Aus dem Pharmakologischen Institut der Universi~£t Marburg a. d. Lahn.

1Uber die Blutdruckwirksamkeit yon Sympatol an Menschen nach Yorbehandlung mit Ephedrin, Veritol und Pervitin.

Von

FRITZ HEIM.

Mit 3 Textabbildungen.

(Eingegangen am 19. August 1947.)

In einer frfiheren Arbeit 1 haben wir naehgewiesen, dab Adrenalin, Adrianol und Sympatol durch die von BLASCHKO, RICHTER und SCI~LOSSMA~ 2 vor allem in der Leber und Niere, doch auch in anderen Organen nachgewiesene Aminooxydase rasch zerstSrt und damit pharmakologiseh unwirksam gemacht werden. Veritol, Ephedrin, Benzedrin und Pervitin dagegen, die sich yon den genannten KSrpern vor allem darin unterseheiden, dab ein H-Atom am endsti~ndigen C-Atom der Seitenkette durch eine CHa-Gruppe ersetzt ist, sind ffir die Amino- oxydase unangreifbar. Es werden nach BLASCHKO 3, ]~A~N und QUASTEL 4, BEYER 5 u n d HAUSCHILD 6 ganz allgemein Amine vom Typ R--CH2--NH 2 leieht und Amine vom Typ R--CHNH2--CH 3 vom Warmblfiterorganismus schwer fermentativ abgebaut. KSrper vom chemischen Aufbau des Veritol, Ephedrin und Pervitin hemmen, wie VOI1 BLASCHKO, RICHTER und SCt{LOSSI~CIANI~I 2 und uns 1 naehgewiesen werden konnte, die fermentative ZerstSrung des Adrenalins und Sym- patols, vermutlich indem sie mit den spezifischen Gruppen des Fer- ments eine sehwer 16sbare Verbindung eingehen, durch die das Ferment eine Blockierung erf~hrt. In niedrigsten Konzentrationen unter 1:1000000 beschleunigen Veritol, Ephedrin und Pervitin, wie wir t beobachten konnten, die fermentative Desaminierung und Oxydation des Adrenalins und Sympatols. Wie wir 1 bereits frfiher ausgefiihrt haben, dfirfte somit der pharmakologischen Wirkung des Veritols, Ephedrins und Pervitins und analoger KSrper ein grunds£tzlieh anderer Mechanismus zugrunde liegen wie der des Adrenalins, Sympatols und &hnlicher KSrper. Letztere sind echte Sympathikusreizstoffe, w~hrend bei ersteren die Sym- pathikuswirkung indirekt fiber eine Beeinfhlssung der Geschwindigkeit des fermentativen Abbaues des kSrpereigenen Adrenalins bzw. des thera- peutisch von auBen zugeffihrten Adrenalins oder Sympatols zustande kommt. Es ist deshalb anzunehmen, dab in vivo die Vorbehandlung mit Veritol, Ephedrin oder Pervitin die Wirksamkeit yon Adrenalin oder Sympatol erhSht.

