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Heft 2 1964 (Jg. 51) Kurze Originalmitteilungen 43 Trachealknorpels vorgenommeli, um Verluste dutch Erstickeli zu verhindern. 48 Std nach der Hypophysektomie wurde eine Zweidrittelresektion der Leber durchgeftihrt. Bei Kontroli- tiereI~ wurde nur Teilhepatektomie und Tracheotomie vor- genommell. 48 Std nach der Teilhepatektomie erhielten die Tiere 100 ,aC aH-markiertes Thymidin (spezifische Aktivit~t 1,9 C/raM) in i cm a Ringerl6sulig intraperitoneal. Nach t Std wurden die Lebern entnommen ulid autoradiographisch nnter- sucht. Es wurd'e die Stripping-film-Methode mit Expositions- zeiten bis zu t 5 Tagen angewalidt. Der Mitoseindex normaler erwachsener Rattenleber liegt bei etwa 0,05~ *). Demgegentiber linden sich in der rege- nerierenden Leber yon hypophysektomierten Ratten 20/00 der Leberzellen aH-markiert. 111 der regelierienden Leber yon Kontrollratten betr~gt der Markierungsindex 750/00 . Die Regeneration ist demnach dureh die Hypophysektomie in einem Mal3e herabgesetzt, dab sie zwar gegenfiber den unbe- handelten Kontrollell noch deutlich nachweisbar ist, aber weir unter der der teilhepatektomierten Kontrolltiere Iiegt. Diese Belunde stimmen mit den Ergebnissen yon HE~itN~- WAY u n d CATERS), die die Mitosez/~hlungen 7 his 28 Tage nach Hypophysektomie und Teilhepatektomie vorgenommen haben, fiberein. Sic weisen auf einen Synergismus zwischen einem Hypophysenhormon ulid dem ,,Leber-Regelierations- Faktor" bin. Die Arbeit wurde mit Unterstfitzulig der Deutsehen For- schungsgemeinschaft durchgefiihrt. Pathologisches Institut der Universitdt, fVIiinchen H. WRBA, H. RABES und H. BRANDLE Eingegangen am t. August 1963 a) WRu~, H., H. RABES U. W. Z;N~L: Virchows Arch. pathol. Anat. 336, 12--15 (1962). -- ~) FRIEI)RICH-FREKSA, H., u. F. G. ZAI~I: Z. Naturforsch. 9b, 394--397 (1954). -- ~) WRBA, H., H. RA- BES, M. RIPOLL-GosfEZ U. H. RANZ: Exptl. Cell Research 26, 70--77 (1962). -- 4) HEMINGWAY, J . T . , u. D.B. CATER: Nature 181, 1065--1066 (t958). -- a) REISS, M., H. DRUCKREY U. A. HOCHWALD: Endokrinologie 12, 243--250 (I933). -- ~) BUCHER, N. L. R., J. F. SCO~T u. J. C. AU~: Cancer Research 10, 207 (1950). [Jber die hepatoendokrinen Zusammenhiinge des Eierstockes und der Schilddriise Das elidokrine System und die Leber stehen zueinander in permanenter Gegenwirkulig. Die Leber nimmt an dem Hormonstoffwechsel tell, und die Hormone wirken auf die Leberfunktioli. Dieses harmonische Zusammenwirkeli wird gestOrt durch pathologische Ver~iiderungen entweder der Drfiseli oder der Leber, und die gest6rten Regulationsverh/ilt- nisse wirken sich auf den ganzen Organismus aus. Im Falle der LeberlXsion seh~digen sowohl exogene wie elidogene Ostrogene den Zustand der Leber. Kastrierte Tiere beginnen spliter zu verfallen; yon ihnen gehen weniger zugrunde als yon den geschlechtsreifen I~ontrollen mit gleichen Leber- l~isionenl). Andererseits haben unsere Versuche gezeigt, dab die Thyreoidektomie im Yalle der experimentellen Leberlgsion such eine gewisse Schutzwirkung austibt. Das beweisen die wghrend der Hypothyreose durehgeftihrten Zyklusuntersu- chungen an Tiereli mit gesunder und 1/idierter Leber 2) und ebenso die Oberlebensexperimente, die die Wirkung einer vor oder w~hrend der LeberI~sion vollendeten Thyreoidektomie dartun~). In dem neuen Versuch studierten wir -- unter Ausschlug der 0strogenwirkung -- an RattemllSnnchen den Effekt der Thyreoidektomie bei Lebefigsion. VVir benutzten t 60 Ratten. Bei der ersten Oruppe (80 Tiere) nahmen wir die Thyreoid- ektomie vor; die zweite Gruppe diente aIs Kontrolle. Die Tiere beider Gruppen erhielteli insgesamt 0,7 ml CC14 pro t00 g K6rpergewicht. Die Beobachtungszeit war zweimal 9 Wochen. WShrend dieser Zeit starben yon der ersten Gruppe 6, vonder zweiten 55 Ratten. Der Tod tra~ in den meisten Fiillen im ersten Drittel der Versuchszeit ein; daliach ver- loren wir nur noch einzelne Tiere. Der Vergleich mit den frtiheren Versuchen (Ovariektomie) ftihrt zu Iolgendem Ergebnis. Von weiblichen Tieren mit funktionierendem Ovar und Schilddrfise starben 70% der Tiere bei SchSdigung dutch