Jg. 42, Heft 13 ~" SCHIBMEISTEt~ U, I-I. WILLMANN : H a r n s a u r e - u n d a n d e r e C l e a r a n c e s n a c h i n t r a v e n S s e r G a b e y o n Fursemid 623 I. Juli 1904

t~ber die Harns~iure- und andere Clearances naeh intravenSser Gabe yon Fursemid* beim Mensehen

Von J. SCHII~CIEISTEI~ und H. WILLMAI~N

Aus der Medizinischen Universit~tsklinik Freiburg

Salidiuret ica k6nnen bei d isponier ten u n d offenbar auch bei famih~r n ich t d isponier ten Pa t i en t en einen Gichtanfal l ausl6sen 1, s, ~3, ~s, ~ I n diesen F~llen wurde die Harns/~urekonzentrat ion im Serum erh6ht u n d die renale Harns/~ureausseheidung erniedrigg ge- funden. Hierftir war eine A b n a h m e der glomeruI/~ren Fil tra~ionsrate (GFR) - - als m6gliehe Folge des SaIL d iure t icums - - n ieht maggebend. Die g e n a n n t e n Ver- gnderungen wurden auch ohne Auf t re ten eines Gieht- anfalles gefunden, andererseits bci Verdaeht auf la tente Gicht ein Provokat ions tes t durch Thiazidgabe vorgesehlagen ( A ~ o N o ~ u. BA~KV~ 1961). Deshalb mug be i der Pr i i fung eines neuen Sal idiuret ieums interessieren, ob dadurch die renale IIarnsS~ureaus- seheidung ver/~ndert wird. A n Pa t i en t en mi t normaler oder eingesehr/£nkter Nierenfunkt, ion un te r sueh ten wit, ob un t e r Fursemid i.v. eine akube Wi rkung auf die Harns/~ureelearanee naehweisbar wird. U m den even- tuel len Effekt ngher definieren zu kSnnen, wurden s imul tan die renale HS, m o d y n a m i k u n d verschiedene andere Clearances bes t immt .

Methode Zehn 5demfreie Patienten bekamen normale Klinikkost,

waren 12 Std vor der Un~ersuchung am Horgen ohne Nahrung und tranken langsam 100O ml Wasser etwa 1~/~ S~d vor Beginn der Clearaneeuntersuchung. Diese wurde nach dem klassischen Verfahren mils Dauerinfusion es durchgefi~r~ (2,0 ml/min iso- tonisehe NaC1) und die Harnblase auch bei grogem garnituB mit Aqua dest. und Luft nachgespiilt. Der IIarn wurde in je di'ei Perioden yon 15--25 min Dauer vor und naeh der in~ra- venSsen Gabe yon 25 mg Pursemid gesammelt. Die Doppel- bestimmungen erfolg~en fiir Inulin nach Scm~E~E~ ~, far die p-Aminohippurs~ure (PAH) naeh C~As~s e~ gl. ~. Die enzy- ma~isehe Bestimmung der endogenen ttarnsgure in Plasma und Ham wurde naeh PI~AETORIUS ss und die des endogenen t{arn- stoffes naeh CoswAY s durehgefiihr~. Harns~ture ist frei ill- trierbar s~ und der Dorman-Paktor ftir tturnsaure so klein ~, dab die gefundene Harnsgurekonzenfsra~ion im Plasma fiir die Bereehmmg der wahren ttgrnsgureelearanee verwendet werden darf.

Die Etek~rolytbestimmungen (N%+, K +, Ca++) wurden flammenphotometriseh und fiir Chlorid nach L .~e ~ aus- gefiihrL Fiir die Bereehnung der Elektrolytelearanees wurden die Plasmakonzentrationen mit dem engspreehenden Donnan- Faktor korrigiert s° ( ~ Konzentrationen im glom. Ul~rafiltrat). Die Gefrierpunktsdepression wurde im Ham osmometrisch bestimmt (Korrektur fiir die Blasenspiilung) und far diejenige des Plasmas der Weft yon --0,56°C angenommen. Mit Spezial- Indieatorpapier ,,Merck" wurde das Ham-pit Iestgesteltt. Der Blutdruck und die Pulsfreqnenz wurden in regelmgl3igen Ab- st~qden notiert, es traten keine Anderungen ein.

E~yebnis

Unabh~ngig yon der HarnfluBgr5Be in den Vor- perioden und unabh£ngig von dem Grad der Nieren- funkt ionse inschr£nkung (s. Tabelle) t r a t die diure- tische Rea]ction bereits 3 - - 5 rain naeh in t ravenSser Gabe yon 25 mg ]~'ursemid in alien F/~llen ein. Mit der Mehrausscheidung yon Wasser wax eine massive Stei-

* Fursemid (Lasix@) ist ein An~hranils~urederiva~ (4- Chlor-N-[2-iurytmethyl]-5-sulfamyI-anthranilsgure), Wir d~n- ken den Farbwerken Hoeehst, AG, Frankfurt a. :~Ia, in, fiir die Uberlassung yon Versuehsmengen.