~Toer die Blutdruckwirksamkeit yon Sympatol an Menschen. 471

Bei Durchsicht der Literatur finder man mehrere Hinweise darauf, dab die Wirksamkeit des Adrenalins durch KSrper der Ephedrin-, Veritol- und Pervitinreihe gesteigert wird. CSEt'AI und DOLESCHALL ~ beobachteten an einigen Pa~ienten, d'~8 die blutdrucksteigernde ~Tirkung yon Adrenalin nach Vorbehandlung mi~ Ephedrin zugenommen hatte. Diese Beobachtung am Menschen konnte yon SC~)~U~ANN s durch Blutdruckversuche an I-Iunden und Kaninchen best~tigt werden. JA~G 9 land neben einer Verst~rkung der Adrenalinwirkung durch niedrige, eine Abschw~chung derselben durch hohe Ephedrindosen. Ebenso s~ellte GRXgAM 1° durch eingehende Untersuchungen an isolierten Organen und am G~nztier lest, d~/~ Ephedrin nur in niedrigen Konzen- trationen die Adrenalinwirkung steigert, w/~hrend sie durch Konzentrationen fiber 10 -~ abgeschwi~cht und fiber l0 -a aufgehoben wird. 1Wach GADDUM und ]~WIATKOWSK111 fibt Ephedrin in Konzentrationen, die selbst noch ohne Wirkung auf die Gef~/~e des durchstrSmten Kaninchenohres sind, eine ver- st~rkende Wirkung auf Adrenalin aus. Zur Erkl/~rung dieser Wirk~ng ziehen die Autoren die Beobaehtungen yon BLASCnKO, RIC~TEI~ und SCHLOSS~AN~ 2 fiber die die Aminooxydase hemmende Wirkung des Ephedrins heran. Auch Veritol soll nach den Angaben yon KWIATKOWSKI TM an den Gef/i/]en des perfundierten . Kaninchenehres in selbst unwirksamen Dosen die Wirkung kleiner Adrenalin- mengen bzw. den Effekt eben wirksamer Sympathikusreizungen erheblich ver- sti~rken. Die gleiche Feststellung wurde an der Nickhaut der Katze gemacht. Nach KWrATI~OWSKI wird auch beim Menschen die blu~drucksteigernde Adrenalin- wirkung durch vorherige Veritolgaben verst/irkt. Nach DAUTREBA~D~, PttILIPPOT und CHA~LI~ ~a und H~L~nN ~ bewirkt Benzedrin am Hund eine Wirkungs- verst~rkung ffir Adrenalin. An der dek~pitierten Katze beobachtete O~ZE- C~OWSK~ ~s, dab Ephedrin, Verito], Benzedrin und Pervitin den Kreislauf ffir Adrenalin sensibilisieren.

I n vor l iegenden Unte r suchungen wurde an e iner grSl]eren Zahl kreis- l aufgesunder Versuchspersonen im Al ter von 18--35 J a h r e n der E in- f lu8 the rapeu t i sche r Dosen von Ephedr in , Ver i to l und Pe rv i t i n auf die S y m p a t o l w i r k u n g a m Kre i s l auf un te r such t . Es soll te durch diese Unte r - suchungen fes tges te l l t werden, ob die oben mi tge te i l t en Beobach tungen fiber die Verst/~rkung der Adrena l inwi rkung durch Ephedr in , Veri tol und Pe rv i t i n auch ffir das S y m p a t o l Gi i l t igkei t haben und ob f iberh~upt dieser Po tenz ie rungsef fek t a m Mensehen ebenso wie a m Tier in Ersche inung t r i t t . Des wei teren g laub ten wit, dureh unsere Un te r suehungen einen p rak t i schen Be i t r ag l iefern zu kSnnen zu der Frage , ob durch kombin ie r t e A n w e n d u n g von Adrena l in oder S y m p a t o l m i t Ephedr in , Ver i to l oder Pe rv i t in auch a m ~ e n s c h e n Wirkungspo tenz ie rungen zu erreichen sind. U n d n ich t zu le tz t soll te fes tgeste l l t werden, inwiewei t die gewonnenen Versuehsergebnisse eine (~ber t ragung der e in le i tend en twicke l ten Vor- s teUung yon dem Wi rkungsmechan i smus der Amine vom T y p des Ephedr ins , Ver i to ls und Perv i t ins auf die Vorg/inge in vivo, speziell be im Menschen zulassen.

MethodiC. Es wurde in 61 Einzelversuchen an kreislaufgesunden Versuchs- personen nach mehrmaliger Bestimmung des ~rteriellen Ruhedruekes die Wir- kung einer intr~venSsen Injektion yon 18 bzw. 36 mg Sympatol auf den systoli- schen Blutdruck ffir eine Dauer yon 10 bzw. 20 Min. verfolgt. Die 18 bzw. 36 mg

472 FRrrz H~M:

Sympatol waren in 1,0 ccm physiologischer KochsalzlSsung gel5st. Die Injektions- dauer betrug 30 Sek. Der Blu~druck wurde unmittelb~r nach der Injektion im Abstand yon 30 Sek. und dann yon Minute zu Minute nach der Methode von RIVA-RoccI gemessen. Es wurden 3 Versuchsreihen durchgeffihrt.

