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~BER DIE AUSSCHEIDUNG VON ANTIHISTAMINSUBSTANZEN IM MENSCHLICHEN DUODENALSAFT UND IN DER tlUNDEGALLE BEI ANGELEGTER GALLENFISTEL

UND DEREN QUANTITATIVE BESTIMMUNG. Von

WOLFGANG BENSTZ. A.us der ~edizinisehen Uaiversitg~ts-Polikliltik Heidelberg (Direktor: Prof. C. OEH~I~).

Im Hinbliek auf Wirkungsweise, Abbau und Aus- scheidung yon Antihistaminsubstanzen verdient das VerhMten der Leber bevorzugtes Interesse, da die Mitwirkung Mlergiseher Vorgange bei versehiedenen Lebererkrankungen ernsthaft diskutiert ward (Hepa- titis, akute getbe Leberatrophie, Lebereirrhose). So- welt war die Literatur iiberblieken, sand diese Ver- h~Lltnisse jedoch noeh wenig geklirt . ~'ber das Ver- halten canes AntihistaminkSrpers hinsichtlich seiner Ausscheidung in die GMle ist uns basher nut eine Arbeit bekannt; auf Grund yon tierexperimentellen Unter- suehungen mat einem radioaktiven Benadrylisotopen zeigt sieh, dab dieser Histaminantagonist zwar in der Leber festgehMten ward, abet nicht in die GMle fiber- tr i t t (A. GLAWZKO U. a.). Eigene Untersuehungen mat versehiedenen, klinisch gebr~Luchliehen Antihistamin- k6rpern sollen deshalb zur Kl i rung der Frage bei- tragen, ob diese Substanzen tiberhaupt in akt iver Form die Leber passieren k5nnen und in weleher Menge sic gegebenenfMls in der GMle erseheinen. Bei der verschiedenartigen ehemisehen Konsti tution der untersuehten Substanzen interessieI~e es uns aul3er- dem, inwieweit ein dieser entspreehendes nntersehied- laches VerhMten im tIinbliek auf die Ausseheidung zu beobaehten sein wfirde.

Methodik. Die Antihistamin-Aktivit~it des Sub- strafes (mensehlieher Duodenatsaft, Hundegalle) wurde am isolierten Meerschweinehendarm naeh MAGh'US ge- priift. Da far die ehemisehen Naehweise yon Antihist- aminsubstanzen in derRegel colorimetrischeBestimmun- gen erforderlieh, jedoch im GMlensaft sehwierig durch- ffihrbar sand und die biotogisehen Proben einen besseren VergMch der Wirkung versehiedener Antihistamin- substanzen erlauben, bedeutete die Verwendung des biologischen Testes, der nach Untersuehungen yon C. P~I~LMAN eher empfindlieher ist Ms der chemisehe Naehweis, eine wesentlieheVereinfaehung der Methodik. Die dutch 1 em ~ NativgMle gemischt mat 1 em 3 Hist- aminstandardl6sung bewirkte Darmkontraktion wurde gemessen und mat 100 % bezeiehnet (Standardkontrak- rich). Naeh intramuskulgrer Injektion des Anti- histamins wurde die Galle wiederum mat I-Iistamin- standardl6sung gemischt und der Tyrodel6sung im Testgef/~B zugesetzt. Enthielt diese GMle aktives Antihistamin, so war die Darmkontraktion ent- sprechend kleiner; diese Kontraktion wurde ebenfMls gemessen und in Brozentwerten bezogen auf die Standardkontraktion bereehnet. Der erhMtene Weft wurde mat a bezeiehnet. Die Antihistaminaktivitat war so mat der Differenz 1 0 0 - a in Prozenten fest- zulegen. Da die histaminolytische .Wirksamkeit der verwendeten Pr ipara te yon uns bestimmt worden war

Ktinische Woehensohrift. 29. 5ahrg.

(die Werte stimmten mat denjenigen anderer Unter- sneher iiberein), lieg sich hieraus die Antihistamin- konzentration des untersuehten Materials bereehnen. In basher fiblicher Weise wurde ein lineares Verh~ltnis der Histamin- zur Antihistaminwirkung angenommen, was jedoeh nur bedingt riehtig ist. Das wirkliche Ver- hil tnis entsprieht nach Untersuehmlgen yon 1~,o CNA und SILVA nicht einer Geraden, sondern wahrscheinlieh einer hyperbelihnlichen Kurve, d. h. zur NeutrMi- sierung der Wirkung caner stetig zunehmenden tt istaminkonzentration auf den isotierten Darm bedarf as caner weniger raseh zunehmenden Konzentration des Histaminantagonisten. Wenn es sieh jedoch wie hier um die Bewertung relativ kleiner Kurvenstficke handelt, so ward theoretisch und nach eigenen Unter- suchungen auch praktisch durch die Annahme linearer Verhaltnisse die ohnehin gegebene Fehterbreite nicht tibersehritten.