CC14, voli den ovariektomierten Tieren dagegen nur 32% ; die Minderung der Ostrogenwirkung verdoppelte also etwa die Zahl der tiberlebenden Tiere. Thyreoidektomie setzte den Verlust bei leberl5dierten weib- lichen Tieren auf nur ~0% herab. Bei den m~nnlichen Tieren zerst6rte die CC14-Behandlung 68,7% der Tiere; Thyreoid- ektomie verminderte diese ZahI auf 7,5 %. Die CCla-Behandlnng verursacht also in beiden Geschlech- tern eine hohe Exitusrate, die durch Ovariektomie auf 32%, durch Thyreoidektomie bei weiblichen Tieren auf 10%, bei m~nlilichen auf 7,5% vermindert wird. Nach unseren Ver- suchen ist also die Folge der Leberl~sion viel schwerer bei ungest6rter 0strogenproduktion sis nach Ovariektomie. Eben- so hat die Vergiftung durch CC1, schwerere Folgen bei funk- tionierender Schilddrtise als im hypothyreotischen Zustand. Bei Lebersch~digung setzt Kastration die Sterberate auf 32%, Thyreoidektomie auf 7,5% herab. Es ist 32/7,5=4,2. Die Hypothyreose bedeutet also ungef~hr viermal st~rkere Schutzwirkung als die Ovariektomie. Pharmakolog~:sches Institut (Direhtor: Pro[. Dr. T. VXLu NAGY) und Medizinische Klinik No.1 (Direktor: Pro/. Dr. B. FORNET) der Medizinischen Universit~t, Debrecen JUDITH KULCS.~R-GERGELY und ANDR.~S I~ULCSf~R Eingegangen am 3. August 1963 ~) KvLcsA~, A., u. J. KoLess ELY: Naturwissensehaften 47, 183 (1960). -- .o) KULCSAR-GEROELY,J., u. A. K~LCSAR: Natur- wissensehaften a) 49, 6t0 (1962); b) s0, 693 (1963). Hemmung der 61yeinaufnahme in Ascites-(Ehrlieh-)Tumorzellen durch Aminoacetonitril Die Hemmung des K6rperwachstums ulid die Hypo- thyreose yon Aminoacetonitril (AAN), beide Frtihsymptome des AAN-Lathyrismus, treten bei gleichzeitiger Glycinver- abreichulig wenig oder gar nicht aufl). AAN verhindert bei Iathyrogenen Dosen das Wachstum voll Ehrlich-Ascites- Tumorzellen der Maus2). Diese Feststellungen k6nneli ftir das Verhalten des AAN als Aminos~ureantagonist spreehen. -- ~vVir haben daher die Aufnahme voli Glycin-C-t4 bei Aseites- zellen (EHRLICH) in vitro geprtift. IIIkubationen yon Tumor- zellen in Riliger-Carboliatpuffer unter Zufuhr yon Luft mit 5% CO2 wurden nach t Std bzw. 30 rain beendet. Ascites- zellen bzw. gef~lltes und gereinigtes EiweiB a) wurden zentri- fugiert und gewaschen. Die Messungen erfolgten in dem Tri-Carb Liquid-Scintillation (PACKARD) uliter Einhaltung der hierfiir fiblichen Vorschriften. AAN setzt die Aufnahme yon Glycin-14C durch die Tumor- zellen herab (Tabelle t). Die AAN-Wirkulig lief3 sich auch bei I~onzentrationen yon 0,1 mMol/1 AAN nachweiseli. Der TabelIe 1. Einwirkung yon AAN au/ die Glycin-~*C-Au/nahme durch A sc#eszellen Relative Aufnahme bei sieben VersueheI1 nach a). t Std In- kubationszeit; 0,02t in AAN und 0,5 pC Glycin-l-~4C (7,9 mC/mM). Kontrolle: 4,6-t-1,8t AAN: 1,2:L0,18 Signifikanz: P <0,001 GlycinJ4C-Einbau im EiweiB von Tumorzellen ist -- wie erwartet -- ebelifalls gehemmt. Diese Hemmnng lieB sich durch Zugabe yon inaktiveli Aminos/iuren zum Medium auf- heben: Die dazu ben6tigte Konzentration yon ct-Alanin ist 5quimolar zur AAN-Konzentration und yon Glycin doppelt so hoch (Tabelle 2). DaB die Stoffwechselwirkung yon AAN Tabelle 2. W#kung yon dAN au/ den Glycin-l~C-Einbau im Eiweifl yon "umorzel.len bei Zugabe yon inat~tiven Aminsodurcn Versueh * bis 7 I 8 bis t3 t4bisl8 t9 ! 20 21 I Zusatz x4 C. I Glyeill Glyein cr Tyrosin Glyc.b) ! Mo1-Vh. ~) [ t:1 2:1 ! I:~ t:I 0,5:1 0 c) ] 0,82 0,99 ] 1,03 0,97 0,68 ~ _+o,o2! a) Mol-Verh~Itnis. --b) Nur trfigerfreies Glyein-14C und 2,5mM/1 AAN. -- c) Q Verh~iltnis der Zahl der Impulse/rag Eiweig bei AAN-Inkubation zu der entsprechenden Zahl bei der Kontrolle. Nach 30 rain Inkubation; AAN: 2,5 raM/1 und Glycin-l-14C wie Oben. auf die Ascites-Tumorzelleli offenbar reversibel ist, haben andere Versuche gezeigt: Inkubiert man 3 rain mit hohen AAN-Konzelltrationen (20 mMol/1), die in vivo das \u turn des Tumors verhindern2), so vermehren sich die Zellen nach mehrmaligem Waschen und Reinjektion intraperitoneal wie'bei unbehandelten Kontrollen. Sowohl die Aufhebullg der AAN-~Zirkung auf den Glycin- ~4C-Einbau dureh Aminos~urezusatz ais auch die Reversi- 4*