1. Versuchsreihe: 1 Stunde nach Ausffihrung des eben beschriebenen Sym- patoltestes mit 36 mg Sympatol intravenSs erhielten die Versuchspersonen 50 mg Ephedrin. hydrochloric, intravenSs. 30 Min. nach der Ephedrininjektion wurde der Sympatoltest in genau der gleichen Weise durchgeffihrt, indem nach Bestimmung des systolischen Ruhewertes des arteriellen Druckes den Versuehs- personen wiederum 36 mg Sympatol injiziert und - - wie vorher - - dessen druck- ~ndernde Wirkung messend verfolgt wurde.

In einer 2. Versuchsreihe wurde der EinfluB yon 20 mg Veritol intraven5s auf den nachfolgenden Sympatoltest in genau der gleichen Weise untersucht wie in der 2. Versuchsreihe.

In der 3. Versuchsreihe, die bereits 1943 durchgefiihrt wurde und zeitlich gesehen 3 Jahre vor der mit ~Ephedrin und Veritol lag, wurde der Sympatol- test mit nur 18 mg Sympatol intravenSs ausgefiihrt. Das in dieser Versuehs- reihe untersuchte Pervitin wurde in einer Dosis yon 15 mg intramuskul~r in- jiziert. Wieder 30Min. nach der intramuskul~ren Pervitininjektion wurde dessen Einflu~ auf die Kreislaufwirksamkeit yon 18 mg Sympatol intravenSs bestimmt.

Um ein exaktes MaB fiir die drucksteigernde bzw. reaktive drueksenkende Wirkung des Sympatols zu haben, haben wir in jedem Versuch die Ergebnisse graphisch dargestellt, indem auf der Abszisse eines Ordinatensystems die Zeit und auf der Ordinate die Druclg4nderung aufgetragen wurde. Dabei entsprach 1 Min. 10 mm, und 1 mm Pig systolischer Druck 1 mm. Das daraus errechnete Fl~chenintegral, also das Produkt yon Zeit in Minuten und systolischem Druck in mm Hg stellt ein quantitatives Ma~ der effektiven Sympatolwirkung auf den systo!ischen Druck dar. In den Abbildungen der Arbeit wurden aus Grtinden der besseren Darstellung andere Ma~st~be gew~hlt.

Versuche. In j i z i e r t m a n einer Versuchsperson eine mi t t l e re Dosis S y m p a t o l in t ravenSs , so beobach t e t m a n einen raschen Anst ieg des Blu tdruckes , de r bere i ts 1 ~Sin. nach der I n j e k t i o n seinen hSchs ten W e r t e r re icht und in den da rau f fo lgenden Minu ten wieder auf den Ausgangswer t he rabs ink t . An diese erste Phase de r d rucks te ige rnden W i r k u n g schlie~t sich fas t immer eine gegenregula tor i sche Per iode der Senkung u n t e r den Ausgangsdruck an, deren Ausmal~ und Dauer , ebenso wie die de r d rucks te ige rnden Wirkung , in hohem ~al~e indivi - duel len Schwankungen un te rworfen ist.

Versuchsreihe 1" . Es seien die Ergebnisse von 15 Einze lbeobach- tungen mi tge te i l t , bei denen vor und 30 Min. nach der in t r aven5sen I n j e k t i o n yon 50 mg E p h e d r i n die W i r k u n g von 36 mg S y m p a t o l i n t r a - venSs auf den systol ischen Druck b e s t i m m t wurde. U n t e r Verzicht e iner Mi t te i lung der Ergebnisse der Einze lversuche seien in Tabel le 1 die wich- t igs ten D a t e n der e r rechne ten Mi t te lwer te aus den 15 Einze lbeobach- tungen mi tge te i l t , die in Abb . 1 graphisch zur Dars te l lung geb rach t wurden. Aus Abb. 1 geh t hervor , da~ der R u h e w e r t des systol ischen

* Unter Mitarbeit yon Herrn cand. med. SCHRbTER.