Kiln. Wschr., 42. Jahrg.

i. Br. (Direktor: Prof. Dr. Dr. h . e .L , ttEmMEyER)

gerung der Elekt ro ly tausseheidung und dam:it der osmolaren Clearance (Costa) ve rbunden . I n der Abb. 1 sind diese Verh~tltnisse u n d die Werte anderer unter- sucht, er Gr66en zusammengefagt dargestellt .

gursemid 25rag *v

GFR 120 CI n 100

mt/mm/l'?3m 2 6080

600 C PAH L*O0 ~ ' ~ ~

10 0 C u eo

50 40 20

Na+ 3 ~ No 4"

,~vot/min 3 2 2 1 1

}(+

jJvot/m,n

re[- 0,8/,.5

I t J I I I

0,25 4 F _ ~ . _ . L . _ . ~ o,2o -~ ~

1 I Cu /C: :~4co

80 ~/~GFR i ~,

60 so-~ 1

o

Harnmenge 40

m[/mm 30

2O

Costa 10

I I . . . . . I ; 16 21 22512s14513 s min

Horn-pH 5,8 58 5,8 5,9 5,9 5,9

Abb. 1. Die Wirkung yon 25 mg Fursemid i.v. auf die Clearance ~on Inulin, p-Aminohippurs~iure (PAH), tIarnstoff (U), tIarns~,ure (U') , die osmolare Clearance (Costa) und das Harnvolumen in ml/min (tIV), sowie die Ans scheidung von Natriura und Kalium in yval/min bei einer Patientin. Linker Tel l der Abbildun¢: Harnmenge und_ Cosm ohne Korrektur fiir die K6rper- oberil~iche, die iibrigen Clearances sind aui 1,73 m: korrigiert. Differenz yon Harnvolumen ml/min und Costa ml/min (=C]~O = Clearance des ,,freien" Wassers). Abszisse: Dauer der Clearanceperioden in rain. Rechter Tel l tier A bbildung: F F == Fil~rationsfraktion (CIn/CFA~). Da~stcllung des ausgeschicdenen Anteiles der betreffenden Substanz bzw. des Wassers h~ % der filtrierten lY[enge ( = % GFR), bcreetmet aus dem Verh~ltnJs dcr Clear- ance dieser 8ubstanz zu der CInulin ( = GFR). Essentielle Hypertonie,

23 Eahre,

Auf der rechten Seite der Abb. 1 geben die 0rdinaten den ausgeschiedenen Anteil einer Substanz bzw. des Wassers in Prozent der filtrierten ~ienge (= %-GFR) an. Durch diese Darstellung l ~ t sieh zeigen, ob und wieweit eine Zunahme der Ausscheidung auf eine Zunahme der ~il~rierten Menge zurfick- zufiihren isL So betrug z.B. in der zweiten Vorperiode die Harns~offausscheidung 64% der filtrierten Karnstoffmengeo in der zwei~en Periode nach Fursemid aber 82 % der fit~rierten Menge. Die GF;% war in den beiden genannten Perioden mit

25- 20-

J l

I J

1 t

42

624 J. SOt[I~I~IEISTEI~ U. It. WILL)EANN : tIarns~ure- und andere Clearances nach intraven6ser Gabe yon Fursemid Klinische Wochenschrift

106 ml/min unvergndert. Es miissen also andere Faktoren als die GFR und andere Fak~oren als das ~ubul~re Harns~off- angebot (= GFt~ × I-Iarnstoflplasmakonzentra~ion) zu der gefundenen ges~eigerten Harnstoffausscheidung gefiihrt haben.

Im Mittel der zehn Versuche betrug der prozen~uale maximale Anstieg vom Kontrollwert (ausgedriickt als Clearance) fiir Natrium 1280%, ftir Chlorid 1350%

30 g 20

Kontrotte~, ;"----- ~. % 1600- +

1500- 1400- 1300- 1200- 1 1 o o -

lOOO-

900-

800- 700- 600-

500- Log- 3 0 0 -

200- 100-

Kontro[[e s i

% 700 ~

sod . ~ / 400~ ° 30o 280 100

K o n t r e t t e , , ,

• = Cin

o : CpA H

÷ = C U

x = C U -

• = CNa +

o = CK+

+ = CCo++

: CCt -

o = H a r n m e n g e / m n

• = C o s m

16 18 20 min Abb. 2. Kontrol le = Mittelwerte der drei Clearaneeperioden vor Fursemid. CU = Itarnstoffelcaranee. CU- = IIarnsgureclearance. Mitt lerer prozen- tnaler Anstieg yore Kontrollwert . Clearance nach Fursemid i.v. bei zehn

Pat ienten

fiir Kalium 750%, ffir Calcium 1590% und fiir Costa 700% (s. Abb. 2).

Bei unvergnderben Werten yon Blutdruck und Pulsfrequenz war das Verhalten der renalen Hiimo- dynamil~ wechselnd. Neben gMchbleibenden Werten

Tabelle. Mittelwerte aus den drei Clearanceperioden vor bzw. nach intravenSser Gabe yon 25 mg _Fursemid bei zehn

traten J~nderungen der GFR (Czn) und des effektiven renalen Plasmastromes (el%PF = CpAH) ein. Die Riehtung und das Ausmag der Jmderungen war un- abhgngig yon dem Grad der vorhandenen renalen Funktionseinsehrgnkung bzw. von dem AnsmaB der ehltretenden Diuresesteigerung. Ffir die Auswertung muB bertieksichtigt werden, dab die Fallzahl klein und die Nierenfunktion unterschiedlich war (s. Ta- belle). Werden im Einzelfall die Mittelwerte yon Cin und CpA Haus den drei Perioden vor und nach Fursemid i.v. genommen, so traten deutliche ~nderungen in wenigen Fallen auf (Fall 4, 6, 8). ~Tifd dagegen von den zehn Patienten der mittlere prozent, uale Anstieg vom Kontrollwert ( = drei Vorperioden) in den ein- zelnen Perioden nach Fursemid Lv. bet, rachtet, so betrug in der ersten Clearanceperiode nach Fursemid der Anstieg der CI. q- 11,3% und der CpA H q- 32%, in der dritten Periode nach Fursemid die mi~ttere ~mderung der C i n - 1,7% und der CpA~ ~ 4,4% (s. Abb. 2). I m Mitt, el der zehn Versuche kam es also in der ersten Periode nach Fursemid zu einer gr6Beren Zunahme des eRPF als der GFR.