Über die hepatoendokrinen Zusammenhänge des Eierstockes und der Schilddrüse

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Page 1: Über die hepatoendokrinen Zusammenhänge des Eierstockes und der Schilddrüse

Heft 2 1964 (Jg. 51) K u r z e Orig ina lmi t t e i lungen 4 3

T rachea lkno rpe l s vo rgenommel i , u m Ver lus te d u t c h Ers t icke l i zu ve rh indern . 48 Std n a c h der H y p o p h y s e k t o m i e w u r d e e ine Zweidr i t t e l resek t ion der Leber durchgef t ihr t . Bei Kont ro l i - tiereI~ wurde n u r T e i l h e p a t e k t o m i e u n d T r a c h e o t o m i e vor- genommel l . 48 Std n a c h der T e i l h e p a t e k t o m i e e rh ie l ten die Tiere 100 ,aC aH-mark i e r t e s T h y m i d i n (spezifische A k t i v i t ~ t 1,9 C/raM) in i cm a Ringer l6sul ig in t r ape r i tonea l . N a c h t S td w u r d e n die Lebe rn e n t n o m m e n ulid a u t o r a d i o g r a p h i s c h nn te r - such t . Es wurd'e die S t r ipp ing- f i lm-Methode m i t Expos i t i ons - zei ten bis zu t 5 T a g e n angewal id t .