Zunaehst wurden 12 Versuehspersonen, die kliniseh ~veder an caner Leber- noeh GMlenwegserkrankung litton und Mle nach AbsehluB des Versuehes einen positiven GMlenreflex a.tff MgSO~ hatten, naeh Ein- legen der DuodenMsonde 10 mg Synopen-Geigy) intra- muskul~r injiziert. Die Antihistaminaktivitat des DuodenMsaftes wurde vet der Injektion, sowie 15, 30 nnd 45 man danaeh quantitativ bestimmt. In allen F~llen lieB sieh eine deutliehe Antihistaminaktivit~t des DuodenMsaftes naeh der Injektion yon Synopen feststellen, wobei die MaximMkonzentration yon Syn- open in den beobachteten F~llen zwischen 16.10 s und 50 .10 -s schwankte; in 5 Fallen war sie schon nach 15 man, in 4 F~llen nach 30 man und in 3 F/illen naeh 45 man festzustellen. Die Mittehverte der Anti- histaminkonzentration blieben bei den beiden ersten Gruppen wahrend der Beobachtungsdauer etwa gleich.

Naeh den vorausgehenden Untersuehungen war mat VorbehMt anzunehmen, dab die Antihistaminsubstanz in die GMIe ausgesehieden wurde. Um quantitative Bestimmungen in. wirklieh reiner LebergMle vor- nehmen und damit die Ausseheidung yon Antihistamin- k6rpern in die Galle objektivieren zu kSnnen , ver- wendeten war ffir die weiteren Untersuchungen Ms GMlenspender einen t Iund yon 12,5 kg Gewicht, bei dem naeh Cholecystotomie und Unterbindung des Choledoehus die GMle dutch einen Drain nach auBen in eine Gummiblase abflog. Da das Versuehstier, wie es bei Hunden die Jgegel ist, neben 3 Duet. hepat., die sieh ghnlieh wie beam ~ensehen zum Duct. eholedoehus vereinen und die GMtenblase mat Galle beliefern, angerdem einen Duet. hepat, besaB, der erst unmitt-elbdr fiber der Papille in den Choledochus miindete und daher trotz der Unterbindung GMIe ins

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664 W O L ~ B:~I~STZ: ~ber die Ausseheidung yon An~ihist~minsubs~nzen. Ktinische W o e h e n s c h r i f t

Duodenum ~bgab, war die Gefahr der Acholie nicht gegeben und das Versuchstier konnte fiber lgngere Zeit hinweg bei gutem Allgemeinbefinden erhalten werden. Der Verlust an Galle wurde mit einem Viertel der Gesamtmenge angenommen. In 2ti~gigen Ab, stgnden injizierten wir die nachstehend aufgeffihrten Antihistaminsubstanzen in einer der Tagesdosis fiir den Menschen entsprechenden Menge in 3 Portionen fiber 1 Tag verteilt intramuskul~r. Die Antihistaminakti- vitgt wurde in Gallenproben aus der 24-Stunden- Menge bestimmt, wobei die Werte bei den einzeluen Untersuchungen gute ~Ubereinstimmung ergaben. Nach Synopen-Geigy (3mal 10 rag) wies die Galle eine sehr deutliche Ant~histaminaktivit~t auf; 1 cm a Galle neutralisierte z. B. im Testgefi~B (Inhalt: 50 em ~) die

W 2~W

I 3 ~ g ~ ~ 7 g $ Ig I!

Abb. i. Aa~ihis~aminak$ivi ~i~t des menschlichen D uodenalsaf'tes naoh intra - muskulilrer Injektion yon 10 mg Syaopen (Bestimm~mg 15, 30 uud 45 ~n.

p.i.) . Inhal~ des Tes~gef~Bes: 50 cm ~. 1 1 cm ~ His~amins tandard lSsung ; K o n z e n t r a t i o n i m TestgefEB 1 . 1 0 -~. 2 l c m ~ H i s t a m i n s t a n d a r d l S s u n g - [ - 1 cm a nuodenaIsaf~ vo r Synopen. 3 1 ¢m a H i s t amins t anda rd lOsung + 1 cm ~ Duodena l sa f t 15 ra in p . L

(deu~liche A n ~ i h i s t a m i n a k t i v i t ~ t ). I I cm ~ His~aminst, andardlSsung (Darmkon~rak t ion noch deu~lich ge-

hemm~) . 5 1 cm a t t i s t am ins t anda rd lSsung der K o n z e n t r a t i o n 5 • 10 -~ ( D a r m noch

deut l ich g e h e m m t ) . 6 1 cm ~ H i s t am ins t anda rd lSsung ( D a r m r e a g i e r t wieder normal) . 7 l cm a H i s t a m i n s t a n d a r d l S s u n g + 1 cm a nuodena l sa f~ 30 ra in p . i .

(4eu~Iiche Aut ih i sSamina ]~ iv i t i i t ). 3 1 cm ~ H i s t a m i n s t a n d a r d l S s u n g (normaler Ausschlag, d. h. Ant ih i s~amin-

a k t i v i ~ t nach 30 m i n e t w a s ger inger ) . 9 1 cm ~ t t i s t a m i n s t a n d a r d l S s u n g -[- 1 cm ~ Duodena I sa f t 45 ra in p, i.