Diese Zunahme der CpA H zeigt, dab der aktive tubul£re, fiberwiegend proximate PAH-Transport- meehanismus dureh Fursemid (25 rag) am Menschen bei den verwendeten PAIt-Plasmakonzentra~ionen von 1,0--1,8 mg- % nicht megbar beeintraehtigt wird. Andernfalls wfirde man eJne Abnahme der CpA~ linden und hatte dann zu prfifen, ob diese anf einer t temmung des PAtI-Transportes beruht odor nieht. Unsere Befunde schliegen aber eine gedukt ion der Tm-PAIt dureh Fursemid nicht aus.

Bei unver£nderten Harns~iurekonzentrationen im Plasma (s. Tabelle) nahm die Harnsgureausscheidung und damit die Harnsgureclearance (Cu-) besonders in der ersten Periode nach Fursemid i.v. zu (s. Abb. 2). Diese Zunahme trat auch bei Abnahme der ffltrierten tIarnsguremenge ein (s. Tabelle, Fall 4), war absolut gesehen gering (Tabelle), prozentual aber grSger als

Patienten

Pat. Nr. tIV A % Ctt20 A % Cin A % CpAtt A % C U A % C U- A % PU PU- ml/min C°sm mg-% rag-%

vor 4,12 2,45 1,67 113 I 505 75,2 4,4 23,3 6,8 1 nach 15,6 13 ,9 +568 1,70 0 115 +2 546 +8 78,3 +4 5,5 +26 22,9 6,76

vor 14,3 3,40 10,90 108 496 70,6 6,8 32,4 5,50 2 nach 28,4 22 ,5 +662 I 5 ,90 --46 108 ........... 0 467 ........... 6 85,5 +20 8,3 +22 29,9 5,66

3 vor 1,33 3,31 I --1,98 104 462 60,5 13,8 38,4 2,55 n~ch 21,50 20,0 +605~ 1,50 105 +1 510 +10 79 +31 16 ,5 +20 37,2 2,60

. . . . . .

vor 9,2 1,39 7,81 97,4 572 73 6,9 23,9 4,90 4 nach 14,2 11,40 +820 2,80 --64 78 --20 ... 532 ..... 7 51,5 --29 8,1 +18 23,9 5,0

vor 6,6 2,68 3,92 87,5 391 53 5,4 16,2 5,4 5 nach 19,8 17 ,0 +634 2,80 --26,0 86 --1,5 434 +11 59 +12 7,7 +42 16,5 5,25

vor 7,8 2,50 5,30"' 76,5 321 46 3,8 32,4 4,77 6 nach 23,3 19,60 @785 3,70 --30..... . i 84,5 +10,5 403 +25,5 54 +18 5,9 +55 31,9 4,80

vor I tl,7 2,06 9,62 74 293 54 9,9 23,5 4,28 7 na,ch 23,6 17,5 }+850 6,10 --36,5 75 +1,5 318 +8,5. . 82 +52 9,3 --6 22,1 4,30

vor 5,7 3,02 2,68 73 355 54 9,2 26,9 2,80 8 nach 19,5 15,77 +522 3,73 @39 104 +41 678 -j-91 73,3 +35 11 ,9 @30 26,28 2,86

vor 3,3 2,70 0,60 53,5 276 39,6 10,1 ' 41,20 3,45 9 n~ch 20,4 16,30 +602 3,73 +620 57,6 +7,5 295 +7 45,6 +15 13 ,6 +34 40,40 3,50

6,8 vor 6,8

10 n~ch PU = ttarnstoffkonzentration im Plasma in rag-%. PtT-= Harnsgnrekonzentration im Plasma in rag-%, zl % = Anderung

in % der Vorperiode. ~brige Abkiirzungen s. Abb. 1.

Jg. 42, Heft 13 J. SCttIRHEISTER U. H. WILLI~IANN : Harnsaure- und andere Clearances nach intraven6ser G~be yon Fursemid 625 1, Ju l i 1964

die evil. Zunahme der GFR und damR der ffltrierten Harnsi~nremenge. Im Mittel der zehn Versuche kam es daher aueh zu einer leichten Zunahme des ausgeschie- denen Harns~ureanteils in Prozent der filtrierten Menge (Cu-/C~n×100), wobei die Zunahme dieser Relation aber wesentlich geringer war als dicjenige des Harnstoffes und der Harnmenge (s. Abb. 3).

Bei praktisch nnver~nderten Harnsto]]konzentra- tionen im Plasma (s. Tabelle) nahm die Harnstoff- clearance (Co) prozentual starker zu als die filtrierte Harnstoffmcnge. Nur bei einer Abnahme der Cin kam es auch zu einer Abnahme der Cv (s. Fall 4, Tabelle). Im Mittel der Einzelperioden vor Fm'semid (s. Abb. 3) war der ausgeschiedene Harnstoffanteil mit 66,2 % der filtrierten Menge (Cv/C~n × 100) relativ groin, weft die korrespondierende Wasserausscheidung mit 8,8% der filtrierten ~¥assermenge (s. Abb. 3) ebenfalls hoch war (s. Methode). In der zweiten Periode nach Fnrsemid war die maximale Wasserausscheidung erreicht und betrug im Mittel 29% der filtrierten Menge, d.h. es wurde fast ein Drittel des Glomerulusfittrates aus- geschieden. Mit dieser znnehmenden Einschr~nkung der tubul£ren Wasserriicknahme ging eine Einschr~n- kung der tubularen Harnstoffrfickdiffusion einher, so- dab (s. Abb. 3) im I~ t te l maximal 79% der filtrierten Harnstoffmenge ausgeschieden wurden.

Die genannten Da~en unserer Versuehe gleichen den an ~ensehen erhobenen Befunden yon C~ASIS und S~g~H (1938), welche ers~mals die Abh~ngigkei~ der tubul~ren Harnstoff- rfickdiffusion yon dem Ausma~ der Xonzentrierung der GFt% zeigten.