Der Mi tose index n o r m a l e r e rwachsene r R a t t e n l e b e r l iegt bei e twa 0,05~ *). Demgegen t ibe r l i nden sich in der rege- ne r i e renden Leber yon h y p o p h y s e k t o m i e r t e n R a t t e n 20/00 der Leberzel len aH-mark ie r t . 111 der regel ier ienden Lebe r yon K o n t r o l l r a t t e n be t r~g t der M a r k i e r u n g s i n d e x 750/00 . Die R e g e n e r a t i o n is t d e m n a c h du reh die H y p o p h y s e k t o m i e in e inem Mal3e he rabgese tz t , dab sie zwar gegenfiber den unbe - h a n d e l t e n Kontro l le l l noch deut l ich nachwe i sba r ist, aber weir u n t e r der der t e i l h e p a t e k t o m i e r t e n Kont ro l l t i e re Iiegt.

Diese B e l u n d e s t i m m e n m i t den Ergebn i s sen yon HE~itN~- WAY u n d CATERS), die die Mitosez/~hlungen 7 his 28 Tage n a c h H y p o p h y s e k t o m i e u n d T e i l hepa t ek t omi e v o r g e n o m m e n haben , fiberein. Sic weisen au f e inen S y n e r g i s m u s zwischen e inem H y p o p h y s e n h o r m o n ulid d e m , ,Leber -Rege l ie ra t ions- F a k t o r " bin.

Die Arbe i t w u r d e m i t Unte r s t f i t zu l ig der D e u t s e h e n For - s c h u n g s g e m e i n s c h a f t durchgef i ih r t .

Pathologisches Ins t i tu t der Universitdt, fVIiinchen H. WRBA, H. RABES und H. BRANDLE

Eingegangen am t. August 1963

a) WRu~, H., H. RABES U. W. Z;N~L: Virchows Arch. pathol. Anat. 336, 12--15 (1962). - - ~) FRIEI)RICH-FREKSA, H., u. F. G. ZAI~I: Z. Naturforsch. 9b, 394--397 (1954). - - ~) WRBA, H., H. RA- BES, M. RIPOLL-GosfEZ U. H . RANZ: Exptl. Cell Research 26, 70--77 (1962). - - 4) HEMINGWAY, J .T . , u. D .B . CATER: Nature 181, 1065--1066 (t958). - - a) REISS, M., H. DRUCKREY U. A. HOCHWALD: Endokrinologie 12, 243--250 (I933). - - ~) BUCHER, N. L. R., J. F. SCO~T u. J. C. AU~: Cancer Research 10, 207 (1950).

[Jber die hepatoendokrinen Zusammenhiinge des Eierstockes und der Schilddriise

Das e l idokr ine S y s t e m u n d die Leber s t e h e n z u e i n a n d e r in p e r m a n e n t e r Gegenwirkul ig . Die Lebe r n i m m t an d e m H o r m o n s t o f f w e c h s e l tell, u n d die H o r m o n e w i rken auf die Leber funkt io l i . Dieses h a r m o n i s c h e Z u s a m m e n w i r k e l i wird gestOrt du rch pa tho log i sche Ver~ i ide rungen en twede r der Drfiseli oder der Leber , u n d die ge s t 6 r t en Regu la t ionsverh / i l t - n isse w i rken s ich au f den ganzen O r g a n i s m u s aus. I m Fal le der LeberlXsion seh~digen sowohl exogene wie e l idogene Os t rogene den Z u s t a n d der Leber . Kas t r i e r t e Tiere b e g i n n e n spl i ter zu ver fa l len ; y o n i h n e n gehen wen ige r z u g r u n d e als y o n den gesch lech t s re i fen I~ontrol len m i t g le ichen Leber- l~isionenl). Andere r se i t s h a b e n unse re Ver suche gezeigt, dab die T h y r e o i d e k t o m i e i m Yalle der expe r imen te l l en Leber lgs ion s u c h eine gewisse S c h u t z w i r k u n g aust ib t . Das beweisen die w g h r e n d der H y p o t h y r e o s e du rehge f t ih r t en Z y k l u s u n t e r s u - c h u n g e n an Tiereli m i t ge sunde r u n d 1/idierter Lebe r 2) u n d ebenso die Obe r l ebensexpe r imen te , die die W i r k u n g e iner vor oder w~hrend der LeberI~sion vo l l ende ten T h y r e o i d e k t o m i e dar tun~) .