~ber die Blutdruckwirksamkeit yon Sympatot an Menschen. 473

Druckes 30 Min. nach 50 mg Ephedrin intraven6s 7,2 % fiber dem Normal- wert liegt. S~mtliche 15 Versuchspersonen reagierten auf die Ephedrin- injektion mit einer ErhShungdessystol ischenDruckes. Das F1/icheninte- gral der drucksteigernden Wirkung von 36 mg Sympatol, das vor der Ephedrininjektion im Mitte1814 qmm betrug, erh6hte sich auf 1404, d. h. um63,6%. Das Fl~chenintegralder reaktiven drucksenkenden Wirkung des Sympatols nahm nach Ephedrin um 32,7% zu. W/~hrend in den Vorversuchen nach 36 mg Sympatol im Maximum eine Drucksteigerung um 24,8 % der AusgangshShe des arte- riellen Druckes beobachtet wurde, betr/~gt nach Ephe- drin der HSchstwert der Druckzunahme in Prozen- ten des Ausgangswertes 32,5 %. Die Dauer der drucksteigernden Wirkung des Sympatols ist nach Ephedrin nur um den ge- ringen Betrag yon 8% er- hSht.

Versuchsreihe 2 *. In der eben beschriebenen Weise wurden 15 Einzelversuche ausgewertet, beidenen s tar t .50 mg Ephedrin 20 mg V~ritol iatravenSs gegeben

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Abb. 1. K u r v e 1 : X n d e r u n g des sys to l i schen Druckes du rch in t r avenSse I n j e k t i o n yon 36 m g S y m p a t o l . K u r v e 2: Das gleiche 30 Min. nach 50 m g Ephod r in .

hydroch lo r i c , i n t r avenSs . Mi t t e lwc r t e aus 15 E i n z e l v e r s u c h e n .

wurden. Auch in dieser Versuchsreihe t r a t bei s/~mtlichen Versuchs- personen nach der Veritolinjektion eine ErhShung des sy~tolischen Druckes ein, die 30 MAn. nach der Injekt ion im l~i~tel 6,8% fiber

T~belle 1. Versuchsreihe 1. Mittelwerte aus 15 Einzelversuchen.

Vor

Fl/~chenintegrale der drucksteigernden Wir- kung yon 36 mg Sympatol intravenSs . . 858 1404

Fl~chenintegrale der reaktiven drucksenken- den Wirkung . . . . . . . . . . . . . 168 223

t[Schstwert der Zunahme des systolischen Druckes in Prozcnten des Ausgangswcrtes 24,8 32,5

* Unter l~itarbeit yon I-Ierrn cand. reed. SCHROTER.

30 2¢Iin. Z u n a h m e n a c h 50 m g E p h e d r i n in %

i n t r a v e n 6 s

63,6

39,7

31

474 FRTTz tt~i~:

den Ruhewerten lag. Durch die Vorbehandlung mit Veritol nahm die drucksteigernde Wirkung des Sympatols um 66,8% zu. Auch die iibrigen Ver~tnderungen nach Veritol bewegen sich in den GrSl3en- ordnungen, wie wir sie nach der Vorbehandlung mit Ephedrin beobachten konnten. In Abb. 2 ist die Wirkung yon 36 mg Sympatol vor und 30 IV[in. nach intraven6ser Injektion yon 20 mg Veritol graphisch

zur Darstellung gebracht 770

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A b b . 2. K u r v e I : ) [ n d e r u n g des sy s to l i s chen D r u c k e s d u t c h i n t r a v e n 6 s e I n j e k t i o n y o n 36 m g S y m p a t o L K u r v e 2: D a s g le iche 30 Min. nach 20 m g Ver i to l i n t r a v e n 6 s . M i t t e l w e r t e aus 15 E i n z e l v e r s u c h e n .