W£hrend der Kontrollperioden waren - - je nach zeitliehem Ansprechen auf die orale Wasseraufnahme - - die Harnmengen bei den einzelnen Versuchspersonen verschieden groB (s. Tabelle 1), die Elektrolytaus- scheidung demgegenfiber gering, so dab die osmolare Clearance (s. Tabelle) in oder leicht fiber dem Norm- bereich lag (2,0--2,5 mt Plasma/rain) und die Dinrese- form daher cine Wasser- oder eine reg. MischdinreseS war. Nach Fursemid i.v. ni~herte sich die zunehmende Di~rese efl~er reinen osmotischen Diurese, die der akuten, massiven Mehrausscheidung der Elektroly~e entsprach.

Dis/cussion Naeh intraven6ser Gabe yon 25 mg Fnrsemid kam

es bei l~[ensehen zu einer prompten und massiven Sali- diurese. Dieser Effekt wurde an 6demfreien Patienten unabh~ngig davon erzielt, ob deren Nierenfunktion normal oder verschiedengradig eingeschr£nkt war (s. Tabelle). Die prompte Wirkung kann nicht auf die Untersuchnngsbedingungen zurfickgeffihrt werden (s. Methode), well bekarmtlich dnrch Wassertrinken eine osmotische Diurese nicht zu erreichen ist (s. Abb. 1). Nach i.v. Gabe fibertrifft das quecksflberfreie Fur- semid wegen des sofortigen diuretischen Effektes andere beim Menschen i.v. applizierbare Diuretica, yon denen das Quecksilberpriiparat Salyrgan® nnd das carboanhydrasehemmende Sulfonamidderivat Acetazolamid (Diamox®) am bekanntesten rind. Rnu~I (1960) berichtete auch fiber die intravenSse Gabe yon Chlorothiazid beim Mensehen. Die Abb. 4 zeigt eineri Vergleich der salidiure~isehen Wh'kung yon Salyrgan® und Fursemid nach i.v. Gabe.

Unsere Salyrganversuehe warden 1957 an freiwi]ligen Per- sonen ausgefiihrt. Wir erwi~tmen, dab die intraven6se Salyrgan- gabe Gefahren ha~, die umgangen werden k6nnen dureh die

intxamuskul~re Anwendung, zumal diese ebenso wirksam is~ (Pz~s 1959). Die gezeig~en Untersuch~ngen sind vergleiehbar hinsichtlich der Wasservorgabe bei niich~ernen Menschen und der Zeitein~eilung. Jede Zeitmarkierung auf der Abszisse der Abb. 4 is~ identisch mi~ kompletter Blasenen~leerung. Die Untersuchung 1957 verlief ohne Dauerinfusion. ~ . h r e n d der

%GFR

100 -

90-

80-

70-

60-

50- 30"

20-

10-

Cu/CwlOO i

Fursemld 25 mgi.v.

h0 301 20 HV/CIn' loo T

2'1 2'0 11 1; 18 2'0 rain Abb . 3. ¥e~h~l~nis y o n ausgesch iedener zu filt, r ie r te r IEenge. _~iitteIwer~e der Clearanceperioden mit S~andaxdabweichtmg (4- a) yon zehn Yersuchen.

Ordinate: Ausgeschiedene Menge in % der ffltrie~en. Abszisse: Clearanceperioden, mi~tlere Zei~ in rain

100Om[ S,3[yrgen E} ~ H20 2,0 m[ ,.v.

5,0~-&0 zhOl-&,0 2,0t2,0

3O ~ 1957

30 30 mln

HARN ml/min

[l 25,0-

20,0 -

15,0-

10,0 -

&O-

1000 mL H20

C°sm I m[/mln

0,0

• 15, 8

-10,0

-5,0

Mitte[werte 9 Personen

21 20

Fursem~d ~ .

I!! 21 16 18 20 m,n

Abb. 4. Vergleich der Wirknng Yon Salyrgan® und Fursemid i.v. auf die Harnausscheidung and die Cosm. Ordinate: Harnmenge ml/min bzw.

osmolare Clearance in ml Plasma/rain. Einzelheiten s. Tex¢

je~zigen Fm'semid-Untersuehung erhielten die Patien%en bis zum Ende der le¢zten Clearanceperiode zwiselien 300--350 ml iso~on. NaCLLSsung ( ~ 2,60--3,0 g NaC1 i.v.). Es ist klar, daJ3 diese zus~tzhehe NaC1-Gabe nicht das Ausmal~ der Furse- mid-Salurese bedingte. Salyrg~n® wurde in der ansteigenden Phase der Wasserdiurese injizier$, F~Lvsemid a~s noch zu er6r- t emden G ~ n d e n in der absteigenden Phase (s. auch Abb. 1). 30 rain nach Salyrgan® i.v. wurde der H a m verwoffen, weil bekann~ ist, dab in diesem Zei~raum noch kein besonderer di~retiseher Effek~ beim iEenschen ein~ri~t. In der folgenden Periode is~ die Elektrolytav, sseheidung bereits verst~rkt und daher die Corm erh6h$ (5,0 ml/min), deren Ans$ieg a tlmiihlich

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626 J. SCml~M~ISWElZ U. H. WILLM~ : Harnsgure- und andere Clearances naeh intraven6ser Gabe yon Fursemid Klinische Wochenschrift

zunimmt, aueh fiber die dargestellte Zeit hinaus, aber in keinem Falle weiterer Untersuchungen das AusmaB des Fur- semideffektes wghrend einer Einzelperiode erreiehte. Naeh 500 mg Chlorothiazid i.v. beim Mensehen (REIIBI 1960) war der maximale Harnflug in einem t0a]le 9,0 mI/min. Der Fursemid- effek~ is~ prompt und so massiv, dag vermutlieh sehoii deshalb die Wirkung relativ sehnell abklixigen mug (s. Abb. 4).