I n d e m n e u e n Ve r such s t u d i e r t e n wir - - u n t e r A u s s c h l u g der 0 s t r o g e n w i r k u n g - - an R a t t e m l l S n n c h e n den E f f ek t der T h y r e o i d e k t o m i e be i Lebef igs ion . VVir b e n u t z t e n t 60 R a t t e n . Bei der e r s t en O ruppe (80 Tiere) n a h m e n wir die Thyreo id - ek tomie vor ; die zweite Gruppe d ien te aIs Kontrol le . Die Tiere be ider G r u p p e n erhiel tel i i n s g e s a m t 0,7 ml CC14 pro t00 g K6rpergewich t . Die B e o b a c h t u n g s z e i t war zweimal 9 Wochen . W S h r e n d dieser Zei t s t a r b e n y o n der e r s t en Gruppe 6, v o n d e r zwei ten 55 R a t t e n . Der T od tra~ in den m e i s t e n Fiillen im e r s ten Dr i t t e l der Versuchsze i t ein; da l iach ver- loren wir n u r noch einzelne Tiere.

Der Vergleich m i t den fr t iheren Ver suchen (Ovar iektomie) f t ihr t zu Io lgendem Ergebnis . Von weib l ichen T ie ren m i t f u n k t i o n i e r e n d e m O v a r u n d Schilddrfise s t a r b e n 70% der Tiere bei SchSdigung d u t c h CC14, voli den o v a r i e k t o m i e r t e n T ie ren dagegen n u r 32% ; die M i n d e r u n g der O s t r o g e n w i r k u n g ve rdoppe l t e also e t wa die Zahl der t iber lebenden Tiere. T h y r e o i d e k t o m i e se tz te den Ver lus t bei leber l5dier ten weib- l ichen T ie ren auf n u r ~0% herab . Bei den m ~ n n l i c h e n T ie ren zers t6r te die CC14-Behandlung 68,7% der Tiere ; Thyreo id - ek tomie v e r m i n d e r t e diese ZahI au f 7,5 %.

Die CCla -Behand lnng v e r u r s a c h t also in be iden Geschlech- t e rn eine hohe Ex i t u s r a t e , die du rch Ova r i ek tomie au f 32%, du rch T h y r e o i d e k t o m i e bei weib l ichen Tie ren auf 10%, bei m~nl i l i chen au f 7,5% v e r m i n d e r t wird. N a c h u n s e r e n Ver- s u c h e n i s t also die Folge der Leber l~s ion viel schwerer bei unges t6 r t e r 0 s t r o g e n p r o d u k t i o n s i s n a c h Ovar iek tomie . Eben- so h a t die Ve rg i f t ung du rch CC1, schwerere Folgen bei f u n k - t ion ie render Schi lddrt ise als im h y p o t h y r e o t i s c h e n Zu s t an d . Bei L e b e r s c h ~ d i g u n g se t z t K a s t r a t i o n die S t e rbe ra t e au f 32%, T h y r e o i d e k t o m i e au f 7,5% herab . Es i s t 3 2 / 7 , 5 = 4 , 2 . Die H y p o t h y r e o s e b e d e u t e t also unge f~h r v i e rma l s t~rkere S c h u t z w i r k u n g als die Ovar i ek tomie .

Pharmakolog~:sches Ins t i tu t (Direhtor: Pro[. Dr. T. VXLu NAGY) u n d Mediz in ische K l i n i k N o . 1 (Direktor: Pro/ . Dr. B. FORNET) der Mediz in ischen Universit~t, Debrecen

JUDITH KULCS.~R-GERGELY u n d ANDR.~S I~ULCSf~R

Eingegangen am 3. August 1963

~) KvLcsA~, A., u. J. KoLess ELY: Naturwissensehaften 47, 183 (1960). - - .o) KULCSAR-GEROELY, J., u. A. K~LCSAR: Natur- wissensehaften a) 49, 6t0 (1962); b) s0, 693 (1963).