worden. Versuchsreihe 3. Sie

wurde, wie erwiihnt, unter Verwendung von nur 18 mg Sympatol an 25Versuchs- personen durchgeftihrt. Die zahlenm~Bigen Ergebnisse dieser Reihe sind deshalb nicht ohne weiteres mit denen der Versuchsreihe 1 und 2 zu vergleichen. Wie aus der Abb. 3 zu entneh- men ist, wird der systoli- sche Druck durch 15 mg Pervitin intramuskuli~r im Mittel um 7 %, d. h. um die gleiche GrSl3enordnung er- hSht, wie durch 50 mg Ephedrin bzw. 20 mg Veri- tol. Das Fl~chenintegral

von 18 mg Sympatol betr~gt im Mittel 504 qmm gegeniiber dem von 36 mg Sympatol, das sich im ~i t te l aus 30 Versuchen mit 836 qmm errechnete. Wie aus Tabelle 3 und Abb. 3 hervorgeht, wird die blutdrucksteigernde Wirkung des Sympatols durch Pervitin wesent- lich mehr gesteigert als durch Ephedrin und Veritol, und zwar im Mittet um 132 %. Ein Absinken des Blutdruckes unter den Ausgangswert wird

Tabelle 2. Versuchsre ihe 2. M i t t e l w e r t e a u s 15 E i n z e l v e r s u c h e n .

V o r

30 Min . n a c h 20 m g

V e r i t o l intraven6s

Z u n a h m e i n %

Fl~chenintegrale der drucksteigernden Wir- kung yon 36 mg Sympatol intraven6s . . 814 1358 66,8

Fl~chenintregale der reaktiven drucksenken- den Wirkung . . . . . . . . . . . . . 159 336 111

lt6chstwert der Zunahme des systolischen Druckes in Prozenten des Ausgangswertes 22,5 30,2 34,2

~ber die Blutdruckwirksan~keit yon Sympatol an Menschen. 475

nach Vorbehandlung mit Pervitin kaum beobaehtet. Wie aus der Abbildung weiter hervorgeht, ist die Wirkungsdauer des Sympatols nach Pervitinvorbehandlung erheblich verl~ngert und zwar um 67 %. Wenn man versucht, sich eine quantitative Vorstellung zu machen, yon dem durch 15 mg Pervitin erzielten Potenzierungseffekt ffir Sympatol, so kann man folgende Zahlen zugrunde legen. Die blutdrucksteigernde Wirkung yon 18 mg Sympatol betrug im Mittel aus 25 Einzelver- suchen 504 qmm, die der doppelten Sympatolmenge im Mittel aus 30 Einzel- versuchen 836 qmm. Das bedeutet, dab eine Ver- doppelung der Sympatol- menge mit einer Wirkungs- steigerung yon 65% ein- hergeht. Da das F1/~chen- integral der drueksteigern- den Wirkung von 18 mg Sympatol nach Pervitin- vorbehandlung um 132% anstieg, so ist zur Erzie- lung dieser Wirkung an der unvorbehandelten Ver- suehsperson etwa die 3faehe Sympatolmenge notwendig.

170

~se, . . . . . . . .

7a'o'

77/ I I 0 1 ~ J ¢ 5 9 10

Wz~Tul~# A b b . 3. K u r v e 1 : ~ n d e r u n g des s y s t o l i s c h e n D r u c k e s d u r c h i n t r a v e n S s e I n j e k t i o n v o n 18 m g S y m p a t o l . K u r v e 2: D a s g l e i c h e 30 Min . n a c h 15 m g P e r v i t i n i n t r a m u s k u l / ~ r . M i t t e l w e r t e a u s 25 E i n z e l v e r s u c h e n .

2

I

I I I

Es seien schlieillich noch 6 Einzelversuche angefiihrt, bei denen nach Vorbehandlung mit Ephedrin bzw. Veritol bzw. Pervitin das Fli~chen- integral der drucksteigernden Wirkung yon Sympatol nicht grSBer, son- dern im Gegenteil gegenfiber dem Vorversuch kleiner geworden war. Es befinden sich darunter drei Versuchspersonen, die Ephedrin, eine, die Veritol und zwei, die Pervitin erhalten batten. Auffallenderweise f/ihrte die Ephedrin- bzw. Veritolinjektion bei diesen 4 Versuchspersonen nicht

Tabelle 3. Versuchsreihe 3. Mittelwerte aus 25 Einzelversuchen.