Fiir klinisehe Belange ist es selbstverstgndlich, dab eine so prompte und eingreifende Wirkung in den Wasser- und Elektrolythaushalt des 0dempatienten nieht in jedem Falle notwendig bzw. erwfinscht ist. Wir betraehten aber diese Fursemidwirkungen als vorteil- haft besonders f~r die Behandlung des akuten Lungen- 6dems und des Hirn6dems. Zu beaehten bleibt aueh die hohe Calcium- (s. Abb. 2) und die gesteigerte Ka- liumausscheidung, welehe naeh oraler Gabe als wesentlieh geringer besehrieben wird (KLEINFELDEt~ 19~3). Ein Abfall der Kaliumkonzentration im PIasma war wghrend der Untersuehungszeit nieht naehweisbar.

)[nderungen der Clearances yon Inulin (GFR) nnd PAI l (eRPF) sind dann nieht obligat reprgsentativ :ftir ~nderungen der renalen Hiimodynamik, wenn die Un- tersuchungen beim ~bergang yon sehr kleinem zu grogem HarnfluB, bzw. umgekehrt, durehgeffihrt werden. Die mSgliehen Auswirkungen des sog. ,,toten gaumes" bzw. des ,,Auswaseheffektes ' ' ~ auf die Clearancesubstanzen sind hinreiehend bekannt. Wit wghl~en daher ~/ir die drei Vorperioden gr6gere Ham- volumina dutch Wasserdinrese, damit mSgliehe Zu- nahmen der C~n und Cm~ naeh Fursemid i.v. nieht obligat als ,,Answaseheffekt" betraehtet werden kSn- nen (s. z. B. Fall 8, Tabelle). Im/ibr igen konnte trotz groBer Ausgangsdiurese auch eine signifikante lge- duktion, z.B. der C~n, eintreten (Fall4, Tabelle 1). Da seit den Untersuehungen yon C~as~s und S m ~ (1938) bekannt ist, dab die GrSge der Harnstoff- clearance (Cu) in erster Linie yon der GrSBe der GFI% abhgngt, bestimmten wit" unter anderem aus diesem Grunde die Cv mat, welehe im Falle 4 ebenfalls deut- iieh geringer wurde (s. Tabelle). Die gefundenen ~nderungen der renalen Hamodynamik (s. Ergebnis) k6nnen daher nieht einfaeh auf die genannten Phgno- mene zuriickgef/ihrt werden, es mfissen vielmehr andere Faktoren beriieksiehtigt werden. ~ ieh t ig yon diesen sind u.E. ein direkter renal-vasaler Effekt des Fursemid oder aber eine Xndernng intrarenaler Wider- stgnde als Folge der akut einsetzenden osmotisehen Diurese - - und dadureh erh6htem intrarenalen Druek.

Bereits B~oD~ (1914) vermutete eine intr~renale Druck- steigerung unter gesteigerter Diarese, weil er dabei die Lumina der Bowmansehen Kapsel und der proximalen wie der dista.len Tubulusabsehnitte dilatie~ fan& Unter osmotiseher Diurese wurde ein erhShter intrarenaler Druek an l%atten yon GOTW- SeriALS: nnd MYLLs (1956) gemessen und an Hunden yon W~s¢ox (1952), SWAIN et al. (1953) und MILES nnd WAR- DEX~ (1954). Der erhShte intrarenMe Druek seinerseits ffihrt am Hund zu einer Anderung der bisherigen intrarenalen Wider- stgnde, so dab es sogar zu eiiier Zunahme der Nierendurch- blutnng kommen kalm (Sem~a~[~sw~ et al. 1959, 1960, 1962). Dieser gerund wurde yon K~n5 und AVZLA~D (I961) und yon S~LK~raW (1963) bestgtigt.

Obwohl uns keine Untersuehung bekannt ist, dureh die beim Menschen ein Anstieg des intrarenalen Druckes als Folge einer osmotisehen Diurese gesiehert wnrde, erseheint es uns besonders im Hinblick auf die sehlagartige Diuresesteigerung naeh Fursemid i.v. wahrseheinlieh. Der akut ansteigende intrarenale Druek wiirde die gefundene Zunahme der Cpag in der ersten Periode naeh Fursemid mitbewirken (s. Abb. 2),

in den folgenden Perioden kgme es dann trotz weiter- bestehender groger Diurese zu einer ,,Einregulierung". Dieser Vorgang ist u.E. wahrseheinlieher als ein direkt vasaler Fursemideffekt allein.

Die gefundene Zunahme der HarnstoMelearanee (Cu), die fiber die Xnderung der GFR hinausgeht (s. Abb. 3), ist die intratubulgre Folge der saluretisehen Fursemidwirkung, welehe eine osmotisehe Diurese bedingt. Diese kann zu gr6Beren Harnvolumina fiihren als sie beim Mensehen dureh Wassertrinken allein zu erreiehen sind, weiI aus osmotisehen Grfin- den jetzt aneh ein TeiI derjenigen Wassermenge noeh ausgeschieden wh'd, der sonst (selbst bei maximaler Wasserdiurese) im Zuge der proximalen Elektrolyt- resorption obligat rtiekdiffundiert (CHASIS und SMI~ 1938). Betraehtet man die Beziehung des r/iekresor- bierten Anteils der filtrierten Harnstoffmenge zu dem AusmaB der Konzentriernng des Glomerulusfiltrates, so gleiehen fiir die Perioden naeh Fursemidgabe die Werte unserer Einzelversuehe den entspreehenden Daten yon CHAsIs und SMITH (1938). Fiir unsere Kontrollperioden mit Wasserdinrese sind abet die Einzelwerte der genannten Beziehung grSBer als die- jenigen der genannten Autoren, d.h. f/it ein bestJmmtes AusmaB der Konzentrierung des Glomerulusfiltrates wird zuviel Harnstoff ausgesehieden. Dieser Harnstoff- anteil nun wurde dureh die Wasserdiurese aus dem Nierenmark ,,ausgewasehen" (ULL~IcJ~ et al. 1956), so dab die ~arnstoffelearanee zu dieser Zeit gr6Ber war, als es dem normalen Verhgltnis zu der GFI% entspraeh.

