 41 Tagen.

l~atte 12. K6rpergewicht 97 g; 0,301 g 02, 0,342 g CO s. 1 St. 40Min. nach Bestrahlung: 0,322g 08, 0,361 g CO s. Tumorgr61]e: ca. 5 • 4 ,5cm und ca. 1 • 1 cm. Impfung: vor 6 Wochen.

Ratte 13. K6rpergewicht 118 g; 0,327 g 02, 0,361 g C02. Tumorgr61]e: ca. 4 • 4 cm. Impfung: vor 50 Tagen.

Ratte 14. K6rpergewicht 130 g; 0,300 g 02, 0,343 g C02. 1 Stunde nach Bestrahltmg: 0,318 g 08, 0,352 g CO s. Tumorgr61]e: ca. 5 • 4,5 cm. Impfung: vor 46 Tagen.

.Ratte 15. K6rpergewicht 118 g; 0,311 g 08, 0,350 g CO s, Tumorgr6Be: ca. 5 • 6 cm. Impfung: vor 51 Tagen. Durchechnittlich: 0,315 g 02, 0,352 g CO s. Durchschnitt von den J~atten 1--6 mit kleineren Tumoren: 0,333 g 02,

0,373 g CO s. Durchschnitt yon den Ratten 7--15 mit groflen Tumoren: 0,302 g 08,

0,337 g C02-

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