V o r

30 Min. I n a c h 15 m g I Z u n a h m o

P e r v i t i n in % i n t r a m u s k u l a r

F1/~chenintegrale der drucksteigernden Wir- kung yon 18 mg Sympatol intraven6s . . 504 1169

F1/~chenintegrale der reaktiven drucksenken- den Wirkung . . . : . . . . . . . . . 100 30

I-I6chstvert der Zunahme des systolischen Druckes in Prozenten des Ausgangswertes 17,1 25,5

132

--60

49

476 ~'a~Tz ]-I~I~f :

zu einer Blutdrucksteigerung, sondern der arterielle Druck war 30 ~in. nach der Injektion in einem Falle unbeeinfluBt geblieben und in den drei anderen Fallen sogar einige Millimeter Hg unter die AusgangshShe abgesunken. Dies war bei den zwei mit Pervitin behandelten Versuchs- personen nicht der Fall.

Besprechung. Die mitgeteilten Untersuchungen am Menschen fiber den Einflul~ yon Ephedrin, Veritol und Pervitin auf die Blutdruckwirkung des Sympatols haben ergeben, dab 30 Min. nach intravenSser Injektion yon 50 mg Ephedrin, 20 mg Veritol und intramuskuli~rer Injektion von 15 mg Pervitin die HShe des arteriellen Druckes um wenige Prozent zu- genommen hat. Diese relativ geringffigige dynamische Wirkung der genannten Arzneimittel ist vergesellschaftet mit einer recht beachtlichen statischen Wirkung, die allerdings erst dann in Erscheinung tritt, wenn man vor und naeh Vorbehandlung mit diesen KSrpern die Kreislauf- wirkung eines Sympathikusreizstoffes, wie z.B. des Sympatols unter- sucht. Dann findet man, dab Ephedrin, Veritol und vor allem Pervitin die blutdrueksteigernde Wirkung einer gleichbleibenden mittleren Dosis von Sympatol erheblich verst£rken und speziell Pervitin auch die Wirkungsdauer verl~ngert.

Die neueren Befunde von BL&SCHKO, RICHTER und SCHLOSSMANNZ und H~IM 1 fiber den fermentativen Abbau des Adrenalins und die Hemmung des Adrenalins bzw. Sympatols zerstSrenden Aminooxydase- ferments durch Substanzen vom Charakter des Ephedrins, Veritols und Pervitins geben uns die MSglichkeit einer Erkl£rung unserer Be- funde. Es ist iiul~erst wahrscheintieh, dab die Aminooxydaseaktivit~t, im Organismus durch Ephedrin, Veritol und Pervitin herabgesetzt wird, so dal~ das anschliel~end gegebene Sympatol eine verminderte fermen- tative Inaktivierung erf~hrt. Wenn wir nach Ephedrin und Veritol in erster Linie eine Zunahme der Wirkungsintensit~t und nur eine geringe Zunahme der Wirkungsdauer beobaehten, so kSnnte dieser Befund im Widersprueh zu der eben gegebenen Erkl~rung stehen. Doch ist dabei zu berficksichtigen, dab auch die Zunahme der Wirkungsintensit£t auf einer verminderten ZerstSrung der Substanz beruhen wird. Fiir die Er- kl~rung der nach Ephedrin bzw. Veritol nur wenig verl~ngerten absoluten Wirkungsdauer ist von Bedeutung, dal~ nicht nur die blutdrucksteigernde Wirkung des Sympatols nach Ephedrin bzw. Veritol, sondern auch die reaktive Blutdrucksenkung zugenommen hat. Diese Tatsache weist schon darauf hin, dal~ die versti~rkte blutdrucksteigernde Wirkung eine ent- sprechende Zunahme der gegenregulatorischen vagotonen blutdruck- senkenden Mechanismen zur Folge hatte. In dieser nun verst~rkt ein- setzenden gegenregulatorischen Vagotonie werden wit die Hauptursaehe daffir zu suchen haben, dab nach Ephedrin- und Veritolvorbehandlung

~ber die Blutdruckwirksamkeit yon Sympatol an Mgnschen. 477

die Dauer der blutdrucksteigernden Wirkung des Sympatols nicht wesent- lich verl~ngert ist.