In der Abb. 1 sind diese Verhgltnisse demonstriert. In der ersten Kontroltperiode wurden 73 % des filtrierten Harnstoffes ausgeschieden (s. Cu/CIn × 100), mit Abnahme der Wasserdiurese wird in der dritten Kontrollperiode der Weft yon 60% erreieht (normal). Die fursemidbedingte Diuresesteigerung mit Zu- nahme yon Costa fiihrt dann zu einer Ausseheidung yon iiber 80% der filtrierten tIarnstoffmenge. Diese Zunahme kann nieht mehr Ms ,,Auswaseheffekt" gedeutet werden, weil dieser Vorgang dureh die Untersuehungsbedingungen vorweggenom- m e i i wurde.

Unsere Untersuehungsbedingungen und die simul- tane Clearaneebestimmung versehiedener Substanzen erlauben es also, untersehiedliehe Ursaehen fiir die gleiehlautende Anderung - - Clearaneezunahme ver- sehiedener Substanzen - - naeh Fursemid i.v. so zu begrfinden, dab wir die zungehst augenfgllige Annahme eines ,,Auswaseheffektes" ablehnen k6nnen.

Das gilt aueh tiir die Zunahme der Harnsi~ure- clearance (C~-). Diese entsprieht in erster Linie einer Zunahme der GFR (s. Abb. 1 und 3, Verhgltnis Cu-/CI~ ~ × 100) und damit der filtrierten Harnsgure- menge (konstante Konzentrationen der Plasmaharn- sgure, s. Tabelle), in zweiter Linie erst dem Effekt der Diuresesteigerung.

Im Vergleich zu ttarnstoff, der aus dem Tubuluslumeii diffundiert, ist der Effekt der Diurese auf die Ausseheidung von Harnsgure gering (s. Abb. 3), die aueh beim Mm~seben tubular aktiv rfickresorbiert wird (BE~I~I~t~ et al. 1950). Die gesteigerte tubulgre Fliiggesehwindigkeit konnte im Mittel der zehn Versuehe die aktive Riickresorptlon zeitHeh nu:r wenig begrenzen, obwohl im Mittel 30 % des Glomerulusfiltrates aus- gesehieden wurden. Beim Hund dagegen wird dureh eine osmotisehe Diurese mi~ Mannit - - die Harn~usseheidung be~rug im Mittel yon 18 Hunden 42% des Gtomerulusfiltra- tes - - die Itarnsguree]earance ebenso grog oder gr6ger als die GFR (LaTlt~ et al. 1960), was als Hinweis auf zusgtzliehe tubulgre Harnsgiiresekretion gewertet wird. Die kfinstliehe Steigerung der Harnsgurekonzentration im Plasma war ftir den genannten Effekt der osmotisehen Diurese nieht ent- scheidend. Beim Mensehen konnten GIrTS~kN et al. (1959) den

Jg. 42, Heft 13 J. SCK[R~IEISTER U. H. WILLI~fANN : Harnsgure- und andere Clearances nach intravenSser Gabe yon Fursemid 627 1. Juli 1964

uricosurischen Effekt yon Sulfinpyrazon durch massive Man- nitdittrese (20---40mI/min) ,,urn 20% steigern". Auch in diesen Untersuchungen war die Harns~urekonzentration im Serum erhSht, in unseren nieht (s. Tabelle). Der Unterschied in der Hemmung der tubulEren Harnsgureresorption dutch eine osmotische Diurese ist u.E. ein weiterer Speciesunterschied in der Nierenfunktion yon Mensch und ttund.

W e n n m a n d a v o n ausgeht , dab die Harnsgure - r e t en t ion nn te r de r W i r k u n g versch iedener Sali- d iu re t i ca (Chlorothiazid ~, s, is, Hydroch lo ro th i az id l , l s , Ace t azo l amid 35, Chlor tha l idon 1) eine Folge der ab- nehmenden rena ten I tarns /~ureausscheidung war, so kSnnte m a n aus unseren Fu r semidve r suehen schlieBen, dab u n t e r d iesem Sa l id iu re t i eum eine Harnsau re - r e t en t ion im P l a sma n ich t au f t r e t en kann, weft selbst im a k u t e n Versuch bci i .v. Gabe ( = hohe P la smakon- zen t r a t ionen yon Fursemid) die renale Harnsau re - aussche idung n ich t abnahm. Nach den Beobach tungen von DE~A~WI~N'I (1959) u n d HEALEY et al. (1959) k a n n a b e t nach ora ler Gabe yon Chlorothiaz id bzw. H y d r o - ch toro th iaz id innerha lb der nachs t en 6 S td zungchs t eine Zunahme der H a r n s a u r e e x k r e t i o n e int re ten, an die sieh dann die Phase der A b n a h m e mi t Harnsau re - r e t en t ion im P l a s m a anschl iegt , wenn die orale Dosis wel te r genommen wird. Inwiewei t die d iure t i sehe W i r k u n g der genann ten Thiaz ide m i t der gefundenen anfangl ichen ur icosur ischen gekoppe l t ist, ]/~Bt sich auf G r u n d der D a t e n n ieh t entseheiden.