Hemmung der 61yeinaufnahme in Ascites-(Ehrlieh-)Tumorzellen durch Aminoacetonitril

Die H e m m u n g des K 6 r p e r w a c h s t u m s ulid die H y p o - t hy reose yon Aminoace ton i t r i l (AAN), beide F r t i h s y m p t o m e des A A N - L a t h y r i s m u s , t r e t en bei gleichzei t iger Glyc inver - abre ichul ig wenig oder gar n i ch t aufl) . A A N v e r h i n d e r t bei I a t h y r o g e n e n Dosen das W a c h s t u m voll Ehr l i ch-Asc i tes - Tumorze l l en der Maus2). Diese Fes t s t e l l ungen k6nnel i ftir das Ve rha l t en des AAN als A m i n o s ~ u r e a n t a g o n i s t spreehen . - - ~vVir h a b e n dahe r die A u f n a h m e voli Glyc in -C- t4 bei Asei tes- zellen (EHRLICH) in v i t ro geprtift . I I Ikuba t ionen y o n T u m o r - zellen in Ri l iger -Carbol ia tpuffer u n t e r Z u f u h r y o n L u f t m i t 5% CO2 w u r d e n n a c h t S td bzw. 30 rain beendet . Asci tes- zellen bzw. gef~lltes u n d gereinigtes EiweiB a) w u r d e n zentr i - fug ie r t u n d gewaschen . Die M e s s u n g e n er fo lg ten in d e m Tri -Carb L iqu id -Sc in t i l l a t ion (PACKARD) ul i ter E i n h a l t u n g der hierfi ir f iblichen Vorschr i f ten .

A A N se tz t die A u f n a h m e yon Glycin-14C du rch die T u m o r - zellen he r ab (Tabelle t). Die A A N - W i r k u l i g lief3 s ich au ch bei I~onzen t ra t ionen y o n 0,1 mMol/1 A A N nachweisel i . Der

TabelIe 1. Einwirkung yon A A N au/ die Glycin-~*C-Au/nahme durch A sc#eszellen

Relative Aufnahme bei sieben VersueheI1 nach a). t Std In- kubationszeit; 0,02t in AAN und 0,5 pC Glycin-l-~4C (7,9 mC/mM).

Kontrolle: 4,6-t-1,8t AAN: 1,2:L0,18 Signifikanz: P <0,001

Glyc inJ4C-E inbau im EiweiB von Tumorze l l en is t -- wie e rwa r t e t -- ebelifalls g e h e m m t . Diese H e m m n n g lieB s ich du rch Zugabe yon inakt ive l i Aminos / iu ren z u m M e d i u m auf- heben : Die dazu ben6 t ig te K o n z e n t r a t i o n y o n ct-Alanin is t 5qu imo la r zu r A A N - K o n z e n t r a t i o n u n d y o n Glycin doppe l t so hoch (Tabelle 2). DaB die S to f fwechse lwi rkung y o n A A N

Tabelle 2. W#kung yon d A N au/ den Glycin-l~C-Einbau im Eiweifl yon "umorzel.len bei Zugabe yon inat~tiven Aminsodurcn

Versueh * bis 7 I 8 bis t3 t4b i s l8 t9 ! 20 21 I

Zusatz x4 C. I Glyeill Glyein cr Tyrosin Glyc.b) !

Mo1-Vh. ~) [ t :1 2:1 ! I:~ t : I 0,5:1 0 c) ] 0,82 0,99 ] 1,03 0,97 0,68

~ • _+o,o2! a) Mol-Verh~Itnis. - - b ) Nur trfigerfreies Glyein-14C und 2,5mM/1

AAN. - - c) Q Verh~iltnis der Zahl der Impulse/rag Eiweig bei AAN-Inkubation zu der entsprechenden Zahl bei der Kontrolle.

Nach 30 rain Inkubation; AAN: 2,5 raM/1 und Glycin-l-14C wie Oben.

au f die Asci tes -Tumorzel le l i o f fenbar revers ibel ist, h a b e n andere Versuche gezeigt : I n k u b i e r t m a n 3 rain m i t h o h e n A A N - K o n z e l l t r a t i o n e n (20 mMol/1), die in v ivo das \ u tu rn des T u m o r s verhindern2) , so v e r m e h r e n s ich die Zellen n a c h m e h r m a l i g e m W a s c h e n u n d Re in j ek t i on in t r ape r i t onea l w ie ' be i u n b e h a n d e l t e n Kont ro l len .

Sowohl die Aufhebu l lg der AAN-~Zi rkung au f den Glycin- ~4C-Einbau du reh A m i n o s ~ u r e z u s a t z ais auch die Revers i -

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