Die Reaktionsweise der sechs Versuchspersonen, bei denen die Ephe- drin-, Veritol- und Pervitinvorbehandlung eine umgekehrte Wirkung entfaltete, spricht dafiir, dab die genannten Mittel bei diesen Versuehs- personen eine verst~rkte vagotone Reaktionslage erzeugten. Es ist anzunehmen, dab bei diesem Reaktionstyp durch die Zufuhr von Ephe- drin, Veritol und Pervitin zwar primer eine Sympathikotonie dureh Hemmung der fermentativen ZerstSrung des kSrpereigenen Adrenalins erzeugt wird, die jedoeh bald dureh eine einsetzende starke ~egen- regulatorische Vagotonie fiberkompensiert wird, so dab wir bereits 30 Min. nach der Darreiehung dieser ~ittel den iibliehen blutdruek- steigernden Effekt vermissen. Injiziert man nun in dieser Phase der verst~rkten V'agotonie Sympatol, so setzt auf diesen pharmakologiseh

• erzeugten Sympathikusreiz sofort wieder eine verst~trkte gegenregula- torische Vagotonie ein, die die blutdrucksteigernde Sympatolwirkung nieht voll zur Auswirkung kommen l~Bt. Eine andere Erkl~rungs- weise kSnnte yon unseren Befunden ausgehen, dab Ephedrin, Veritol und Pervitin in kleinsten Konzentrationen die Aminooxydase zu aktivieren verm6gen. Es w~re immerhin mSglich, dab bei den in ihrer Reaktions- weise von der Norm abweichenden Versuchspersonen in Gegenwart yon Ephedrin, Veritol und Pervitin ein beschleunigter Abbau des zugefiihrten Sympatols stattfindet. Die Beobachtungen yon JANG ~, GRAHAM 1°, GADDUM und KWIATKOWSKI ll, KWIATKOSWKI ~2 und ORZ]~CHOWSKI ~5, die sieh dahin zusammenfassen lassen, dab die KSrper der Ephedrin-, Veritol- und Pervitinreihe nur in niedrigen Konzentrationen die Adrena- linwirkung verst~rken, sie in mittleren herabsetzen und in hohen Kon- zentrationen aufheben kSnnen, steht in einem gewissen Widerspruch zu der Annahme, dab die Verst~rkung der Adrenalinwirkung dureh Ephe- drin und iihnliche K5rper in vivo einfaeh nur auf einer Hemmung des fermentativen Abbaues des Adrenalins beruht. Denn der hemmende EinfluB des Ephedrins, Veritols und Pervitins auf die Aminooxydase nimmt gerade, wie aueh wir 1 beobachten konnten, mit der ErhShung der Konzentration dieser Stoffe zu. Bei Anwendung niedrigster Konzen- trationen fehlt er entweder ganz oder die Aminooxydase erf~hrt sogar eine Wirkungssteigerung. W i r mSchten daher annehmen, da$ bei An- wendung kleiner Ephedrin- oder Pervitinmengen die Aminooxydase im wesentlichen nur auBerhalb der Erfolgszellen, d.h. der Zellen, auf die das Adrenalin als Reiz wirkt, gehemmt wird, und so das Adrenalin einen Schutz vor vorzeitiger ZerstSrung erfKhrt. Denn aus seiner Stabili- sierung am Bildungsort, auf den Transportwegen oder in unspezi- fisehen Gewebselementen resultiert eine Wirkungssteigerung an den