~ r i r kSnnen bez/igl ieh F u r s e m ~ n m ~ sagen, dab im akuten Versuch nach intravendser Gabe ein d i rek te r tubul~trer Fu r semide f f ek t m i t Clearancemethoden n ich t nachweisba r war. Vie lmehr m u g die zun/~ehst auf- t r e t ende leichte Zunahme der t I a rnsgureaussehe idung in ers ter Linie auf eine Zunahme der f f l t r ier ten Menge, in zwei ter Linie auf den Ef fek t der aku t en osmotisehen Diurese mi t e rhShter F luggesehwindJgkei t bezogen werden. ]~renn wir bei dre i P a t i e n t e n die Harns/ ture- konzen t r a t i on im Plasma. noch 24 S t d nach F u r s e m i d i .v. unver/~ndert l anden , so sp r ich t auch dieser Befund n ich t gegen eine mSgliche t Iarns /~nrere tent ion bei oraler Dauereinnahme. Jedenfa l l s be r i eh te ten ZA~:sD (1963) fiber eine Zunahme der H a r n s g u r e k o n z e n t r a t i o n im P l a s m a bei l a t en t en D iabe t i ke rn nach oraler Fur - semidgabe (10 Tage 2 × 25 rag) und K u m m X c x (1963) bei n ich t -g ieh t igen P a t i e n t e n m i t Herz- bzw. Nieren- insuffmicnz. Imviewe i t hier die Erk l~rung des , ,para- d o x e n " Ef fek tes (GvT5~A¢~ 1957) aus re ichend ist , daB bei Subs t anzen m i t ha rns£ure re t in ie render ~Virkung kleine Dosen die t ubu lg re R e a b s o r p t i o n bloekieren, d a n n also ur ieosur iseh wirken, g rebe Desert aber eine mSgliche zusgtzl iche tubu l~rc Sekre t ion hemmen, des- ha lb also die t ta rns~turere tent ion e in t r i t t , m6eh ten wir dah inges te l ] t sein lassen.

Wir danken der intelligenten und verlal31ichen Mitarbeit yon Fraulein KARLA KLAP~ECK und Frgulein H~[D~ RSDL:~.

Zusammen/assung 1. Das quecksi lberfre ie Sa l id iu re t i cum F u r s e m i d

(Lasix®) ff ihrte naeh in t r aven6se r Gabe bei zehn 6demfreien P a t i e n t e n m i t un te rsch ied l icher Ein- sehrgnknng der Nie renfunk t ion innerha lb yon 3 - - 5 rain zum Einse tzen einer mass iven Salidiurese. Desha lb erschein t uns F u r s e m i d besonders geeignet zur Be- h a n d l u n g des a k u t e n Lungen- und eines Hi rnSdems.

2. I m Vergleich zu den Kon t ro l l pe r ioden war die Ka l iumaussche idung (750%) weniger ges te iger t als d ie jenige yon Calcium (1590 % ), N a t r i u m (1280%) und

Klin. Wschr., 4_9. Jahrg.

Chlorid (1350 % ). I m ~ t t e l de r zehn Versuehe lag das Verh/~ltnis yon N a t r i n m zu Chlor id im H a m u m 1,0. Die max ima le H a r n m e n g e be t rug im Mit te l 29 % der f i l t r ie r ten Menge. Allein h ie rdurch i s t der p rox ima le Angrfffsor t des F u r s e m i d berei ts gezeigt, dessen m6g- liehe dis ta le W i r k u n g du tch die feh]ende ~ n d e r u n g des H a r n - p H n ieh t ausgeschlossen wird.

3. Vor a l lem in de r e rs ten Clearanceper iode naeh F u r s e m i d i .v. k a m es in den meis ten Versuchen auch zu einer Zunahme der Clearances yon Inul in , P A H , Harn - stoff und Harns~ure . Es lieB sich zeigen, dab dieser Clearanccanst ieg der genann ten Subs tanzen auf un te r - schiedl iehen Folgen der Diureses te igerung beruhte , aber n ich t auf e inem , ,Auswascheffekt" der Diurese auf die Clearancesubs tanzen.

4. Die gefundene Zunahme der Harns~urec lea rance war in crs ter Linie Folge einer Zunahme der f i ] t r ier ten Harnsfi ,uremenge, in zwei ter Linie Folge der a k u t efll- se tzenden osmot ischen Diurese, abe r n ich t Fo lge einer H e m m u n g der ak t iven t ubu l a r en Rf iekresorp t ion yon Harns/~ure, welehe be im H n n d un te r osmot ischer Dinrese naehweisbar wh'd. Die ve rmehr t e renale Harns~ureaussehe idnng im aku t en Versuch naeh Fu r semid i.v. schlieBt n ich t aus, dab es wie bei an- deren Sal id iure t iea un te r ora]er Daue rmed ika t i on zu einer Harns£ure re t en t ion mi t A b n a h m e der rena len Harns~ureaussche idung k o m m e n kann .

5. F t i r die Un te r suchung b e s t h n m t e r F r a g e n in de r Physiologic und Pa thophys io tog ie der Niere erscheint uns die intravenSse Gabe yon F u r s e m i d deshalb be- senders geeignet, weft es eine schlagar t ige und i i ir die gew~hlte Unte rsuchungsze i t eine yon anderen Sub- s tanzen n icht erreiehte Sal id inrese bedingt .

Summary. 1. In 10 patients without edema but different grade of renal functional reduction the mercury free saIidiu- retie substance Fursemid (Lasix®) caused given intravenously an immense satidiuresis within 3--5 rain. Therefore Fursemid seems a suitable agent especially in the treatment of pulmonary edema and edema of the brain.

2. In comparison to controlperiods the excretion of Potas- siren was with 750 per cent less increased as the excretion of Calcium (1590%), Sodium (1280%) und Chlorides (1350%). In the mean of 10 experiments the ratio of Sodium to Chloride in the urine was about 1,0. The maximal excreted urine was in the average 29 per cent of the filtrated amount. This alone shows the proximal point of action of Fursemid. The failing change of urine pH does not exclude a possible distal action of this substance.