( D a r m noch deut l ich g e h e m m t ) . 10 1 cm a H i s t a m i n s t a n d a r d l S s u n g ( D a r m r e a g i e r t normal) . 11 wie bei 2.

D ie A n i ~ h i s ~ a m i n a k t i v i ~ i m Duodena t sa f t i s$ nach 15 rain a m s~trks~en ausgepr~g t , s ie n i m m t n a c h 30 u n d e twas m e h r nach 45 r a in ab.

Wirkung yon 1 em 3 HistaminstandardlSsung der Ken- zentration 50.10 -s ( = 50 y/cm s) auf den Darm, d .h . die Ant.ihistaminaktivitiit betrug nach unserer Defi- nition 100% (a ~ 0). Da der histaminolytische Quotient ffir Synopen mit 1:100 anzunehmen ist, betrug die Synopenausscheidung in der 24-Stunden- Galle (250 cm ~) insgesamt 0,125 mg oder 0,41% der injizierten Menge. Bei 4 Versuehen erreehnete sich der Mittelwert mit 0,3%. Die vergleichsweise ffir Synopen bestimmte Ausseheidung im 24- Stunden-Urin (1200cm ~) ergab 0,55 mg oder 2% der injizierten Menge, was in der GrSI~enordnung etwa den bei Benadryl und Pyribenzamin auf chemisehem Wege gefundenen Werte entspricht (W. D~LL U. a., McGA- WACK u. a.). Nach Injektion yon Antistin-Ciba (3mal 100 rag) wies die Galle ebenfatls eine deutliche Antihistaminaktivit~t auf,. wenn auch die Werte durch- schnittlich niederer lagen als bei Synopen. Die aus- geschiedene Menge betrug 0,78 mg als Mittelwert, d. h. 0,26% unter Verwendung eines histaminolytischen Quotienten yon 1:10. Im Gegensatz zu den Ergeb- nissen bei Synopen und Antistin konnte bei sonst

gleieher Versuehsanordnung nach Injektion von Luvistin-Boehringer (3real 75 mg), Avfl-Hoechst (3real 50 rag) und Soventol-Knotl (3real 30 rag) keine Anti- histaminaktivit~t der Galle naehgewiesen werden. Der histaminolytische Quotient hat nach unseren Unter- suehungen bei den zuletzt genannten Pri~paraten eben- falls etwa einen Weft yon 1:10.

Zusammenfassend ergibt sich aus den dargelegten Untersuchungen, dab AntihistaminkSrper in noch aktiver Form in die Galle ausgeschieden werden kSnnen, dab die Ausseheidungsverhi~ltnisse jedoeh fiir versehiedene Antihistamink5rper via Galle und Leber entspreehend der chemischen KonstRution stark differieren, was mSglicherweise mit einem mehr oder minder stnrken enzymatischen Abbau in der Leber zusammenh~ngt. Hieraus ergibt sieh in Uberein- stimmung mit anderen Untersuchungen, dab Anti- histaminsubstanzen nich~ ohne weiteres substituiert werden kSnnen. Die klinische Wirksamkei~dieser Subst~nzen bei allergischen Leberprozessen kann bei fehlender Ausseheidung in die Galle nicht ausge- schlossen werden. Andererseits ist die Wahrscheinlich- keit gegeben, dal~ hochwirksame Histaminantagonisten, wie z. B. Synopen, die in noch aktiver Form in der Galle erseheinen, den Ablauf allergischer Reaktionen der haufig mit der Entwicklung entztindlicher, de~ene- rativer oder cirrhotischer Prozesse verbunden ist, erfolgreieher hemmen als solche Praparate, die nur am Capillarendothel angreifen und die Leber ~ nieht passieren. Ob die untersehiedlichen klinischen ErfoIge der Behandlung der Hepatitis mit Antihistaminsub- stanzen, bei der sicher allergische Komponenten eine Rol]e spielen (EPPI~G~R), in diesem Sinne zu deuten sind, kann im Hinbliek auf alas bisher mitgeteilte, statistiseh unzureichende klinisehe Material nicht mit Sicherheit gesagt werden. Immerhin ist zu bemerken, dab FI~E:~ und W~LT~I~S~I~L mit einer Antihistamin- substanz, die in die Galle ausgesehieden wird (Antistin), den Verlauf yon sehweren Hepatitiden abkfirzen konn- ten, wi~hrend BLUM~NTHAL keine Beeinflussung des Krankheitsbildes bei Verwendung von Benadryl, das nieht in die Galle ausgesehieden wird (s. oben), sah. Zur weiteren Sieherung und Kliirung der Wirkungs- weise yon AntihistaminkSrpern bei Leberseh~den mit allergischer Komponente bleiben neben kliniseh-stati- stischen Beobaehtungen weitere tierexperimentelle Ergebnisse abzuwarten. Die Frage, ob und in welehem Mal~e AntihistaminkSrper in der Leber abgebaut werden und in weleher Weise sie den Leberstoffweehsel durch Besetzung der Grenzfl~chen beeinflussen, bleibt hierbei ebenfa]Is noeh Gegenstand weiterer Unter- suchungen 1.

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