478 F~rrz H~.~:

reizempfindlichen Erfolgszellen. Bei Anwendung hSherer Ephedrin-, Veritol- und Pervitinkonzentrationen dagegen, die die Adrenalinwirkung herabsetzen oder ganz aufheben sollen, wird man auch eine Hemmung des Adrenalinabbaues in den reizempfindlichen Erfolgszellen annehmen miissen. Vielleicht ist dann deshalb die Wirksamkeit herabgesetzt, weil nicht das intakte h~olekiil, sondern ein bei dem intrazellul~ren, fermen- tativen Abbau des Adrenalins entstehendes Zwischenprodukt den eigent- lichen hormonalen bzw. sympathiko-nervSsen Reizstoff darstellt. So wird fiir die Stoffwechselwirkung des Adrenalins nicht dieses selbst, sondern das bei dessen Oxydation entstehende Adrenochrom ver- antwortlich gemacht. Wir mSchten annehmen, dab jedenfalls zum Teil die Wirkungssteigerung kleinster Ephedrin-, Veritol- und Pervitindosen auf einer Hemmung des Fermentanteils au[~erhalb der Erfolgszellen beruht, dab der Grund fiir die Abnahme der Adrenal[nwirkung bei Anwendung grSBerer Ephedrin-, Veritol- und Pervitinmengen in einer hinzutretenden Fermenthemmung in der Erfolgszelle zu suchen ist.

Die praktische Bedeutung unserer Befunde diirfte darin zu suchen sein, dab nebe~ dem prim/~ren kreislauftonisierenden Effekt von Veritol, Ephedrin und Pervitin die statischen Wirkungen dieser Substanzen dadurch praktisch nutzbar gemacht werden kSnnen, daB man nach Vor- behandlung mit diesen Stoffen, deren Wirkung mehrere Stunden an- dauert, Sympathikusreizstoffe vom Typ des Adrenalins und Sympatols zur Anwendung bringt. Denn, wie wir zeigen konnten, wird deren Wirkung in Anwesenheit von Ephedrin, Veritol und Pervitin zweifellos erheblich verst~trkt. Allerdings wird man darauf achten miissen, daB dann, wenn diese Stoffe eine verst£rkte gegenregulatorische Vagotonie auslSsen, das diiffte in 10 % der Fall sein, sie nicht die Sympatolwirkung am Kreislauf verst/~rken, sondern herabsetzen.

Zusammen/assung. An 61 jungen kreislaufgesunden Versuchspersonen wurde der Ein-

fluB von 50 mg Ephedrin intravenSs, 20 mg Veritol intravenSs und 15 mg Pervitin intramuskul~r auf die Blutdruckwirksamkeit yon 18 bzw. 36 mg Sympatol intravenSs untersucht. Es ergab sich, dab durch die genannten KSrper bei 90% der Versuchspersonen der Blutdruck eine Steigerung erf£hrt, die 30 M_in. nach der Injektion der genannten KSrper in obiger Dosierung im Mittel 7% betr£gt. Die blutdrucksteigernde Wirkung yon Sympatol wird durch 50 mg Ephedrin intravenSs um 64 %, 20 mg Veritol intravenSs um 67% und 15 mg Pervitin intramuskuli~r um 132 % erhSht. Die Wirkungsdauer des Sympatols ist nur nach Pervitin- vorbehandlung wesentlich verl~tngert. Bei 6 der 61 untersuchten Ver- suchspersonen fiihrte die Vorbehandlung mit Ephedrin, Veritol und Pervitin zu einer Abnahme der blutdrucksteigernden Wirkung von

l~ber die BIutdruckwirksamkeit yon Sympatol an Menschen. 479

S y m p a t o l . Die Ur sache der Sens ib i l i s i e rung fi ir S y m p a t o l wi rd in

de r E i g e n s c h a f t der g e n a n n t e n K S r p e r gesehen, d ie Ak t iv i t / t t de r A m i n o o x y d a s e zu h e m m e n . E s wi rd au f die W i r k u n g s p o t e n z i e r u n g de r k o m b i n i e r t e n t h e r a p e u t i s c h e n V e r w e n d u n g von E p h e d r i n , Ver i to l u n d P e r v i t i n m i t S y m p a t o l , A d r e n a l i n oder ~hn l i chen S u b s t a n z e n h in - gewiesen.

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