3. An increase el the clearance of Inulin, PAH, Urea and Uric acid was found in most experiments and this mainly during the first clearance period after intravenous administra- tion. I t has been shm~n that the increase of the clearance of these substances is not based on the "wash out" effect of the diuresis on the clearance substances.

4. The observed increase of the Uric acid clearance was mainly based on an increase of the filtrated amount. This does not exclude a retention of Uric acid with a decrease of renal output, when oral treatment with Fursemid is given over a longer period as has been found with other salidiuretie compounds.

5. Fursemid given intravenously causes an immediate and immense salidiuresis which can not be reached by other substances during the chosen time of testperiod. Therefore :it seems a suitable substance for investigation of certain problems in the physiology and pathophysiology of the kidney.

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~ber die sogenannte Leucinaminopeptidase der Duodenalschleimhaut and des Duodenalsaftes Van

B. SC~OB~L, hi. STnF~ELL~ , F . WEW~LKA u n d J . I-I. H o ~ z ~

Aus der I. ){edizinischen Universit~itsklinik (Suppl. Leiter: Prof. Dr. It. ~ESSEI~EE) und dem X~athologisch-Ana$omischen Institut der Universit~t Wien (Vorstand: Prof. Dr. It. C~A~I)

E n z y m e , die das S u b s t r a t L - L e u c y l - f i - n a p h t h y l - a m i d spa I t en as, w e r d e n i ra f o l g e n d e n als L e u c i n a m i n o - p e p t i d a s e (LAP) beze i ehne t .

D ie L e u c i n a m i n o p e p t i d a s e i s t i m t i e r i s chen a n d m e n s c h l i c h e n 0 r g a n i s m u s we l t v e r b r e i t e t 24. E i n e h o h e A k t i v i t a t f i nde r m a n v o r a l l em i m Gehi rn , in de r Nie re , in de r D u o d e n a l s c h l e i m h a u t , im P a n k r e a s u n d in d e r Leber . A u c h im S e r u m is t e ine E n z y m a k t i v i t i t n a c h z u w e i s e n . B e i v e r s c b i e d e n e n E r k r a n k u n g e n i m B e r e i c h e L e b e r - - G M l e n w e g e ~-Pankreas, be i bes~imm- t e n H a u t k r a n k h e i t e n u n d in de r Gravid i t /~ t is t die Se rumak t iv i t /~ t b e i m M e n s e h e n e r h S h t u n d v a n dia- gnos t i s ehe r B e d e u t u n g ~,s,ii,~s,is,3°,87. Aus f r i i he ren U n t e r s u e h u n g e n g e h t he rvo r , d a b die im S e r u m m i t d e m Subs t ra~ L - L e u c y l - f i - n a p h t h y l a m i d - H C 1 naehge~desene L A P aus mehreren F r a k t i o n e n be- s~eht s, 6,17, 3~, 3s, a~. E i n z e l n e d ieser F r a k t i o n e n lassen s ich be i b e s t i m m t e n K r a n k h e i t e n b e s o n d e r s h/~ufig dars te ] len .

A u g e r d e m S e r u m e n t h a ] t e n a u c h a n d e r e K 6 r p e r - f l f i ss igkei ten, wie U r i n , Gal le u n d P a n k r e a s s a f t , weeh- se lnde M e n g e n des E n z y m s 5,s,la,it. E i n e besonde r s h o h e A k t i v i t ~ $ t ier L A P i s t i m D u o d e n a l s a f t vor - h a n d e n 2a. E i n z e l n e A u t o r e n s p r a c h e n d ie V e r m u t u n g aus, d iese Ak~ivit /£t s t a m m e z . T . aus d e r D u o d e n a l -

wand 2a. Die v o r l i e g e n d e n U n t e r s u c h u n g e n so l l ten die L o k a l i s a t i o n des E n z y m s in de r m e n s c h l i c h e n D u o - d e n a ] s c h t e i m h a u t n a c h w e i s e n u n d e inen mSgl i chen U b e r t r i t t in das D a r m l u m e n u n d in das B l u r k]/iren.

Methoden

Bei insgesamt 17 Patienten mit verschiedenen Erkran- kungen der Leber, der CvalIenwege, des Pankreas und des Darmes (Tahelle 1) wurden alle oder einzelne der folgenden Untersuehnngen durchgeffihrt: Dtinndaxmbiopsie mit enzym- histechemiseher Lokalisation und elektrophoretischer Fraktio- nierung der LAP in der gewonnenen Schleimhaut; Aktivit~ts- messung and Prak~ionierung der LAP des Serums and des DnodenMinhaltes v o r u n d nach Cholecystokiningabe.

Gswinnung van Diinndarmschleimhaut. Beim nfichternen Patienten wurde eine an einer Miller-Abbot-Sonde befestigte Dfilmdarm-Biopsie-Kapsel nach Ross und M o o ~ as in ver- schiedene Abschnitte des Duodenums und oberen Jejunums eingeffihrt. Die La te der Kapsel wurde vor dem RSntgen- sehirm festgestellt, ihre Entfernung yam nnteren DuodenM- knie oder van der ~'lexura duodenojejunalis geschatzt. Inner- halb van 3 rain nach der Saugbiopsie und der Entfermmg der Sonde konnten die gewonnenen Schleimhautstfickchen geteilt und der weiteren Verarbeitung zugeffihrt werden.

Au/lichtmikroslcopische and histologische Beurteiluag. Die Schteimhautoberfl~ehe ~n~rde bei einem TeiI der Falle mit dem Aufliehtmikroskop beurteflt. Die histologische Unter- suehung erfolgte nach der iiblichen Eiubettung nnd F~rbnng eines Teiles des BiopsiemateriMs.